RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/10/2007

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMOXICILLINE ACIDE CLAVULANIQUE ARROW 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique: 8/1)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amoxicilline ................................................................................................................................ 100,00 mg

Sous forme d'amoxicilline trihydratée

Acide clavulanique ......................................................................................................................... 12,50 mg

Sous forme de clavulanate de potassium

Pour 1 ml de suspension reconstituée.

Un flacon de 10,5 g de poudre correspond à 60 ml de suspension buvable reconstituée, soit 224 doses-graduations (1 dose = 1 kg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles il a donné lieu et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment à certaines situations où les espèces bactériennes responsables de l'infection peuvent être multiples et/ou résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles.

Sur ces bases, ce médicament présente un intérêt tout particulier dans les indications suivantes:

· otites moyennes aiguës du jeune enfant, otites récidivantes,

· sinusites,

· infections respiratoires basses de l'enfant de 30 mois à 5 ans,

· surinfections de bronchopneumopathies chroniques,

· infections urinaires récidivantes ou compliquées à l'exclusion des prostatites,

· infections stomatologiques sévères: abcès, phlegmons, cellulites, parodontites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologies exprimées en amoxicilline

ENFANTS de plus de 30 mois

Chez le patient à fonction rénale normale

80 mg/kg/jour en trois prises, sans dépasser la posologie de 3 g par jour.

Chez le patient insuffisant rénal de plus de 30 mois

Hémodialyse: 15 mg/kg/jour et 15 mg/kg supplémentaire pendant et après la dialyse.

Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale.

L'administration se fait avec la seringue pour administration orale graduée en kg de poids corporel.

Prendre le médicament de préférence en début de repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines): tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines,

· allergie à l'un des constituants du médicament,

· antécédent d'atteinte hépatique liée à l'association amoxicilline/acide clavulanique,

· phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam (E951).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un traitement adapté.

Des réactions immunoallergiques, dont des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les bêta-lactamines.

Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.

Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10% des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8); elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d'amoxicilline seule ou associée.

En raison de la présence de maltodextrine (glucose), ce médicament ne doit pas être pris par les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies métaboliques rares).

Précautions d'emploi

Comme avec toutes les bêta-lactamines, contrôler régulièrement la formule sanguine en cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline.

L'administration de fortes doses de bêta-lactamines, chez l'insuffisant rénal ou chez les patients présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou atteintes méningées peut exceptionnellement entraîner des convulsions.

Chez l'insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures ou égales à 30 ml/min., adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Le risque de survenue d'effet indésirable hépatique (cholestase) est majoré en cas de traitement supérieur à 10 jours et tout particulièrement au-delà de 15 jours.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale.

L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec précaution en cas d'atteinte hépatique.

Ce médicament contient 0,68 mg de potassium par dose-graduation soit 2,5 mg par ml de suspension buvable: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant.

Examens paracliniques

Incidences sur les paramètres biologiques:

Une positivation du test de Coombs direct a été obtenue en cours de traitement par des bêta-lactamines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par l'association amoxicilline/acide clavulanique. De fausses positivations de ce test liées à la présence d'acide clavulanique, ont aussi été observées.

A de très fortes concentrations, l'amoxicilline tend à:

· diminuer les résultats des dosages de la glycémie,

· interférer dans les déterminations du taux de protides totaux du sérum par réaction colorée,

· donner une réaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par la méthode semi-quantitative colorimétrique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Méthotrexate

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol (et par extrapolation, autres inhibiteurs de l'uricosynthèse)

Risque accru de réactions cutanées.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l'amoxicilline, il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique lié à l'utilisation de l'amoxicilline.

Pour l'acide clavulanique, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'acide clavulanique au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Chez des femmes ayant un risque d'accouchement imminent et recevant l'association amoxicilline-acide clavulanique, a été observée une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés.

En conséquence, l'association amoxicilline/acide clavulanique peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.

Allaitement

Le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations digestives: nausées, vomissements, possibilité de surinfections digestives à Candida, diarrhée, selles molles, dyspepsie et douleurs abdominales.
Quelques cas de colites pseudo-membraneuses et de colites hémorragiques ont été rapportés.

