Résumé des Caractéristiques du Produit

Il est recommandé de prendre la gélule pendant un repas. Chaque gélule doit être avalée entière avec du liquide. La gélule ne doit pas être divisée, écrasée, mâchée ou dissoute dans l'eau. VENLAFAXINE RATIO LP doit être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours, le matin ou le soir.

Les patients qui sont traités par les formes pharmaceutiques à libération immédiate de venlafaxine peuvent être changés de traitement et prendre VENLAFAXINE RATIO LP à la dose équivalente la plus proche (mg/jour). Cependant, il peut être nécessaire de procéder à des adaptations individuelles de la dose.

Traitement des épisodes dépressifs majeurs

La dose efficace pour le traitement de la dépression est habituellement située entre 75 mg et 225 mg. Le traitement doit être commencé par 75 mg une fois par jour. Un certain degré d'efficacité par la dose standard appropriée sera manifeste au bout de deux à quatre semaines de traitement. Si la réponse clinique n'est pas satisfaisante, la dose peut être augmentée à 150 mg, puis à nouveau à 225 mg. Les patients qui ne répondent pas à ces doses peuvent bénéficier de doses supérieures jusqu'à 375 mg; toutefois, l'expérience avec les doses élevées reste limitée. Dans tous les cas, des doses élevées doivent être administrées sous surveillance étroite. Les doses doivent être augmentées à intervalles de deux semaines environ, voire plus, avec un minimum de quatre jours entre chaque augmentation. En l'absence de réponse au bout de 2-4 semaines de traitement, il est inutile de poursuivre le traitement.

Il est généralement admis que des épisodes aigus de dépression majeure nécessitent un traitement pharmacologique continu au moins de 4 à 6 mois. Certains patients peuvent nécessiter des durées de traitement plus importantes (voir rubrique 5.1). Le médecin traitant devra ré-évaluer périodiquement la nécessité de continuer le traitement par la venlafaxine.

Traitement à court terme du trouble anxiété généralisée

La dose recommandée dans le traitement du trouble anxiété généralisée est de 75 mg/jour. Chez les patients qui ne répondent pas de façon appropriée à une dose de 75 mg, celle-ci pourra être augmentée par palier de 75 mg, avec un intervalle de 4 jours au moins entre chaque augmentation, jusqu'à une dose maximum de 225 mg. Dans l'anxiété généralisée, l'efficacité de la poursuite du traitement au-delà de 8 semaines n'a pas été démontrée.

Traitement à court terme du trouble anxiété sociale/ phobie sociale

La dose recommandée dans le traitement du trouble anxiété sociale est de 75 mg/jour. Chez les patients qui ne répondent pas de façon appropriée à une dose de 75 mg, celle-ci pourra être augmentée par palier de 75 mg, avec un intervalle de 4 jours au moins entre chaque augmentation, jusqu'à une dose maximum de 225 mg. L'efficacité de la venlafaxine dans le traitement du trouble anxiété sociale a été démontrée dans 4 études contrôlées contre placebo d'une durée de 12 semaines. L'efficacité à long terme n'a pas été établie.

Traitement du trouble panique

La dose recommandée dans le traitement du trouble panique est de 75 mg/jour. Le traitement devra être instauré à la dose de 37,5 mg/jour pendant les 4 à 7 premiers jours, ensuite la dose devra être augmentée à 75 mg/jour. Chez les patients qui ne répondent pas de façon appropriée à une dose de 75 mg, celle-ci pourra être augmentée par palier de 75 mg, avec un intervalle d'environ 2 semaines mais au minimum de 4 jours entre chaque augmentation, jusqu'à une dose maximum de 225 mg.

Les patients qui présentent un trouble panique doivent habituellement recevoir un traitement prolongé. La venlafaxine a été montrée efficace sur le trouble panique lors d'un traitement prolongé (6 mois).

Patients en insuffisance rénale ou hépatique

Les patients en insuffisance rénale ou hépatique doivent être traités par des doses plus faibles de venlafaxine. Chez ces patients, il peut être préférable de débuter le traitement avec une forme pharmaceutique à libération immédiate de venlafaxine.

