RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/08/2001
EPOSIN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Etoposide .......................................................................................................................................... 20 mg
Pour 1 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion (I.V.).
4.1. Indications thérapeutiques
L'étoposide est indiqué pour le traitement des affections suivantes:
· tumeur testiculaire, en association avec d'autres chimiothérapies,
· cancer du poumon à petites cellules, en association avec d'autres chimiothérapies,
· leucémie monoblastique (AML M5) et leucémie myélo (mono) blastique aiguë (AML M4) après échec de la thérapie classique (en association avec d'autres chimiothérapies).
4.2. Posologie et mode d'administration
EPOSIN, solution injectable à 20 mg/ml, doit être dilué immédiatement avant usage, soit dans une solution aqueuse à 5 % de dextrose, soit dans une solution aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium pour donner un concentration finale de 0,2 à 0,4 mg/ml. En cas de concentration plus élevée, une précipitation de l'étoposide peut apparaître.
La dose habituellement recommandée pour l'étoposide, en association avec d'autres chimiothérapies, va de 100 à 200 mg/m2/jour par perfusion continue de 30 minutes pendant 3 à 5 jours, le traitement étant ensuite interrompu pendant 10 à 20 jours.
En règle générale, 3 à 4 cycles de chimiothérapie sont administrés. La dose et le nombre de cycles seront adaptés en fonction du niveau de la myélosuppression et de la réaction de la tumeur. Il convient également d'adapter la dose chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
L'étoposide doit être administré par voie intraveineuse uniquement.
Afin d'éviter des manifestations d'hypotension, le temps de passage de la perfusion ne doit pas être inférieur à 30 minutes.
Myélosuppression sévère, sauf si celle-ci est causée par la maladie traitée.
Troubles de la fonction hépatique.
Hypersensibilité à l'étoposide ou à l'un des autres composants.
EPOSIN ne doit pas être utilisé chez les nouveaux-nés à cause de l'excipient alcool benzylique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
L'étoposide ne peut être administré que sous surveillance médicale stricte d'un oncologue, de préférence dans des institutions spécialisées.
Si EPOSIN doit être utilisé dans le cadre d 'un traitement chimiothérapeutique, le médecin doit évaluer le BENEFICE en fonction des risques et des effets secondaires (voir Effets indésirables) liés à l'utilisation du médicament.
L'injection intra-artérielle, intra-pleurale ou intra-péritonéale est proscrite. Les flacons d'étoposide sont destinés à être administrés par voie intraveineuse uniquement.
L'extravasation doit absolument être évitée. En cas d'extravasation, interrompre immédiatement l'injection et recommencer en choisissant une autre veine. Appliquer des compresses pendant 24 heures sur la zone infiltrée et pratiquer une infiltration locale de corticoïdes.
L'étoposide doit être administré en perfusion continue lente sur une période de 30 à 60 minutes; une hypotension artérielle peut être observée en cas d'administration intraveineuse trop rapide.
Il existe un risque de survenue de réaction anaphylactique se manifestant par les signes suivants: rougeur, tachycardie, bronchospasme, hypotension (voir Effets indésirables).
L'étoposide peut présenter des effets génotoxiques. Aussi, il est conseillé aux hommes traités par étoposide de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent et de s'informer sur la cryoconservation du sperme avant de commencer, en raison du risque de stérilité irréversible. Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par l'étoposide.
En cas de leucopénie inférieure à 2.000/mm3, il convient de différer le traitement jusqu'au retour de la numération leucocytaire à un niveau suffisant (généralement au bout de 10 jours).
Il y a lieu d'interrompre l'administration d 'étoposide avant de commencer le traitement par étoposide.
Il convient d'être prudent lors de l'administration d 'étoposide chez les patients présentant ou ayant présenté un zona.
En cas de survenue de dépression médullaire liée à la radiothérapie ou la chimiothérapie, il convient d'interrompre le traitement qui ne devra pas être repris avant que le nombre des plaquettes soit au moins égal à 100.000/mm3.
Ce produit contient 24 % m/v d'éthanol. Chaque flacon contient jusqu'à 1,2 g d'alcool.
Cela peut nuire aux personnes souffrant d'affections hépatiques, d'alcoolisme, d'épilepsie, d'affections ou de lésions cérébrales, ainsi qu'aux enfants et aux femmes enceintes. L'alcool peut aussi modifier ou augmenter l'action d'autres médicaments.
