RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/07/2004
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ROFERON-A 18 MUI/3 ml, solution injectable en multidose
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Interféron alfa-2a.................................................................................... 18 millions UI* (18 MU.I.)
pour 3 ml de solution injectable prête à l'emploi en flacon**
* Unités internationales
** Contenant un volume excédentaire de 10% et des excédents de fabrication.
L'interféron alfa-2a recombinant est produit par génie génétique à partir d'Escherichia coli.
Pour les excipients, cf 6.1.
Solution injectable en flacon.
La solution est claire et incolore à jaune pâle.
4.1 Indications thérapeutiques
Roféron-A est indiqué dans le traitement :
· de la leucémie à tricholeucocytes,
· des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm3 et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif,
· de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication,
· du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci,
· de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou antigène HBe,
· de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique.
L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
· du lymphome folliculaire non-hodgkinien,
· du cancer du rein à un stade avancé,
· des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.
4.2 Posologie et mode d'administration
Tous les dosages de Roféron-A disponibles ne peuvent pas être utilisés pour toutes les indications mentionnées dans la rubrique 4.1 Indications thérapeutiques. Le dosage prescrit doit correspondre à la posologie recommandée pour chaque indication.
· LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES
Posologie initiale
3 Millions UI (MUI) administrés quotidiennement en injection sous-cutanée ou intramusculaire pendant 16 à 24 semaines. En cas d'intolérance, soit la dose journalière sera réduite à 1,5 MUI, soit la fréquence d'administration sera diminuée à trois injections par semaine, soit la dose et la fréquence d'administration seront toutes les deux réduites.
Posologie d'entretien
3 MUI administrés trois fois par semaine en injection sous-cutanée ou intramusculaire.
En cas d'intolérance, la dose journalière sera diminuée à 1,5 MUI 3 fois par semaine.
Durée du traitement
Les patients doivent être traités pendant environ six mois avant que le médecin ne prenne la décision de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Des patients ont été traités jusqu'à vingt mois consécutifs. La durée optimale du traitement de la leucémie à tricholeucocytes par Roféron-A n'a pas été déterminée.
A noter
La voie d'administration sous-cutanée est recommandée chez les patients thrombopéniques (plaquettes inférieures à 50 x 109/l) et chez les patients présentant un risque hémorragique.
La dose minimale efficace de Roféron-A dans la leucémie à tricholeucocytes n'a pas été établie.
· SARCOME DE KAPOSI ASSOCIE AU SIDA
Roféron-A est indiqué dans le traitement des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm3 et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif. Les patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 < 250/mm3 ou des antécédents d'infections opportunistes ou de signes constitutionnels sont peu susceptibles de répondre au traitement par Roféron-A et ne doivent donc pas être traités par Roféron-A.
La posologie optimale n'a pas encore été bien établie.
Roféron-A ne doit pas être utilisé conjointement avec les inhibiteurs de protéases. A l'exception de la zidovudine, il n'y a pas de donnée de tolérance en ce qui concerne l'association de Roféron-A aux inhibiteurs de la transcriptase inverse.
Posologie initiale
Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée ou intramusculaire. La posologie de départ doit être augmentée progressivement jusqu'à 18 MUI/jour minimum et, si possible, 36 MUI/jour. La durée du traitement est de dix à douze semaines pour les patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé d'augmentation des doses est le suivant :
Jours 1 à 3 : 3 MUI/jour
Jours 4 à 6 : 9 MUI/jour
Jours 7 à 9 : 18 MUI/jour et, si cette dose est bien tolérée, augmenter à :
Jours 10 à 84 : 36 MUI/jour
Posologie d'entretien
Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée ou intramusculaire 3 fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans dépasser 36 MUI.
Le taux de réponse obtenu lors d'un traitement à la dose de 3 MUI/jour de Roféron-A chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA est inférieur à celui observé chez les patients traités selon la posologie recommandée.
Durée du traitement
L'évolution des lésions doit être documentée pour déterminer la réponse au traitement.
Les patients doivent être traités dix semaines au minimum, et même de préférence, pendant au moins douze semaines, avant que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Les patients répondeurs ont montré en général une réponse objective après environ 3 mois de traitement.