La dose totale doit être réduite de 25-50% chez les patients insuffisants rénaux qui présentent un taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 ml/min. La dose totale devra être divisée par deux chez les patients sous hémodialyse. L'administration devra être différée jusqu'à ce que la séance de dialyse soit terminée.

La dose totale quotidienne devra être divisée par deux chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie de chaque patient devra être décidée individuellement; il peut être nécessaire de réduire de plus de 50 % la dose administrée à certains patients.

Il n'existe aucune donnée concernant les patients en insuffisance hépatique grave, toutefois la prudence est conseillée et il faudra envisager de réduire la dose de plus de 50 %.

Chez les patients en insuffisance hépatique grave, le bénéfice du traitement par rapport au risque devra être évalué.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

VENLAFAXINE RATIO LP ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Patient âgé

Le traitement du patient âgé doit être débuté à la plus petite dose recommandée. Lors de l'adaptation de la dose, toute augmentation de la dose devra être accompagnée d'une surveillance particulière (voir rubrique 4.4).

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la venlafaxine

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par la venlafaxine, la dose doit être réduite progressivement sur une durée de 1 à 2 semaines au moins afin de réduire le risque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). En cas de symptômes mal tolérés suite à une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, il faudra envisager de reprendre le traitement à la dose précédemment prescrite. Par la suite le médecin pourra reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus lent.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la venlafaxine ou à l'un des excipients.

· La venlafaxine ne doit pas être utilisée en même temps qu'un inhibiteur de la MAO (IMAO), ou dans un délai de 14 jours après l'arrêt du traitement par un IMAO. Un délai de 7 jours doit être prévu après l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine avant de commencer un traitement par un IMAO (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

VENLAFAXINE RATIO LP est déconseillé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels VENLAFAXINE RATIO LP est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Le risque de suicide doit être pris en compte chez tous les patients dépressifs. C'est la raison pour laquelle les patients doivent recevoir un nombre limité de gélules afin de réduire le risque de surdosage.

Agressivité

Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, un comportement agressif peut se manifester pendant le traitement par la venlafaxine, pendant la réduction de la dose et à la fin du traitement. C'est la raison pour laquelle la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de comportement agressif.

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation de VENLAFAXINE RATIO LP a été associée à la survenue d'une akathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible, et le besoin de bouger, souvent accompagnée d'une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Cet effet apparaît plus souvent au cours des premières semaines de traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, l'augmentation de la dose peut être préjudiciable.

Manie/hypomanie

Un épisode maniaque/hypomaniaque peut survenir chez un petit nombre de patients qui présentent des troubles de l'humeur et ayant reçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine.

Pendant les études réalisées avant la commercialisation du produit, un épisode maniaque ou hypomaniaque a été déclenché chez 0,2 % des patients qui recevaient la venlafaxine pour un traitement du trouble anxiété sociale.

Comme avec les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de manie.

Lors du traitement d'une phase dépressive de psychose maniaco-dépressive, celle-ci peut évoluer vers une phase maniaque.

Convulsions

Des convulsions peuvent survenir très rarement. Comme avec les autres antidépresseurs, une adaptation posologique prudente associée à une surveillance régulière et stricte est nécessaire chez les patients atteints d'épilepsie et/ou chez ceux présentant un syndrome cérébral organique. La survenue de convulsions impose l'arrêt du traitement.

Syndrome sérotoninergique

En raison du mécanisme d'action de la venlafaxine et du risque de syndrome sérotoninergique, la prudence est recommandée lorsque la venlafaxine doit être associée simultanément à des substances qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique, notamment les tryptans, les inhibiteurs sélectifs de la MAO (moclobémide, toloxatone), le linézolide, les inhibiteurs de la recapture sélective (IRS) de la sérotonine ou le lithium (voir rubrique 4.5).

Syndrome malin des neuroleptiques

Comme avec les IRS, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui reçoivent déjà des antipsychotiques, étant donné que des symptômes en rapport avec un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec cette association (voir rubrique 4.5).

