RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/05/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERALITHE LP 400 mg, comprimé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbonate de lithium .................................................................................................................... 400,00 mg

Quantité correspondant en mEq de lithium ...................................................................................... 10,8 mEq

Pour un comprimé.

1 mEq de lithium est contenu dans 37 mg de carbonate de lithium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des rechutes des troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents.

· Traitement curatif des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être individualisée pour chaque malade selon les concentrations sanguines et la réponse clinique. Les doses nécessaires pour maintenir une lithiémie active varient selon les individus. Il faut la stabiliser au plus faible taux efficace.

Concentration plasmatique minimale efficace recommandée (Cmin.):

La lithiémie minimale efficace recommandée est de 0,5 à 0,8 mEq/l, quelle que soit la forme pharmaceutique administrée (forme à libération immédiate ou à libération prolongée).

Horaire de la concentration minimale efficace (Tmin.)

Cet horaire diffère selon la forme pharmaceutique administrée.

Avec TERALITHE LP 400 mg, comprimé (forme à libération prolongée), la concentration plasmatique minimale efficace se situe le soir, c'est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir, et juste avant la prise unique du soir (cette concentration minimale efficace se situe le matin avec la forme à libération immédiate).

Horaire du dosage et niveau de la lithiémie de contrôle

Avec la forme à libération prolongée TERALITHE LP 400 mg comprimé, les contrôles de lithiémie effectués le soir déterminent la concentration minimale efficace, qui doit être comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l; les contrôles de lithémie effectués le matin déterminent la concentration minimale intermédiaire, à mi-chemin entre 2 prises. Elle est située entre 0,8 et 1,2 mEq/l.

En résumé:

HORAIRES DE DOSAGES

FORMES PHARMACEUTIQUES

le matin
(12 heures après la prise)

le soir
(24 heures après la prise)

TERALITHE LP 400 mg comprimé sécable

0,8 à 1,2 mEq/l
conc. à la 12ème heure (intermédiaire)

0,5 à 0,8 mEq/lconc. minimale efficace

TERALITHE 250 mg comprimé sécable

0,5 à 0,8 mEq/lconc. minimale efficace

TERALITHE LP 400 mg, comprimé est donné d'emblée ou en substitution à un traitement par la forme à libération immédiate (TERALITHE 250 mg, comprimé).

Avaler les comprimés sans les croquer ni les sucer.

A titre indicatif:

· la posologie initiale avec TERALITHE LP 400 mg comprimé est de 10 à 20 mEq de lithium par jour, soit 1 à 2 comprimés en une prise. Le médicament doit être pris au cours du repas du soir, vers 20 heures.

· la posologie ultérieure sera adaptée à partir des lithiémies déterminées à J7, J14 et si nécessaire J21.

· un tableau de correspondances posologiques est présenté pour la substitution de traitement entre TERALITHE 250 mg, comprimé à libération immédiate et TERALITHE LP 400 mg, forme à libération prolongée.

POSOLOGIE QUOTIDIENNE DE TERALITHE 250 mg FORME A LIBERATION IMMEDIATE

TRAITEMENT PAR LA FORME A LIBERATION PROLONGEE TERALITHE LP 400 mg EN PRISE VESPERALE UNIQUE A 20 H

500 mg (2 cp)

600 mg (1,5 cp)

625 mg (2,5 cp)

800 mg (2 cp)

750 mg (3 cp)

800 mg (2 cp) ou 1000 mg (2,5 cp)*

875 mg (3,5 cp)

1000 mg (2,5 cp)

1000 mg (4 cp)

1200 mg (3 cp)

1125 mg (4,5 cp)

1200 mg (3 cp)
ou
1400 mg (3,5 cp)*

1250 mg (5 cp)

1400 mg (3,5 cp)

*En fonction de la lithiémie obtenue avec TERALITHE 250 mg, comprimé (forme à libération immédiate).

Quelle que soit la forme pharmaceutique utilisée:

· En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palier d'un demi-comprimé.

· Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.

Chez le sujet âgé, les posologies initiales et d'entretien doivent être plus basses et augmentées plus progressivement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'un des constituants.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale en cas d'impossibilité d'exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithiémie et de la créatinine plasmatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en gardes spéciales

En cas d'insuffisance rénale préexistante, avant toute prescription de TERALITHE, l'évaluation du rapport bénéfice/risque fera l'objet d'une concertation entre le psychiatre et le néphrologue (voir rubrique 4.3).

En cas d'apparition d'une insuffisance rénale, le contrôle de la lithiémie et de la créatinine plasmatique avec calcul de la clairance de la créatinine devra être plus fréquent. En cas d'aggravation rapide et/ou d'une clairance de la créatinine ≤ 40 ml/min, l'arrêt du lithium doit être envisagé après concertation entre le psychiatre et le néphrologue.