Des patients ont été traités jusqu'à 20 mois consécutifs. Si une réponse au traitement est obtenue, ce dernier doit être poursuivi au moins jusqu'à ce qu'il n'existe plus de tumeur évidente.
La durée optimale du traitement par Roféron-A dans le sarcome de Kaposi associé au SIDA n'a pas été déterminée.
A noter
Les lésions du sarcome de Kaposi réapparaissent fréquemment à l'arrêt du traitement par Roféron-A.
· LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
Roféron-A est indiqué dans le traitement des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique avec présence du chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un avenir proche.
Roféron-A permet d'obtenir une rémission hématologique chez 60 % des patients en phase chronique de Leucémie Myéloïde Chronique, quel qu'ait été le traitement précédent. Deux tiers de ces patients présentent une réponse hématologique complète au plus tard 18 mois après la mise en route du traitement.
A la différence des chimiothérapies cytotoxiques, l'interféron alfa-2a peut engendrer des réponses cytogénétiques soutenues et durables au-delà de 40 mois. L'efficacité curative potentielle du Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication.
Posologie
Il est conseillé d'administrer Roféron-A en injection sous-cutanée ou intramusculaire pendant 8 à 12 semaines à des patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma thérapeutique recommandé est le suivant:
Jours 1 à 3 : 3 MUI/jour
Jours 4 à 6 : 6 MUI/jour
Jours 7 à 84 : 9 MUI/jour
Durée du traitement
Les patients doivent être traités au minimum huit semaines, et même de préférence, pendant au moins douze semaines, avant que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients dont les paramètres hématologiques n'ont pas été modifiés.
Les patients répondeurs doivent être traités jusqu'à rémission hématologique complète ou pendant 18 mois au maximum. Tous les patients en rémission hématologique complète doivent poursuivre le traitement à la posologie de 9 MUI/jour (posologie optimale) ou de 9 MUI 3 fois par semaine (posologie minimale) afin d'obtenir une réponse cytogénétique le plus rapidement possible.
La durée optimale du traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique par Roféron-A n'a pas été déterminée bien que des réponses cytogénétiques aient été observées deux ans après le début du traitement.
La tolérance, l'efficacité et la posologie optimale de Roféron-A n'ont pas été établies chez l'enfant atteint de Leucémie Myéloïde Chronique.
· LYMPHOME CUTANE A CELLULES T (LCCT)
L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T en évolution, réfractaires ou ne relevant pas des traitements conventionnels.
La posologie optimale n'a pas été établie.
Posologie initiale
Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée ou intramusculaire par paliers jusqu'à la dose de 18 MUI par jour, pendant 12 semaines, chez les patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé pour l'augmentation des doses est le suivant :
Jours 1 à 3 : 3 MUI/jour
Jours 4 à 6 : 9 MUI/jour
Jours 7 à 84 : 18 MUI/jour
Posologie d'entretien
Roféron-A doit être administré en injection sous-cutanée ou intramusculaire trois fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans excéder 18 MUI.
Durée du traitement
Les patients doivent être traités pendant au moins 8 semaines et de préférence pendant au moins 12 semaines avant que le médecin ne décide de continuer le traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêter chez les patients non répondeurs.
La durée minimale de traitement chez les répondeurs doit être de 12 mois afin d'optimiser les chances d'obtenir une réponse complète et un maintien prolongé des réponses.
Des patients ont été traités jusqu'à 40 mois consécutifs.
La durée optimale de traitement par Roféron-A dans le lymphome cutané à cellules T n'a pas été déterminée.
Précaution
Chez environ 40 % des patients atteints de LCCT, il n'a pas été observé de réponse tumorale objective.
Les réponses partielles apparaissent en général dans les trois mois et les réponses complètes dans les six mois bien qu'il faille souvent plus d'un an pour obtenir les réponses optimales.
· HEPATITE CHRONIQUE B
Roféron-A est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou l'antigène HBe.
Posologie recommandée
Le schéma de traitement optimal n'a pas encore été établi. La dose se situe généralement entre 2,5 MUI/m2 et 5 MUI/m2 de surface corporelle, administrée en sous-cutané trois fois par semaine pendant 4 à 6 mois.