Mydriase/ glaucome à angle étroit

Une mydriase a été rapportée en association avec la venlafaxine; c'est la raison pour laquelle les patients qui présentent une augmentation de la pression intraoculaire, ou qui sont à risque de glaucome à angle étroit, doivent bénéficier d'une surveillance accrue.

Fonctions rénales et hépatiques

Avant de commencer un traitement, la fonction rénale et hépatique du patient devra être contrôlée. Chez des patients qui présentaient une cirrhose hépatique, une insuffisance rénale d'intensité modérée à grave, la clairance de la venlafaxine et celle de son métabolite actif étaient réduites, tandis que la demi-vie d'élimination de ces substances était prolongée.

L'administration d'une dose plus faible et moins fréquente peut être nécessaire. Comme avec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Diabète

Un traitement par IRS/IRSN (inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline) peut modifier le contrôle glycémique chez les patients diabétiques. La dose d'insuline et/ou d'antidiabétiques par voie orale peut nécessiter une adaptation.

Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)

On a rapporté un seul cas d'hyponatrémie associé à l'utilisation d'antidépresseurs (y compris les IRS), secondaire à une forme transitoire de SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique). En majorité cet effet indésirable est survenu chez des patients âgés, chez des patients recevant des diurétiques et chez des sujets souffrants d'une déplétion volumique pour d'autres raisons.

Dans les études menées après commercialisation du produit, on a rapporté de rares cas spontanés de notification de SIADH pendant l'utilisation de venlafaxine chez des patients âgés. Bien que ce type d'événements soit survenu pendant un traitement par la venlafaxine, aucun lien de relation de cause à effet connu n'a été établi. De rares cas d'hyponatrémie ont été rapportés pendant un traitement par venlafaxine, le plus souvent chez des patients âgés; leur état s'est normalisé après arrêt du traitement par la venlafaxine. La prudence est recommandée lorsque la venlafaxine est utilisée chez le patient âgé, en particulier si celui-ci prend des diurétiques ou s'il souffre d'une déplétion volumique.

L'instauration d'une posologie soigneusement choisie, associée à une surveillance régulière et stricte du patient est nécessaire dans les cas suivants:

· troubles mictionnels (comme par exemple une hypertrophie prostatique, bien qu'il ne faille pas s'attendre à la survenue de ce type de problème, étant donné la faiblesse de l'effet anticholinergique de la venlafaxine);

· glaucome aigu à angle étroit, augmentation de la pression intraoculaire (à nouveau le risque de survenue de problème est peu important avec la venlafaxine, étant donné la faiblesse de l'effet anticholinergique de la venlafaxine);

· hypertension artérielle ou hypotension artérielle;

· maladies cardiaques comme les troubles de la conduction, l'angor et l'infarctus du myocarde récent. Des précautions habituelles doivent ici être prises et les médicaments administrés conjointement doivent faire l'objet d'une étude posologique soigneuse.

Maladies cardio-vasculaires, hypertension artérielle ou hypotension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle liées à la dose ont été rapportées fréquemment dans les essais cliniques, notamment pour des doses quotidiennes supérieures à 200 mg. Des augmentations prolongées de la pression artérielle pourraient avoir des conséquences délétères. C'est la raison pour laquelle la mesure de la pression artérielle des patients qui reçoivent de la venlafaxine est recommandée. Pour les patients qui présentent une augmentation soutenue de la pression artérielle (hypertension sévère et non contrôlée) pendant le traitement par la venlafaxine, il faut envisager soit une réduction de la dose soit l'arrêt du traitement. Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulier à doses élevées. La prudence est recommandée chez les patients dont la maladie sous-jacente peut être déséquilibrée par des augmentations de la fréquence cardiaque.

Des modifications significatives du contrôle de la pression artérielle (hyper et hypotension) et des troubles de la conduction cardiaque ont été observés en particulier chez les patients âgés et une association possible entre la venlafaxine et la survenue d'une ischémie myocardique aiguë a été rapportée. C'est la raison pour laquelle la venlafaxine devra être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent une ischémie myocardique aiguë, un accident vasculaire cérébral aigu ou tout autre maladie cardiaque avérée pouvant augmenter le risque d'arythmie ventriculaire.