Sont susceptibles d'entraîner un surdosage, en raison du risque de réabsorption tubulaire accrue (voir rubrique 4.9):

· les régimes désodés et de façon générale toutes déplétions hydrosodées,

· l'insuffisance rénale,

· l'association avec les médicaments pouvant augmenter la lithiémie (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Examens à pratiquer avant le traitement:

· Mesure de la fonction rénale (créatininémie et clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockroft et Gault) et de la calcémie et recherche d'une protéinurie.

· A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).

· Ionogramme sanguin, numération et formule sanguine.

· Examen cardiaque: le lithium entraîne des modifications de repolarisation surtout aux fortes doses ou en cas de surdosage. Il doit être utilisé avec prudence, et après avis spécialisé chez les sujets ayant des troubles du rythme paroxystiques ou chroniques.
Le lithium est à éviter en cas d'altération de la fonction ventriculaire.

· Thyroïde: dosage de l'hormone thyroïdienne et de la TSH plasmatique (en cas d'hypothyroïdie, elle devra être corrigée avant le début du traitement).

· Vérification de la glycémie à jeun: en cas de prise de poids un autre contrôle devra être effectué en cours de traitement.

· EEG: risque de perturbation en cas d'atteinte du seuil épileptique ou d'antécédents comitiaux.

Au cours du traitement:

· Réaliser des contrôles réguliers de la créatinémie et de la calcémie.

· Assurer le maintien du taux sérique du lithium comme indiqué pour chacune des 2 formes pharmaceutiques (voir rubrique 4.2).

· Ne pas modifier les apports sodés.

· Il est indispensable d'expliquer le principe du traitement au malade car l'équilibration de la lithiémie est impossible sans la régularité des prises et la rigueur des contrôles (voir rubrique 4.2).

· Eviter l'absorption de boissons alcoolisées.

· En cas de céphalées persistantes et/ou de troubles visuels, un bilan ophtalmologique avec fond d'œil s'impose à la recherche d'un œdème papillaire.

La prise concomitante de ce médicament avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les A.I.N.S., la carbamazépine, la chlorpromazine, les diurétiques, la fluphénazine, l'halopéridol, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et la thioridazine est déconseillée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.) et, par extrapolation, tous les A.I.N.S. sauf les salicylés (voie générale)

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithiémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Carbamazépine

Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement par le lithium.

+ Chlorpromazine

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.

+ Diurétiques

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Fluphénazine

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.

+ Halopéridol

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.

+ Inhibiteur de l'enzyme de convention (IEC)

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Thioridazine

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithémie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Clozapine

Risque de troubles neuropsychiques (myoclonies, désorientation, tremblements)

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine: citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Méthyldopa

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.

+ Vérapamil

Risque de neurotoxicité avec, éventuellement, augmentation de la lithiémie.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.

+ Topiramate

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance clinique et biologique. Adaptation de la posologie du lithium.

· Syndrome sérotoninergique:
Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre:

· psychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

· végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),

· digestifs (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En clinique, les données disponibles concernent des études de petite taille, de qualité méthodologique inégale. Cependant, elles vont dans le sens d'une élévation du risque de malformations, essentiellement cardiaques, associée à l'exposition au lithium in utero. Toutefois, en raison des limites des études et de leurs résultats parfois discordants, le risque ne peut être quantifié précisément. En tout état de cause, il est inférieur à 10%.

Chez une femme bien équilibrée souhaitant un enfant, la poursuite du traitement est possible en cours de grossesse moyennant un dépistage échocardiographique fœtal.

Si l'état maternel le permet, on peut aussi envisager un arrêt de traitement jusqu'à la fin du second mois de grossesse. Il est préférable de procéder à un arrêt du lithium sur une dizaine de jours plutôt que de l'arrêter brutalement. Compte tenu de la demi-vie du lithium, la dernière prise doit intervenir 5 jours avant le début de l'organogenèse cardiaque, c'est-à-dire avant le 16ème jour post-conceptionnel (4 semaines d'aménorrhée et 2 jours). Le lithium pourra être réintroduit après le 50ème jour post-conceptionnel (9 semaines d'aménorrhée).

En cas de grossesse sous traitement, une surveillance échocardiographique pourra être proposée si l'exposition a eu lieu pendant l'organogenèse cardiaque (une prise de lithium entre 4 semaines d'aménorrhée et 2 jours et 9 semaines d'aménorrhée).

Surveillance maternelle

· Au cours de la grossesse:
Il est souhaitable de contrôler le plus fréquemment possible la lithiémie maternelle tout au long de la grossesse et en particulier au troisième trimestre, afin d'obtenir des lithiémies efficaces les plus basses possibles.

· Dans le post partum:
Il est souhaitable de réajuster rapidement la posologie maternelle, en fonction des posologies efficaces, antérieures à la grossesse, tout en surveillant la lithiémie.

Surveillance du nouveau-né

Les lithiémies maternelles et néo-natales sont proches. Quelques cas isolés de troubles néo-nataux réversibles sont rapportés (cardiaques, rénaux et thyroïdiens). Il est donc souhaitable de surveiller la fonction cardiaque, rénale et thyroïdienne du nouveau-né.