La posologie peut être adaptée en fonction de la tolérance du patient au médicament. Si aucune amélioration n'a été observée après 3 ou 4 mois de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Enfants : Des doses allant jusqu'à 10 MUI/m2 ont été administrées sans incident aux enfants ayant une hépatite chronique B. L'efficacité du traitement n'a cependant pas été démontrée.
· HEPATITE CHRONIQUE C
ROFÉRON-A EN ASSOCIATION AVEC LA RIBAVIRINE
Patients rechuteurs
Roféron-A est donné en association avec la ribavirine aux patients adultes atteints d'hépatite chronique C ayant préalablement répondu à un traitement par interféron alpha en monothérapie, mais ayant rechuté après l'arrêt du traitement.
Posologie
Roféron-A : 4,5 MUI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant 6 mois.
Posologie de la ribavirine
Dose de ribavirine : 1000 mg à 1200 mg/jour en deux prises (une le matin avec le petit déjeuner et une le soir avec le repas). Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations complémentaires sur la posologie et le mode d'administration de la ribavirine.
Patients naïfs
L'efficacité de l'interféron alfa-2a est augmentée quand il est associé à la ribavirine.
Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
Posologie
Roféron-A :
3 à 4,5 MUI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant au moins 6 mois. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois supplémentaires chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale élevée avant le traitement et ayant un ARN-VHC négatif au 6ème mois.
Posologie de la ribavirine
voir ci-dessus.
Les autres facteurs prédictifs de mauvaise réponse (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose en pont) doivent être pris en compte quant à la poursuite du traitement jusqu'à 12 mois.
Les patients n'ayant pas de réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont généralement pas de réponse virologique prolongée (ARN-VHC en dessous de la limite de détection six mois après l'arrêt du traitement).
ROFÉRON-A EN MONOTHÉRAPIE
Roféron-A doit être donné en monothérapie principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
Posologie initiale
En traitement d'attaque, Roféron-A doit être administré à la posologie de 3 à 6 MUI par voie sous-cutanée ou intramusculaire, 3 fois par semaine pendant 6 mois si la tolérance du patient le permet. Chez les patients non-répondeurs après 3 à 4 mois de traitement, l'arrêt de Roféron-A doit être envisagé.
Posologie d'entretien
Les patients dont les ALAT sériques se sont normalisées et/ou l'ARN-VHC est devenu indétectable, nécessitent un traitement d'entretien à la dose de 3 MUI de Roféron-A, 3 fois par semaine, pendant 6 mois supplémentaires ou plus afin de consolider la réponse complète. La durée optimale du traitement n'a pas encore été déterminée mais un traitement d'au moins 12 mois est recommandé.
Remarque
Chez la majorité des patients qui rechutent après avoir reçu un traitement approprié par Roféron-A seul, les rechutes surviennent le plus souvent dans les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement.
· LYMPHOME FOLLICULAIRE NON-HODGKINIEN
Roféron-A prolonge la survie sans récidive et la survie sans progression lorsqu'il est utilisé en association à une chimiothérapie de type CHOP, chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé (masse tumorale élevée).Toutefois, l'efficacité de ce traitement adjuvant par interféron alfa-2a n'a pas encore été établie en terme de survie globale à long terme.
Posologie recommandée
Roféron-A doit être administré associé à une chimiothérapie conventionnelle (telle que cyclophosphamide, prednisone, vincristine et doxorubicine), selon le schéma posologique de 6 millions d'UI/m2 en sous-cutané ou en intramusculaire de J 22 à J 26 de chaque cycle de 28 jours.
· CANCER DU REIN À UN STADE AVANCÉ
Le traitement par Roféron-A en association à la vinblastine induit un taux de réponse globale d'environ 17 à 26 %, retarde la progression de la maladie et prolonge la survie globale chez les patients atteints d'un cancer du rein à un stade avancé.
Posologie recommandée
Roféron-A doit être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire à la dose de 3 millions d'UI, 3 fois par semaine la première semaine, 9 millions d'UI 3 fois par semaine la semaine suivante et 18 millions d'UI 3 fois par semaine par la suite. La vinblastine doit être administrée de façon concomitante par voie intraveineuse, conformément aux instructions du fabricant, à la dose de 0,1 mg/kg, une fois toutes les 3 semaines.