Des modifications significatives des intervalles PR, QRS ou QTc ont été rarement observées chez les patients traités par la venlafaxine pendant les essais cliniques.

Hypercholestérolémie

Au cours d'études à long terme contrôlées contre placebo, on a observé, chez les patients sous venlafaxine traités pendant 3 mois au moins, la survenue d'une augmentation cliniquement significative du taux sérique de cholestérol. Pendant un traitement prolongé, on devra surveiller les taux sériques de cholestérol du patient.

En cas de survenue d'une hypercholestérolémie, on devra soit traiter ce trouble soit changer de traitement antidépresseur.

Patients âgés

Les patients âgés sont souvent plus sensibles aux antidépresseurs. On devra être particulièrement prudent lors de l'augmentation de la dose administrée (voir rubrique 4.2).

Risque de saignement

Le risque de saignement cutanéo-muqueux peut être augmenté chez les patients sous venlafaxine. Comme avec d'autres substances qui inhibent la recapture de la sérotonine, la venlafaxine devra être utilisée avec prudence chez les patients qui ont un risque accru de saignement cutanéo-muqueux.

Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par VENLAFAXINE RATIO LP

Les symptômes de sevrage sont fréquents à l'arrêt du traitement, en particulier si celui-ci est brutal (voir rubrique 4.8).

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, y compris la durée et la dose du traitement, ainsi que le rythme de réduction de la dose. Des vertiges, des troubles sensoriels, y compris des paresthésies, des troubles du sommeil, y compris insomnie et des rêves intenses, une agitation ou une anxiété, des nausées et ou des vomissements, un tremblement et céphalée constituent les réactions les plus souvent rapportées. Ces symptômes sont généralement d'intensités légères à modérées; cependant, ils peuvent être graves chez certains patients. Ils surviennent habituellement au cours des premiers jours qui suivent l'arrêt du traitement, mais de tels symptômes ont été rapportés, de façon très rare, chez des patients qui avaient par inadvertance oublié une dose. Ces symptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent en deux semaines, bien qu'ils puissent durer plus longtemps chez certains patients (2-3 mois ou plus).

C'est la raison pour laquelle, lors de l'arrêt du traitement, il est recommandé de diminuer graduellement la dose de VENLAFAXINE RATIO LP sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins du patient (voir « Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par VENLAFAXINE RATIO LP », rubrique 4.2).

Liées aux excipients

L'excipient ponceau 4 R rouge (E124) présent dans l'enveloppe des gélules peut entraîner des réactions allergiques.

Etant donné que les gélules contiennent du sucrose, les patients qui présentent des problèmes héréditaires à type d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Inhibiteurs de la MAO (IMAO)

Des effets indésirables, dont certains étaient graves, ont été rapportés dans des cas où le traitement par la venlafaxine a été initié rapidement après l'arrêt d'un traitement par IMAO, et dans des cas où un traitement par IMAO a été initié rapidement après l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine.

Ces notifications incluaient la présence des troubles suivants: tremblement, myoclonies, sueurs, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, vertiges et hyperthermie avec des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique, convulsions et décès.

Pendant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS)/ IMAO, les réactions suivantes ont été rapportées: hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux végétatif avec fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l'état mental (y compris une agitation extrême progressant vers un délire et un coma) et des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques.

A la lumière de ces réactions, et des interactions graves, parfois mortelles, qui ont été rapportées pendant l'utilisation concomitante (ou résultant d'une utilisation immédiatement consécutive) d'un inhibiteur de la MAO ou d'autres antidépresseurs présentant des propriétés pharmacologiques similaires à celles de la venlafaxine, on ne devra pas utiliser la venlafaxine en même temps qu'un IMAO ou dans un délai de 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO. Un délai de 7 jours au moins doit être prévu après l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine avant de commencer un traitement par un IMAO (voir rubrique 4.3).

Lorsque l'on initie un traitement par la venlafaxine 14 jours après l'arrêt d'un IMAO, il est recommandé de commencer par une dose unique quotidienne de 37,5 mg de venlafaxine pendant les premiers jours qui suivent le début du traitement.