On peut s'aider d'une lithiémie au sang du cordon.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un passage variable du lithium dans le lait maternel et d'effets rapportés chez le nouveau-né (hypotonie, hypothermie, cyanose).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs et les utilisateurs de machines, sur les risques de sédation, léthargie, obnubilation, tremblement des mains, états convulsifs et vertiges liés à la prise de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les signes les plus fréquents d'un risque de surdosage: nausées, tremblements, soif et troubles de l'équilibre. En cas d'apparition de ces signes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d'adapter le traitement.

Insuffisance rénale par néphropathie tubulo-interstitielle chronique lors de traitements prolongés pouvant évoluer vers une atteinte rénale irréversible et conduire à l'insuffisance rénale terminale malgré l'arrêt du lithium

Effets indésirables, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement:

· digestifs: nausées, vomissements, diarrhée,

· psychiques: sédation, léthargie, obnubilation,

· neurologiques: tremblement des mains, états convulsifs, vertiges, rarement syndrome sérotoninergique (en association), hypertension intracrânienne bénigne,

· musculaires: hypotonie musculaire,

· prise de poids,

· goitre isolé (euthyroïdie) ou associé à une hypothyroïdie (parfois hyperthyroïdie),

· accidents cardiaques: une dégénérescence myofibrillaire cardiaque avec infiltrat interstitiel lymphocytaire a été décrite. De très rares cas de bradycardie, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire, parfois complet, notamment lors de surdosage.

Fréquemment, anomalies du segment ST avec onde T aplatie, voire négative en dehors de tout surdosage et ne nécessitant pas l'interruption de la lithiothérapie.

· Accidents sanguins: hyperleucocytose avec hyperneutrophilie et lymphocytopénie,

· Soif et polyurie,

· Possibilité de diabète insipide néphrogénique et de syndrome néphrotique,

· Manifestations cutanées: acnés ou éruptions acnéiformes, aggravation ou déclenchement de psoriasis ou d'éruptions psoriasiformes,

· Très rares cas d'alopécie.

· Très rares cas d'hypercalcémie et/ou d'hyperparathyroïdie; cette dernière peut-être liée à un adénome.

4.9. Surdosage

Les signes de surdosage sont:

· des signes cardio-vasculaires avec des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire avec parfois bloc auriculo-ventriculaire complet.

· des signes neurologiques avec possibilité de syndrome cérébelleux, troubles de la vigilance, hyperflexie puis coma vigile.

Le syndrome cérébelleux est habituellement réversible mais peut, de manière exceptionnelle, être définitif, notamment en cas d'association à une hyperthermie.

L'apparition de ces signes nécessite:

· l'arrêt immédiat du traitement,

· le contrôle en urgence de la lithiémie,

· l'augmentation de l'excrétion du lithium par alcalinisation des urines, diurèse osmotique (mannitol) et adjonction de chlorure de sodium,

· Dans certains cas de surdosage avec insuffisance rénale ou d'intoxication grave (par exemple avec coma), le recours à l'épuration extrarénale pourra être nécessaire

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIPSYCHOTIQUE. LITHIUM,

(N: Système nerveux central).

Normothymique ou régulateur de l'humeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les ions lithium sont rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal.

L'équilibre est atteint entre le 5ème et le 8ème jour.

Avec TERALITHE LP 400 mg un écrêtement du pic de concentration plasmatique maximal est observé. Une concentration plasmatique d'environ 0,35 mmol/l est atteinte entre 2, 5 et 6 heures après l'administration orale.

En prise unique la biodisponibilité de la forme à libération prolongée est diminuée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme à libération immédiate.

En prises réitérées, à l'état d'équilibre, la biodisponibilité des deux formes est équivalente.

Distribution

Le lithium présente un volume de distribution peu élevé (0,8 l/kg en moyenne).

Le lithium passe dans le placenta et dans le lait maternel.

Demi-vie plasmatique

La demi-vie plasmatique est d'environ 24 heures.

Métabolisme et excrétion

La voie prédominante d'excrétion est le rein (90 %).

La clairance totale représente environ 20% du débit de filtration glomérulaire.

La clairance rénale du lithium est constante pour un individu donné, de même que le rapport lithium salivaire/lithium plasmatique. Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, permettent d'affirmer qu'il n'y a pas d'accumulation du produit. La compétition entre les ions lithium et sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal explique que de grandes variations dans l'élimination du sodium perturbent la lithiémie (voir rubrique 4.3).

Le lithium est hémodialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, le lithium possède un potentiel tératogène (malformations cardio-vasculaires).

Sa prescription chez la femme en âge de procréer doit obéir à des règles de sécurité (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose (base Synchron EM*), hypromellose (base Synchron KF**), acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

*La base Synchron EM est un polymère à base d'hypromellose de faible viscosité après mise en solution.

**La base Synchron KF est un polymère à base d'hypromellose de forte viscosité après mise en solution.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 boulevard Romain Rolland

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 337 151-8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC).

· 337 273-6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.