Si Roféron-A à la dose de 18 millions d'UI 3 fois par semaine n'est pas toléré, la posologie peut être réduite à 9 millions d'UI 3 fois par semaine.
Le traitement doit être administré pendant au moins 3 mois, jusqu'à un maximum de 12 mois ou jusqu'à l'apparition d'une maladie évolutive. Les patients présentant une réponse complète peuvent arrêter le traitement 3 mois après confirmation de la réponse.
· MELANOME MALIN APRES RESECTION CHIRURGICALE
Un traitement adjuvant à faible dose de Roféron-A prolonge l'intervalle libre sans récidive chez des patients atteints d'un mélanome malin (épaisseur de la tumeur > 1,5 mm) sans métastase ganglionnaire ou à distance, après exérèse.
Posologie recommandée
Roféron-A doit être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire à la dose de 3 millions d'UI, trois fois par semaine, pendant 18 mois, en commençant au plus tard 6 semaines après l'intervention chirurgicale. En cas d'intolérance, la posologie devra être diminuée à 1,5 millions d'UI trois fois par semaine.
4.3 Contre-indications
Roféron-A est contre-indiqué en cas de :
1. Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients,
2. Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l'administration de Roféron-A, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,
3. Insuffisance sévère rénale, médullaire ou hépatique,
4. Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (voir paragraphe 4.4.),
5. Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,
6. Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,
7. l'alcool benzylique, qui est un excipient de Roféron-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals chez des enfants jusqu'à l'âge de 3 ans. Ainsi, Roféron-A, solution injectable ne doit pas être utilisé chez les nourrissons ou les jeunes enfants.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi
Roféron-A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié, expérimenté dans la prise en charge de l'indication considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dans la mesure où des moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.
Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue probable d'effets indésirables.
Hypersensibilité : Si une réaction d'hypersensibilité survient pendant le traitement par Roféron-A, seul ou associé à la ribavirine, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas obligatoirement l'interruption du traitement.
Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l'efficacité de la thérapeutique immunosuppressive peut être diminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons.
Manifestations psychiatriques : Des réactions indésirables psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients traités par interféron, y compris Roféron-A. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.
Les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients traités par Roféron-A. Avant le début du traitement, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés dans de tels cas.
Modifications oculaires : Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, une thrombose de l'artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés après traitement par Roféron-A. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présence d'autres pathologies, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant l'initiation du traitement par Roféron-A, en monothérapie ou en association à la ribavirine, chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension.
Le traitement par Roféron-A en monothérapie ou associé à la ribavirine, doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.
Système endocrinien : De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Roféron-A. Chez tous les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objet d'un suivi approprié. Chez les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.
En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.
Fonction hépatique : Dans de rares cas, l'interféron alfa-2a a été soupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-immune sous-jacente chez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le traitement doit être interrompu si nécessaire.
Effet myélosuppresseur : Roféron-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante du taux d'hémoglobine. Une augmentation du risque d'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer une surveillance étroite de ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération formule sanguine avant et pendant le traitement par Roféron-A.
Maladies auto-immunes : Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les interférons alfa. Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Chez les patients avec une histoire clinique ou infra-clinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles, ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.
L'utilisation de Roféron-A n'est pas recommandée chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de Roféron-A chez l'enfant n'ayant pas été établies.
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les interférons alfa modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuvent potentiellement modifier l'activité d'autres médicaments. Un effet de Roféron-A sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a été montré dans une étude restreinte. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Les interférons alfa peuvent affecter le métabolisme oxydatif, il faut y penser lorsqu'un médicament métabolisé par cette voie fait l'objet d'une co-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponible à ce sujet.
Il a été décrit un effet réducteur de Roféron-A sur la clairance de la théophylline.
Du fait de l'activité potentielle de Roféron-A sur le système nerveux central, des interactions sont possibles entre Roféron-A et des médicaments à action centrale administrés concomitamment.
Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autres médicaments administrés auparavant ou concomitamment peuvent être augmentés par les interférons.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
4.6 Grossesse et allaitement
Les hommes et les femmes recevant Roféron-A doivent recourir à une contraception efficace.