Les recommandations ci-dessus concernant les intervalles thérapeutiques spécifiques entre l'arrêt du traitement par IMAO et la mise en place d'un traitement par venlafaxine sont basées sur des données concernant les IMAO irréversibles. L'intervalle nécessaire entre l'arrêt d'un traitement par le moclobémide (inhibiteur réversible de la MAO) et l'initiation d'un traitement par la venlafaxine peut être de moins de 14 jours. Cependant en raison du risque de réactions indésirables liées aux IMAO (décrites ci-dessus), une période appropriée sans traitement (sevrage thérapeutique) doit être réalisée lorsque l'on change le traitement au moclobémide pour un traitement à la venlafaxine. La détermination d'une période appropriée sans traitement doit tenir compte des propriétés pharmacologiques du moclobémide, ainsi que de l'évaluation clinique des patients considérés individuellement, réalisée par le médecin.

+ Principes actifs pouvant provoquer un syndrome sérotoninergique

En raison du mécanisme d'action de la venlafaxine et du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique, la prudence est recommandée lorsque l'administration de la venlafaxine est nécessaire en association avec des substances qui modifient les systèmes de transmission sérotoninergique comme par exemple les tryptans, les IMAO sélectifs (moclobémide, toloxatone), le linézolide, les IRS ou le lithium (voir rubrique 4.4).

+ Principes actifs pouvant provoquer un syndrome malin des neuroleptiques

+ Alpha et bêta sympathomimétiques

En cas de procédure hémostatique comportant l'utilisation d'alpha et de bêta sympathomimétiques (adrénaline, noradrénaline, dopamine) injectés par voie sous-cutanée et intra-gingivale on peut observer des troubles de la fréquence cardiaque ventriculaire dus à une augmentation de l'excitabilité cardiaque.

La venlafaxine associée aux alpha et aux bêta sympathomimétiques administrés par voie intra-veineuse peut entraîner une hypertension paroxystique accompagnée éventuellement de troubles de la fréquence cardiaque (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

L'utilisation concomitante de la venlafaxine et de produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une potentialisation de l'activité sérotoninergique avec une incidence plus élevée d'événements indésirables.

Electrochocs

Il existe peu de données sur l'expérience clinique de l'utilisation concomitante de venlafaxine avec les électrochocs. La prudence est recommandée étant donné qu'une activité convulsive prolongée a été rapportée lors de l'utilisation concomitante avec des antidépresseurs de type IRS.

+ Alcool

Les profils pharmacocinétiques de la venlafaxine, de l'ODV (le principal métabolite de la venlafaxine) et de l'éthanol n'ont pas été modifiés lorsque l'éthanol était administré à des volontaires sains à la dose de 0,5 g/kg, une fois par jour. On a montré que la venlafaxine n'augmentait pas la détérioration des capacités mentales ou motrices provoquée par l'éthanol. Cependant, comme avec tous les psychotropes, les patients ne doivent pas prendre d'alcool avec la venlafaxine.

+ Anticoagulants

La prudence est recommandée pendant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et d'anticoagulants (AINS, dérivés de l'aspirine, ticlopidine etc.) ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement. La prudence est recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la coagulation.

+ Préparations destinées à faire perdre du poids

La sécurité et l'efficacité d'un traitement par la venlafaxine en association avec des médicaments destinés à faire perdre du poids (y compris la phentermine) ne sont pas établies. L'administration concomitante de chlorhydrate de venlafaxine et de préparations destinées à faire perdre du poids n'est pas recommandée. Le chlorhydrate de venlafaxine, seul ou en association avec d'autres produits n'est pas indiqué pour la perte de poids.

+ Clozapine

Des cas d'augmentations des taux de clozapine suite à l'administration de venlafaxine, associés temporairement à des événements indésirables, tels que des convulsions ont été rapportés.

+ Warfarine

Une potentialisation des effets anticoagulants, y compris des augmentations du temps de prothrombine (TP), temps de thromboplastine partiel activé ou de l'INR, a été rapportée chez des patients prenant de la warfarine, après adjonction de venlafaxine.