· Manifestations allergiques: notamment urticaire, éosinophilie, œdème de Quincke, gêne respiratoire, maladie sérique, vascularite, exceptionnellement choc anaphylactique.

· Eruptions cutanées maculo-papuleuses d'origine allergique ou non.
Très exceptionnellement, quelques cas de syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson, d'érythème polymorphe, et de dermatite exfoliative ont été rapportés.
Ces manifestations cutanées peuvent être plus fréquentes et/ou plus intenses chez les patients présentant une mononucléose infectieuse ou une leucémie lymphoïde en évolution.
Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).

· D'autres manifestations ont été rapportées plus rarement:

o des cas d'hépatite, généralement cholestatique ou mixte, ont été occasionnellement rapportés. Ces cas semblent survenir plus volontiers chez des patients âgés et de sexe masculin et lors d'un traitement de plus de 10 jours et en particulier pour des traitements supérieurs à 15 jours. Les symptômes, notamment l'ictère qui paraît constant, apparaissent au cours ou à la fin du traitement, mais peuvent survenir quelques semaines après l'arrêt de celui-ci. L'examen histopathologique du foie met habituellement en évidence une cholestase centro-lobulaire. L'évolution est généralement favorable mais peut être prolongée de quelques semaines.
Quelques cas extrêmement rares d'évolution fatale ont été observés.

o augmentations modérées et asymptomatiques des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines;

o néphrite interstitielle aiguë;

o leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie réversibles.

· Des cas de convulsions ont été exceptionnellement rapportés (voir rubrique 4.4).

· De très rares cas de colorations dentaires superficielles, généralement réversibles après brossage, ont été rapportées avec les formes pour suspension buvable.

4.9. Surdosage

Les manifestations de surdosage peuvent être neuropsychiques, rénales (cristallurie) et digestive. Le traitement en est symptomatique en surveillant particulièrement l'équilibre hydroélectrolytique. L'amoxicilline et l'acide clavulanique peuvent être éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE,

Code ATC: J01CR02.

Ce médicament est une formulation associant l'amoxicilline et l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de bêta-lactamases. L'acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêta-lactamases produites par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif.

De ce fait, ce médicament se montre actif sur un nombre important de bactéries y compris les bactéries résistantes par sécrétion de bêta-lactamases de type essentiellement pénicillinases, que cette résistance soit acquise (staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (klebsielles, Proteus vulgaris, Bacteroïdes fragilis).

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 16 mg/l

CMI pneumocoque : S £ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les études pharmacocinétiques conduites chez l'adulte ont démontré la bioéquivalence des formes orales.

Chacun des deux composants de la formulation montre sensiblement les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques, notamment: temps du pic sérique, volume de distribution, biodisponibilité, clairance rénale, et demi-vie d'élimination.

Absorption

La présence d'acide clavulanique ne modifie pas les qualités de l'amoxicilline au plan de l'absorption et de la biodisponibilité.

Les profils d'absorption des deux composants de ce médicament sont semblables.

L'absorption de l'acide clavulanique est cependant significativement augmentée lorsque le médicament est pris au début du repas.

Distribution

Chez l'adulte, les pics sériques après la prise orale d'un sachet dosé à 1 g d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique atteignent des concentrations de l'ordre de:

· 13 à 15 mg/l pour l'amoxicilline, en 60 à 90 minutes

· 3 à 5 mg/l pour l'acide clavulanique, en 50 à 60 minutes.

Chez l'adulte, les pics sériques après la prise orale de 2 comprimés dosés à 500 mg d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique atteignent des concentrations de l'ordre de:

· 13 à 15 mg/l pour l'amoxicilline, en 60 à 120 minutes

· 2 à 3 mg/l pour l'acide clavulanique, en 60 à 100 minutes.

Chez l'enfant, les pics sériques, 30 à 40 minutes après une prise unitaire orale de 26,67 mg/kg d'amoxicilline et de 3,33 mg/kg d'acide clavulanique de l'association dosée à 100 mg/12,5 mg par ml sont de l'ordre de:

· 11,37 mg/l pour l'amoxicilline,

· 2,47 mg/l pour l'acide clavulanique.