Chez la femme enceinte, Roféron-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus. Bien que les tests chez l'animal avec Roféron-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent être exclues. Un effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation, ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée en thérapeutique humaine du début jusqu'au milieu de la période fœtale.
En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Roféron-A peut avoir un effet sur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon la dose, le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle du patient.
4.8 Effets indésirables
Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de type divers à un stade avancé et souvent réfractaires aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite chronique C. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité dans ce groupe, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en général transitoires. Ces effets disparaissent 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.
Des réactions d'hypersensibilité aiguës graves (c'est-à-dire urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, réaction anaphylactique) ont été rarement observées pendant le traitement par interféron alpha, y compris Roféron-A.
Symptômes généraux : On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit, myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à disparaître au cours du traitement ou en réduisant la dose administrée. Cependant la poursuite du traitement peut conduire à une léthargie, un état de faiblesse et une asthénie.
Des réactions au site d'injection incluant, très rarement, des réactions de nécrose ont été rapportées.
Troubles digestifs : Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont souffert d'anorexie et 50% de nausées. Vomissements, altération du goût, sécheresse de la bouche, perte de poids, diarrhées et douleurs abdominales d'intensité légère à modérée ont été moins fréquemment observés. Constipation, flatulence, accélération du transit ou épigastralgies se sont rarement produits. Des cas isolés de réactivation d'un ulcère gastroduodénal, de saignements gastro-intestinaux ne mettant pas en jeu le pronostic vital, d'augmentations des enzymes pancréatiques, amylases/lipases, avec ou sans douleurs abdominales, réversibles après l'arrêt du traitement, ont été rapportés.
Altérations de la fonction hépatique : Une élévation des transaminases (en particulier des ALAT), mais aussi des phosphatases alcalines, de la LDH et de la bilirubine a été observée et n'a généralement pas nécessité d'adaptation posologique. De rares cas d'hépatite ont été rapportés. Chez les patients atteints d'hépatite B, une modification des transaminases signale généralement une amélioration de l'état clinique du patient. Dans de rares cas, des atteintes hépatiques et une insuffisance hépatique ont été rapportées après traitement par interféron alpha.
Troubles du système nerveux central : Etourdissements, vertiges, diminution des capacités mentales, perte de mémoire, dépression, somnolence, confusion, troubles du comportement tels qu'anxiété et nervosité, et troubles du sommeil, ont été peu fréquents. Idées suicidaires, tentatives de suicide, suicides, somnolence sévère, convulsions, coma, effets indésirables cérébro-vasculaires et impuissance temporaire ont représenté des complications rares.
Troubles oculaires : La survenue de conjonctivite est peu fréquente. Les troubles visuels sont peu fréquents, la rétinopathie ischémique est une complication rare. Les rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, une thrombose de l'artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques pouvant induire une perte de la vision ont été très rarement rapportés.
Troubles du système nerveux périphérique : Des paresthésies, engourdissements, neuropathies, démangeaisons et tremblements se sont produits de façon occasionnelle.
Troubles cardio-vasculaires et pulmonaires : Certains troubles ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il s'agissait d'épisodes transitoires d'hypo ou d'hypertension artérielle, d'œdèmes, de cyanose, d'arythmies, de palpitations ou de douleurs thoraciques. Une toux ou une dyspnée modérée ont été rarement observées. De rares cas d'œdème pulmonaire, de pneumonie, d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardio-respiratoire ont été rapportés. Les problèmes cardio-vasculaires ont été très rarement rapportés chez les patients atteints d'une hépatite B.
Troubles cutanéo-muqueux et des phanères : Des cas d'exacerbation d'herpès labial, de rash, de prurit, de sécheresse de la peau et des muqueuses, de rhinorrhée et d'épistaxis ont été rarement rapportés. Une alopécie légère à modérée, réversible à l'arrêt du traitement, est survenue chez un patient sur cinq environ. La perte de cheveux peut continuer quelques semaines après l'arrêt du traitement. L'administration d'interféron alpha a été rarement associée à l'apparition ou à l'exacerbation d'un psoriasis.