Précautions d'emploi:
voir Mode d'emploi, précautions et manipulation.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'effet des anticoagulants administrés par voie orale peut être potentialisé. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'acide salicylique peuvent modifier la liaison de l'étoposide aux protéines.
L'étoposide peut potentialiser les effets cytotoxiques et myélosuppressifs d'autres médicaments.
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène et fœtotoxique (souris-rat).
On ne dispose pas d'étude suffisante permettant d'établir les effets indésirables de l'étoposide pendant la grossesse chez la femme. Les effets pharmacologiques de l'étoposide laissent néanmoins présager l'éventualité d'effets indésirables.
On ignore si l'étoposide passe dans le lait maternel.
EPOSIN solution injectable contient de l'alcool benzylique.
L'alcool benzylique peut traverser la membrane placentaire.
L'étoposide ne doit pas être administré aux femmes enceintes.
Il est conseillé d'interrompre le traitement avant le traitement par étoposide.
Dans les cas où il s'avère vital de traiter une femme enceinte, celle-ci doit être informée du risque encouru pour son enfant. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse durant le traitement avec l'étoposide.
Il faut tenir compte de l'éventualité d'effets embryotoxiques après l'administration d'EPOSIN avant ou pendant l'accouchement ou la césarienne.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison de l'incidence des nausées et des vomissements induits, la conduite automobile et l'utilisation de machines sont déconseillées.
La myélosuppression est un facteur limitant la dose, avec nadir des granulocytes 5 à 15 jours après l'administration et nadir des plaquettes 9 à 16 jours après l'administration. La récupération médullaire est généralement terminée au 21ème jour, et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.
Leucémie secondaire
Le risque de leucémie secondaire chez les patients souffrant de tumeurs des cellules germinales après le traitement par l'étoposide est d'environ 1 %.
Cette forme de leucémie se caractérise par une période de latence relativement courte (35 mois en moyenne), de type monocytaire ou myélomonocytaire appartenant à la classification FAB avec des anormalités chromosomiques 11q23 dans 50 % des cas environ et une bonne réaction à la chimiothérapie.
Une dose cumulée totale (étoposide > 2 g/m2) entraîne un risque accru.
Toxicité gastro-intestinale
Nausées et vomissements de gravité généralement légère à modérée, avec une interruption du traitement requise chez 1 % des patients.
Diarrhée, anorexie, inflammation des muqueuses peuvent également survenir.
Constipation et troubles de la déglutition ont rarement été observés.
Hypotension
Une hypotension passagère à la suite d'une administration intraveineuse trop rapide a été rapportée chez 1 à 2 % des patients. La survenue d 'hypotension n'a pas été corrélée à une toxicité cardiaque ou des changements électrocardiographiques.
Pour prévenir cet effet indésirable rare, il est recommandé d 'administrer l'étoposide en perfusion intraveineuse lente sur une période de 30 à 60 minutes. Si une hypotension artérielle survient, elle répond généralement à une thérapie de soutien après l'interruption du traitement.
A la reprise de la perfusion, il est recommandé de choisir un temps de perfusion plus lent.
Réactions allergiques
De rares réactions d 'hypersensibilité dues à l'alcool benzylique peuvent se produire. Des réactions anaphylactiques se manifestent par: rougeur, crises de tachycardie, bronchospasme, hypotension (incidence 0,7 - 2 %), ainsi q 'une apnée suivie de reprise spontanée de la respiration après arrêt de la perfusion d'étoposide avec augmentation de la pression artérielle.
Il convient d'interrompre la perfusion et d'administrer un traitement symptomatique (hypertenseurs, corticoïdes, antihistaminiques et/ou des produits augmentant le volume plasmatique).
Alopécie
Des cas d'alopécie réversible, pouvant aller jusqu'à une calvitie totale, ont été observés (jusqu'à 70% des patients).
Autres toxicités
Dans certains cas rares, on a observé les effets indésirables suivants:
neuropathie périphérique, paresthésie, altération de la fonction hépatique à de fortes doses, radiodermite, syndrome de Dresbach, effets sur le système nerveux central (fatigue, somnolence) 0-3 %, hyperuricémie, détérioration du goût, fièvre, rougeur, urticaire, décoloration de la peau, prurit, douleurs abdominales.
