RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 27/02/2006
NIFEDIPINE ARROW L.P. 30 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nifédipine .......................................................................................................................................... 30 mg
Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
· Hypertension artérielle.
· Traitement préventif de l'angor stable, en association avec un traitement bêtabloquant.
4.2. Posologie et mode d'administration
Réservé à l'adulte.
Hypertension artérielle
1 comprimé par jour à 30 mg. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée à cette posologie, l'augmentation de la dose à 60 mg en une seule prise ou l'association de 30 mg de nifédipine à un bêtabloquant ou à une autre classe thérapeutique peuvent être envisagées.
Traitement préventif de l'angor
La posologie initiale est de 1 comprimé par jour à 30 mg; cette posologie peut être portée à 60 mg par jour en une seule prise.
Les comprimés doivent être pris à 24 heures d'intervalle, tous les jours à la même heure et de préférence le matin, à jeun ou non (voir rubrique 5.2).
Les comprimés sont à avaler sans croquer avec un verre d'eau.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Ce médicament ne doit JAMAIS ETRE PRESCRIT dans les cas suivants:
· Hypersensibilité à la nifédipine ou à l'un des excipients
· infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois
· angor instable.
Ce médicament est généralement déconseillé:
· en association au dantrolène (perfusion) et à la ciclosporine (voir rubrique 4.5),
· pendant la grossesse ou l'allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Association aux bêta-bloquants: chez le coronarien, l'instauration du traitement par ce médicament requiert un traitement concomitant par bêtabloquant à dose efficace. Elle se fera sous surveillance médicale particulière, chez les sujets en insuffisance cardiaque latente (voir rubrique 4.5).
La prudence est recommandée chez les patients dans des conditions hémodynamiques précaires (hypovolémie, collapsus, dysfonctionnement systolique sévère du ventricule gauche, choc cardiogénique).
La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, par référence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas de dysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.
Du fait de son métabolisme hépatique, la nifédipine doit être administrée avec précaution chez les sujets insuffisants hépatiques.
En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer des lubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Ciclosporine
Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.
Utiliser une autre dihydropyridine.
+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.
L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone)
Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Cimétidine ( > 800 mg/j)
Augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition du métabolisme de la nifédipine par la cimétidine.
Surveillance clinique accrue; adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
+Itraconazole
Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la nifédipine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.
+Phénytoïne
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques). Mécanisme invoqué: déplacement de la fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme.
Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Bêtabloquants
Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un risque tératogène et fœtotoxique de la nifédipine.
En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour.
Toutefois, le suivi de grossesses exposées à la nifédipine est insuffisant à ce jour pour pouvoir exclure tout risque.
En conséquence, l'utilisation de la nifédipine est déconseillée pendant la grossesse. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous nifédipine n'en justifie pas l'interruption.
La nifédipine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Chez le coronarien, comme avec les autres inhibiteurs calciques, des douleurs thoraciques voire des douleurs angineuses, ont été observées. Ces manifestations demeurent extrêmement rares, mais imposent l'arrêt du traitement.
L'apparition d'une tachycardie ou de palpitations en début de traitement, doit faire ré-évaluer la posologie du traitement par bêta-bloquant.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, en début du traitement, sont: œdèmes des membres inférieurs (plus fréquents à la posologie de 60 mg/jour), rougeurs du visage accompagnées ou non de bouffées de chaleur, céphalées. Ces effets, liés à la vasodilatation, sont relativement atténués au cours du traitement par la forme comprimé osmotique, grâce à la réduction des fluctuations des taux plasmatiques de nifédipine.
Ils sont pour la plupart bénins et disparaissent à l'arrêt du traitement.
Ont aussi été rapportés:
· étourdissements pouvant être liés à une hypotension, asthénie, allergie, gingivites hyperplasiques régressant à l'arrêt du traitement, des réactions d'hypersensibilité à type de prurit, urticaire, œdème de Quincke ainsi que des réactions cutanées diverses,
· constipation, diarrhée, crampes musculaires,
· exceptionnellement, atteintes fonctionnelles hépatiques (cholestase intra-hépatique, augmentation des transaminases), réversibles à l'arrêt du traitement.
De faibles surdosages peuvent entraîner une augmentation de la fréquence cardiaque.
Si le surdosage est détecté précocement: lavage gastrique et surveillance en unité de soins intensifs. Traitement symptomatique.
L'accélération du transit gastro-intestinal réduit le temps de séjour du comprimé dans le tractus intestinal et doit permettre de diminuer la quantité de nifédipine libérée par les comprimés osmotiques.
En cas de surdosage massif: une perfusion de gluconate de calcium semble être indiquée. Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV de tout mode d'expansion volémique.
Chez le coronarien, dans tous les cas, informer de la prise concomitante de bêta-bloquants.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETS VASCULAIRES, code ATC: C08CA05.
(C: système cardiovasculaire).
La nifédipine est un antagoniste calcique appartenant à la famille des dihydropyridines.
Elle inhibe sélectivement, et à très faibles concentrations, l'entrée des ions calcium aux canaux voltage-dépendants de type L. Cette action s'exerce essentiellement sur le muscle lisse vasculaire et à moindre degré au niveau du muscle cardiaque.