Troubles rénaux et urinaires : Dans de rares cas, une altération de la fonction rénale est apparue. Les perturbations électrolytiques observées ont été généralement associées à une anorexie ou une déshydratation. Les troubles se sont traduits essentiellement par une protéinurie et une augmentation du nombre de cellules dans le sédiment urinaire. Une élévation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique et de l'acide urique a été observée dans de rares cas. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux présentant des facteurs de risques associés : maladie rénale et/ou traitement par des médicaments néphrotoxiques.
Troubles du système hématopoïétique : Une leucopénie transitoire est survenue chez 30 à 50 % des patients traités, mais a rarement imposé une diminution de la posologie. Chez les patients sans insuffisance médullaire, la thrombocytopénie était moins fréquente et une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite s'est rarement produite. Chez les patients avec insuffisance médullaire, la thrombocytopénie et la baisse de l'hémoglobine ont été plus fréquentes. Le retour de ces paramètres aux valeurs d'avant traitement est survenu généralement en 7 à 10 jours après l'arrêt du traitement par Roféron-A.
Troubles endocriniens : Une hypocalcémie sans conséquence a été rapportée chez un patient sur deux environ. Une hypothyroïdie, une hyperthyroïdie et une hyperglycémie ont été rarement observées chez des patients traités par Roféron-A.
Affections auto-immunes chez les patients traités par Roféron-A : Une vascularite, une arthrite, une anémie hémolytique, une atteinte de la thyroïde et un syndrome lupique ont été rarement rapportés. Une sarcoïdose et un purpura thrombocytopénique idiopathique ont été très rarement rapportés.
Anticorps anti-interféron : Des anticorps neutralisants anti-protéines peuvent apparaître chez certains sujets après administration homologue. Les anticorps dirigés contre tous les interférons, qu'ils soient d'origine naturelle ou recombinante, sont ainsi susceptibles d'apparaître chez un certain nombre de patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupus érythémateux disséminé, zona) des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène.
Dans les études cliniques avec du Roféron-A lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps neutralisants ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté, chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants, une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Roféron-A n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.
Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec Roféron-A lyophilisat ou Roféron-A solution injectable conservé à 4°C. Pourtant, dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité relative de Roféron-A lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe pas lorsque Roféron-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation recommandées.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
4.9 Surdosage
Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétée de fortes doses d'interféron peut être associée à une profonde léthargie, une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit être hospitalisé pour observation et mise en route d'un traitement approprié.
Les effets indésirables sévères apparus sous Roféron-A régressent habituellement avec les soins appropriés dans les jours suivant l'arrêt du traitement. L'incidence de coma observée chez les patients atteints de cancer et inclus dans les essais thérapeutiques est de 0,4 %.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Cytokines et immunomodulateurs, interférons
Code ATC : L03AB04
Roféron-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alfa naturel humain. Roféron-A exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité anti-tumorale de Roféron-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par Roféron-A : dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
Roféron-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de Roféron-A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de Roféron-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative est variable.
Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.
Essais cliniques
Leucémie à tricholeucocytes
L'efficacité thérapeutique de Roféron-A dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a été démontrée dans une grande étude portant sur 218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacité après 16 à 24 semaines de traitement. Une réponse a été observée chez 88% des patients (33% de réponse complète, 55% de réponse partielle).
Sarcome de Kaposi associé au sida
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement du sarcome de Kaposi a été évaluée chez 364 patients qui ont reçu de 3 à 54 MUI par jour. L'activité en terme de réponse objective a été dose dépendante, comprise entre 14% et 50%, avec une dose quotidienne de 36 MUI produisant le meilleur bénéfice thérapeutique global (13,3% de réponse complète, 12,2% de réponse partielle). Un nombre initial élevé de lymphocytes CD4 était un facteur pronostique favorable de réponse : 46% des patients ayant un nombre de CD4 > 400/mm³ ont répondu à Roféron-A. La réponse au traitement par Roféron-A était le meilleur facteur pronostique de survie.