Chez le nourrisson, 30 à 60 minutes après une prise unitaire orale de 20 mg/kg d'amoxicilline et de 2,5 mg/kg d'acide clavulanique de l'association dosée à 100 mg/12,5 mg par ml, les pics sériques sont de l'ordre de:

· 7,5 mg/l pour l'amoxicilline,

· 1,5 mg/l pour l'acide clavulanique.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire.

L'amoxicilline passe dans le lait maternel; pas de données disponibles chez la femme allaitante pour l'acide clavulanique.

Biodisponibilité

· de l'amoxicilline: 85%

· de l'acide clavulanique: 75%.

La diffusion simultanée est de même ordre de grandeur pour chacun des deux composants dans la plupart des tissus et milieux biologiques. Ainsi, le rapport entre taux tissulaires (ou milieux biologiques) et taux sériques est en moyenne de:

dans l'oreille moyenne:

· 45% pour l'amoxicilline,

· 30% pour l'acide clavulanique.

dans le tissu cutané:

· 33% pour l'amoxicilline,

· 26% pour l'acide clavulanique.

dans la bile:

· 86% pour l'amoxicilline,

· 50% pour l'acide clavulanique.

dans le liquide pleural:

· 71% pour l'amoxicilline,

· 91% pour l'acide clavulanique.

Dans le liquide péritonéal et les expectorations, l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont également retrouvés.

Demi-vies d'élimination

· pour 1 sachet dosé à 1 g d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique:

o 60 à 70 minutes pour l'amoxicilline,

o 55 à 65 minutes pour l'acide clavulanique.

· pour 2 comprimés dosés à 500 mg d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique:

o 55 à 100 minutes pour l'amoxicilline,

o 55 à 80 minutes pour l'acide clavulanique.

Taux de liaison aux protéines plasmatiques (déterminé par ultrafiltration) de même ordre:

· 17% pour l'amoxicilline

· 22% pour l'acide clavulanique.

Biotransformation

L'amoxicilline est très partiellement transformée dans l'organisme en acide pénicilloïque.

L'acide clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire.

Excrétion

L'élimination de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique se fait principalement par voie rénale.

Chaque composant est retrouvé dans les urines sous forme active, à très fortes concentrations:

· supérieures à 1 000 mg/l pour l'amoxicilline,

· supérieures à 150 mg/l pour l'acide clavulanique,
dans les urines recueillies entre 2 et 4 heures, recueillies après une dose de 500 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique.

Les quantités dosées dans les urines recueillies pendant les 6 premières heures représentent:

· 65% de la dose administrée pour l'amoxicilline,

· 30 à 45% de la dose administrée pour l'acide clavulanique.

Chez l'insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min.), la demi-vie de l'acide clavulanique augmente moins que celle de l'amoxicilline qui conditionne l'adaptation éventuelle de la posologie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide succinique, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, aspartam, arôme E99-294-55 (vanilline, éthyle vanilline, maltol, 4-phényl butanone, lactones, propylène glycol, esters des acides (acétique, butyrique, iso valérique, caproïque), esters des alcools (éthylique, hexylique, cis-hexénol), dont éthyle butyrate, éthyle caproate, hexényle cis-3 acétate.

Support : maltodextrine, gomme arabique), gel de silice.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 3 ans.

Après reconstitution, la suspension se conserve au maximum 7 jours à une température comprise entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10,5 g de poudre en flacon (verre de type III) de 100 ml correspondant à 60 ml de suspension buvable reconstituée fermé par un ensemble opercule (Papier/Polyester/Aluminium) et bouchon blanc (Polypropylène) muni d'une bague d'inviolabilité (Polyéthylène), avec une seringue pour administration orale (Polyéthylène/Polystyrène) de 8 ml graduée en kg.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, avenue Tony Garnier

69007 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 359 483-3: 10,5 g de poudre en flacon (verre) + seringue pour administration orale (Polyéthylène/Polystyrène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.