La nifédipine diminue le tonus vasculaire artériel par ce mécanisme et entraîne une vasodilatation périphérique et coronaire. Dans des conditions normales de perfusion coronaire, la diminution de la post-charge engendrée par la nifédipine concourt à une diminution du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde, normal ou ischémique.
Grâce à leurs mécanismes d'action pharmacologique complémentaires, l'association de la nifédipine aux bêta-bloquants conduit à une synergie d'effet.
La vasodilatation périphérique s'accompagne d'une:
· augmentation de la compliance artérielle (distensibilité),
· augmentation du diamètre artériel,
· préservation, voire une augmentation des flux sanguins périphériques et des débits locorégionaux (rénal, cérébral).
En administration aiguë, la réduction de pression artérielle est corrélée aux taux plasmatiques de nifédipine.
En administration chronique, il n'a pas été observé de variation nette du système rénine-angiotensine-aldostérone, ni de prise de poids sous traitement prolongé; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétention hydrosodée.
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction significative des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle thérapeutique (à la 24ème heure), est de l'ordre de 80% de la réduction observée au maximum de l'efficacité. Ce médicament n'entraîne généralement pas d'accélération de la fréquence cardiaque.
En dilatant les artères coronaires de l'endocarde et de l'épicarde, la nifédipine assure une augmentation des apports en oxygène au cœur.
L'augmentation du débit coronaire est particulièrement nette au niveau du myocarde non-ischémique et a été également démontrée au sein du myocarde ischémique, à condition toutefois que la pression de perfusion coronaire ne s'abaisse pas de façon excessive; dans ce cas, un phénomène de vol coronaire peut se produire, entraînant une exacerbation paradoxale des crises angineuses. Ces exacerbations sont la conséquence de l'hypotension excessive (diminution du flux coronaire) et de la tachycardie réflexe (augmentation du travail cardiaque et de la consommation d'oxygène). Elles sont atténuées avec cette forme à libération prolongée.
La vasodilatation des artères coronaires prévient et lève le spasme coronaire, spontané ou induit.
La nifédipine réduit la fréquence des crises angineuses et la consommation de dérivés nitrés; elle augmente la durée de l'effort ainsi que le délai d'apparition de l'angor.
En inhibant l'entrée du calcium dans le myocyte cardiaque, la nifédipine est, comme les autres inhibiteurs calciques, inotrope négative. Cet effet est normalement neutralisé par la stimulation réflexe des systèmes sympathique et rénine-angiotensine, consécutive à la désactivation des baroréflexes.
Chez l'animal, selon le modèle utilisé, la nifédipine freine l'accumulation du cholestérol dans les parois de l'aorte et des artères de conduction; elle diminue la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses.
Comme les autres antagonistes calciques, la nifédipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux des lipides plasmatiques.
Une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant la nifédipine GITS (dosage 30 ou 60 mg) à une association hydrochlorothiazide et amiloride (25/2.5 mg ou 50/5 mg), a porté sur 6321 patients hypertendus ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire associé et suivis de 3 à 4.8 ans. Le critère principal de jugement combinait la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus, l'AVC et l'insuffisance cardiaque. On a observé 6.3% d'événements principaux dans le groupe nifédipine et 5.8% dans le groupe diurétique (p = 0.34). Parmi les critères de jugement secondaires, les seules différences significatives concernaient l'infarctus fatal (nifédipine 0.5%, diurétique 0.2%, p = 0,017) et l'insuffisance cardiaque non fatale (nifédipine 0.8%, diurétique 0.3%, p = 0,028).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du comprimé osmotique est sensiblement superposable à celle du comprimé à libération prolongée à l'état d'équilibre.
Après administration d'un comprimé osmotique, les concentrations plasmatiques de nifédipine s'élèvent progressivement pour atteindre un maximum entre la 6ème et la 8ème heure, et restent en plateau légèrement descendant jusqu'au-delà de la 24ème heure. On n'observe pas d'accumulation du produit après administration répétée, l'état d'équilibre étant atteint après 2 administrations avec un minimum de fluctuation des concentrations plasmatiques au cours des 24 heures.
La nifédipine est absorbée à plus de 90%. En raison d'un effet de premier passage hépatique, la biodisponibilité systémique de la nifédipine administrée par voie orale est variable (de l'ordre de 45% à 68%).
L'absorption de nifédipine n'est pas modifiée, que le comprimé osmotique soit pris à jeun ou non.
La fixation protéique est de 90 à 95%.
Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée par oxydation, au niveau du foie, en métabolites inactifs qui sont éliminés principalement par les urines. 5 à 15% du produit sont éliminés dans les fèces. La nifédipine inchangée n'est retrouvée qu'à l'état de traces dans les urines (moins de 1%).
Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de nifédipine sont plus élevées que chez le patient jeune, sans traduction clinique. Il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement de la posologie.
La nifédipine n'est pas dialysable.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Noyau: talc, povidone K30, lactose monohydraté, hypromellose (E464), carbomère 974p, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage: copolymère basique de méthacrylate de butyle, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172), talc, stéarate de magnésium, hypromellose (E464).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES
26, avenue Tony Garnier
69007 Lyon
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 368 914-3: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
· 368 916-6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
· 368 917-2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
· 368 918-9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
· 373 941-5: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
· 567 049-0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.