Leucémie myéloïde chronique (LMC)
L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 226 patients présentant une LMC en phase chronique, par comparaison à 109 patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les deux groupes avaient des caractéristiques favorables au diagnostic (moins de 10 % de cellules blastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dans les 6 mois suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phase chronique, le pourcentage des patients chez lesquels une réponse hématologique a été obtenue était le même (85-90%) qu'avec les protocoles de chimiothérapie standard.
En outre, pour les patients traités par Roféron-A, 8% de réponses cytogénétiques complètes et 38% de réponses cytogénétiques partielles ont été obtenues, contre 9% de réponses cytogénétiques partielles avec la chimiothérapie. Le délai d'évolution de la phase chronique de la leucémie vers une phase accélérée ou blastique (acutisation) était plus long dans le groupe Roféron-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapie conventionnelle (46 mois) (p < 0,001), de même que la survie globale médiane (72,8 mois contre 54,5 mois, p = 0,002).
Lymphome cutané à cellules T (CTCL)
L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 169 patients présentant un lymphome cutané à cellules T, dont la majorité (78%) étaient résistants ou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patients évaluables, la réponse globale au traitement a été de 58% (20% de réponse complète, 38% de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, des patients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complète après le début du traitement était de 22 mois, 94% des patients en réponse complète restaient en rémission à 9 mois.
Hépatite chronique B
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique B (VHB) a été évaluée dans des études comportant plus de 900 patients. Dans l'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en quatre groupes pour recevoir 2,5 MUI / m2, 5,0 MUI / m2, 10 MUI / m 2 de Roféron-A trois fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement. La durée du traitement était comprise entre 12 et 24 semaines selon la réponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB du sérum. Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Il existait une différence statistiquement significative en ce qui concerne la réponse prolongée [ disparition de l'antigène e du VHB (Ag HBe) et de l'ADN du virus de l'hépatite B (ADN du VHB) ] entre les patients traités et non traités (37% contre 13%). Les différences de réponse entre les 4 groupes n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (33%, 34% et 43% pour les groupes 2,5, 5,0 et 10,0 MUI / m2). Les réponses sérologiques et virologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de l'histologie hépatique après 12 mois de suivi sans traitement.
Hépatite chronique C
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique C a été évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins non traités ou recevant un placebo. Aux doses recommandées, Roféron-A induit une réponse biochimique complète chez 85% des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins 6 mois après le traitement chez 11 à 44% des patients, selon les caractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la durée du traitement. La réponse biochimique à Roféron-A s'accompagne d'une amélioration significative de la maladie hépatique, comme le montre l'évaluation des biopsies réalisées avant et après traitement. Chez les patients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin du traitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans.
L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, chez des patients naïfs (non préalablement traités) et chez des patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée au plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse prolongée biochimique et virologique ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.
Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 % ; p < 0,01) de la réponse virologique et biochimique prolongée a été observée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association thérapeutique s'est reflétée dans les taux de réponse en fonction du génotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponse prolongée chez les patients ayant un génotype 1 aient été plus faibles que ceux dans la population globale (approximativement 30 % versus 0 % dans le bras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine et interféron alfa-2a a été particulièrement significatif dans ce groupe de patients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitement en association.
D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patients naïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine.
Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques.
Lymphome folliculaire non hodgkinien
L'efficacité de Roféron-A en association avec une chimiothérapie cytotoxique (protocole de type CHOP : cyclophosphamide, vincristine, prednisone et doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphome non hodgkinien cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, par comparaison à 127 témoins recevant le même protocole de chimiothérapie. Les deux traitements ont induit des réponses objectives comparables, mais l'association incluant Roféron-A a produit un effet supérieur en prolongeant le temps jusqu'à échec thérapeutique (p < 0,001), ainsi que la durée de la rémission complète (p < 0,003).
Cancer du rein
L'efficacité de Roféron-A, associé à la vinblastine, a été comparée à celle de la vinblastine seule. L'association Roféron-A-vinblastine est supérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du rein localement avancé ou métastatique. La médiane de survie a été de 67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association Roféron-A-vinblastine et de 37,8 semaines pour les 81 patients traités par la vinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse globale ont été de 16,5 % pour les patients traités par l'association Roféron-A-vinblastine et de 2,5% pour les patients recevant la vinblastine seule (p = 0,0025).