Les effets secondaires suivants ont été rapportés après administration d 'étoposide (une relation de cause à effet n'a pas été établie): syndrome de Stevens-Johnson, troubles du rythme, infarctus du myocarde, perte réversible de la vision.
Un surdosage aigu exacerbe les effets secondaires de l'étoposide, en particulier la leucopénie et la thrombopénie.
Ont été rapportés, après l'administration de doses élevées d'étoposide, des formes sévères d'inflammation des muqueuses et une augmentation des taux sériques de bilirubine, SGOT et phosphatase alcaline. Le traitement de la dépression médullaire est symptomatique et consiste à administrer au patient des antibiotiques et des transfusions.
Si des réactions d'hypersensibilité apparaissent, il est indiqué d'administrer des antihistaminiques et des corticoïdes par voie intraveineuse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L01CB01 - dérivés de la podophyllotoxine
L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine utilisé dans le traitement de certaines affections néoplasiques. La podophyllotoxine inhibe l'entrée en mitose en bloquant la formation microtubulaire. L 'étoposide inhibe la progression du cycle cellulaire de la phase prémitotique (S et G2 tardifs). Cela n'interfère pas avec la synthèse des acides nucléiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La concentration d'étoposide dans le sang et les organes est faible, avec des valeurs maximales dans le foie et les reins.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 70 à 90 %.
Par voie intraveineuse, l'élimination est biphasique avec une demi-vie initiale de 1,5 heure en moyenne, une demi-vie de distribution moyenne de 40 heures et une demi-vie terminale de 6-8 heures.
Après administration unique par voie intraveineuse, l'élimination par voie rénale de l'étoposide est d'environ 63 % et l'élimination fécale d'environ 31 % après 80 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité / tératogénicité
L'étoposide est embryotoxique et tératogène chez l'animal (souris - rat).
Mutagénèse
Les résultats des tests in vitro et in vivo sont positifs avec mutation des gènes et des chromosomes provoquée par l'étoposide. Ces résultats laissent présager des risques d'effets mutagènes chez l'être humain.
Carcinogénèse
Aucun test n'a été réalisé chez l'animal.
Si l'on se base sur l'effet d'altération de l'ADN et sur les propriétés mutagènes, l'étoposide est potentiellement cancérigène.
Acide citrique anhydre, alcool benzylique, polysorbate 80, macrogol 300, éthanol anhydre.
Les appareils fabriqués en acrylique ou en polymères styrène-acrylonitrile-butadiène peuvent se fendiller au contact d'Eposin solution à diluer pour perfusion à 20 mg/ml non dilué. Cet effet n'a pas été observé après dilution de la solution injectable d'étoposide selon les instructions.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre 15° C et 25° C et à l'abri de la lumière.
Après dilution à une concentration de 0,2 mg/ml ou 0,4 mg/ml d'étoposide, la solution diluée est à utiliser immédiatement. Si les conditions pratiques rendent impossible une utilisation immédiate, la solution diluée peut se conserver pendant 12 heures maximum à une température comprise entre 15° C et 25° C. La solution diluée ne doit pas être conservée au réfrigérateur (entre + 2° C et + 8° C) afin d'éviter toute précipitation.
Les solutions comportant le moindre signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon (verre) contient 100 mg d'étoposide; boîte de 1 ou de 10 flacons
25 ml en flacon (verre) contient 500 mg d'étoposide; boîte de 1 ou de 10 flacons
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Eposin ne doit pas être utilisé sans être dilué. Diluer avec 0,9 % de chlorure de sodium ou 5 % de dextrose. Pour l'élimination et la sécurité, suivre les directives d 'information sur la manipulation sans risque des produits néoplasiques. Eviter tout contact avec la solution. Préparer et reconstituer la solution en respectant les critères d 'asepsie les plus stricts et revêtir des gants, un masque, des lunettes protectrices et des vêtements appropriés.
L'utilisation d'une hotte à flux laminaire est recommandée.
Porter des gants lors de l'administration et prévoir des procédures particulières pour l'élimination du produit, en raison de sa nature cytotoxique. En cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.
Utiliser du savon pour le nettoyage de la peau.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PHARMACHEMIE BV
Swensweg 5 - Haarlem
PO Box 552
2003 RN Haarlem PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 563 171-6: 5 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 560 301-6: 5 ml en flacon (verre); boîte de 10.
· 563 172-2: 25 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 562 022-7: 25 ml en flacon (verre); boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I
Réservé à l'usage hospitalier.