Mélanome malin après résection chirurgicale
L'efficacité de Roféron-A chez des patients présentant un mélanome cutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm sans métastase ganglionnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une vaste étude randomisée dans laquelle 253 patients ont reçu Roféron-A à la dose de 3 MUI trois fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à 246 témoins non traités. Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongement significatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans différence statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a été constaté chez les patients traités par Roféron-A par comparaison au groupe témoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25% du risque de récidive.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de pharmacocinétique de Roféron-A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de Roféron-A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3 et 198 MUI. Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, les paramètres sont les suivants : demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne = 5,1 heures), volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne = 0,4 l/kg), clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne = 2,79 ml/min/kg). Après administration par voie intramusculaire de 36 millions U.I., le pic de concentration sérique (Cmax) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 millions UI, le Cmax varie de 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un Tmax de 7,3 heures.
Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.
La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancer métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains. L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu'à 198 MUI.
La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 - 36 MUI), 1 fois par jour (1 - 54 MUI), ou 3 fois par semaine (1-136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. Roféron-A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d'élimination de Roféron-A.
Roféron-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de Roféron-A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.
Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.
5.3 Données de sécurité précliniques
En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises avec Roféron-A. La toxicité aiguë parentérale de Roféron-A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin, et le furet, à des doses allant jusqu'à 30 millions U.I./kg par voie intraveineuse et 500 millions U.I./kg par voie intramusculaire. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu du Roféron-A, quelle que soit la voie d'administration.
A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n'a été observé, excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit était administré du début jusqu'au milieu de la période fœtale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non gestantes. La pertinence de ces observations chez l'homme n'a pas été établie.
Aucun effet mutagène de Roféron-A n'a été observé expérimentalement.
Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les données de sécurité précliniques.
6.1 Liste des excipients
Acétate d'ammonium, chlorure de sodium, alcool benzylique, polysorbate 80, acide acétique glacial, solution d'hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après le premier prélèvement, le flacon doit être utilisé dans les 30 jours s'il est conservé entre +2°C et +8°C à l'abri de la lumière.
6.4 Précautions particulières de conservation
Flacon à conserver entre +2°C et +8°C.
Ne pas congeler.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.
La solution injectable à 18 MUI/3 ml comprend plusieurs doses.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 ml de solution injectable en flacon (verre incolore), muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) recouvert de FPE, avec capsule de sertissage (aluminium) avec ou sans nécessaire d'injection (1 seringue de 2 ml, 1 aiguille pour injection I.M., 1 aiguille pour injection S.C.) - boîte de 1, 2, et 10.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
L'utilisation de seringues en plastique est recommandée pour l'administration de Roféron-A, solution injectable.
Seul le 18 MUI/3 ml est adapté pour un usage multidose. Il est destiné à un seul patient.
Le bouchon du flacon doit être désinfecté avec une compresse stérile avant chaque prélèvement et la date du premier prélèvement doit être inscrite sur l'étiquette du flacon multidose.
A chaque nouveau prélèvement du flacon multidose, une nouvelle seringue et de nouvelles aiguilles stériles doivent être utilisées. Les aiguilles et les seringues déjà utilisées ne doivent pas être réinsérées dans le flacon multidose.
Le flacon de 18 MUI/3 ml multidose doit être utilisé dans les 30 jours suivant le premier prélèvement.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ROCHE
52, boulevard du Parc
92521 NEUILLY-SUR-SEINE Cedex
8. PRESENTATIONS ET NUMEROS D'IDENDIFICATION ADMINISTRATIVE
· 349 022-3 : 3 ml de solution injectable en flacon (verre), muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) - boîte de 1
· 349 024-6 : 3 ml de solution injectable en flacon (verre), muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) - boîte de 2
· 349 025-2 : 3 ml de solution injectable en flacon (verre), muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) - boîte de 10
· 349 026-9 : 3 ml de solution injectable en flacon (verre) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) avec 6 nécessaires d'injection (seringue, 2 aiguilles), boîte de 1
· 349 027-5 : 3 ml de solution injectable en flacon (verre) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) avec 6 nécessaires d'injection (seringue, 2 aiguilles), boîte de 2
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Sans objet.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Prescription initiale hospitalière : 1 an