+ Lithium et diazépam

Les propriétés pharmacocinétiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine (ODV) n'ont pas été modifiées chez des volontaires sains qui ont reçu de la venlafaxine (administrée dans un protocole à dose fixe de 50 mg toutes les 8 heures) en même temps que du diazépam (une dose unique de 10 mg) ou du lithium (une dose unique de 600 mg). L'administration de venlafaxine n'a eu aucun effet sur les effets psychomoteurs et psychométriques induits par le lithium.

Des rapports stipulent qu'une interaction entre le lithium et la venlafaxine entraîne une augmentation des taux de lithium.

+ Cimétidine

La cimétidine inhibe le métabolisme de premier passage hépatique de la venlafaxine, mais n'a aucun effet apparent sur la formation ou l'élimination de la O-déméthylvenlafaxine (ODV), qui est présente en bien plus grande quantité dans la circulation systémique. Une adaptation de la posologie semble ne pas être nécessaire lors de l'administration associant venlafaxine et cimétidine.

Chez les patients âgés, ou chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique, l'interaction pourrait potentiellement être plus importante et une surveillance clinique est nécessaire chez ce type de patients lors de l'administration associée de venlafaxine et de cimétidine.

+ Rispéridone

Pendant l'utilisation concomitante de venlafaxine et de rispéridone, la venlafaxine augmente (+ 32 %) l'ASC (aire sous la courbe) de la risperidone et diminue (- 38 %) le rapport CL/F, tandis que l'ASC de la 9-hydroxyrispéridone et de son métabolite actif (rispéridone et 9-OH-rispéridone) ne subit pas de modification significative.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique réalisée avec l'indinavir a montré une diminution de 28 % de l'ASC et une augmentation de 36 % de la C_max pour l'indinavir. L'indinavir ne modifie pas la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.

+ Halopéridol

La venlafaxine, administrée à l'état d'équilibre, inhibe la clairance totale de la dose d'halopéridol administré per os, ce qui entraîne une augmentation l'ASC de l'halopéridol. De plus, la C_max de l'halopéridol augmente lors d'une co-administration avec la venlafaxine, tandis que les valeurs des demi-vies d'élimination (t1/2) restent inchangées. Le mécanisme qui explique cette observation n'est pas connu.

+ Imipramine

L'imipramine inhibe partiellement la formation de l'O-déméthylvenlafaxine médiée par CYP2D6. Toutefois la concentration totale des deux principes actifs (venlafaxine et O-déméthylvenlafaxine) n'est pas modifiée par la co-administration d'imipramine, et aucune adaptation posologique est donc nécessaire. Les propriétés pharmacocinétiques de l'imipramine et de la 2-OH-imipramine ne sont pas modifiées par la venlafaxine. Cependant les paramètres ASC, C_max et C_min de la désipramine sont augmentés approximativement de 35 % en présence de venlafaxine. On a observé une augmentation d'un facteur 2,5 à 4,5 de l'ASC de la 2-OH-désipramine.

Une évaluation rétrospective de patients qui avaient reçu simultanément de la venlafaxine et un antihypertenseur ou un hypoglycémiant dans des essais cliniques, n'apporte aucune preuve suggérant une quelconque incompatibilité entre le traitement par venlafaxine et par ces substances.

Il n'existe aucune étude clinique sur l'effet de l'utilisation concomitante de la venlafaxine et d'autres antidépresseurs.

+ Principes actifs qui inhibent CYP2D6 et CYP3A4

Les principales voies d'élimination de la venlafaxine passent par les iso-enzymes CYP2D6 et CYP3A4. La venlafaxine est tout d'abord métabolisée dans le foie par l'iso-enzyme CYP2D6 qui la transforme en son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV) et par l'iso-enzyme CYP3A3/4 qui la transforme en N-déméthylvenlafaxine. En se basant sur le profil pharmacocinétique de la venlafaxine chez des patients qui reçoivent en même temps un inhibiteur de CYP2D6, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ces patients. Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation simultanée de venlafaxine et d'inhibiteurs des iso-enzymes CYP2D6 et CYP3A4 (qui représentent les deux voies d'élimination les plus importantes). Bien que la CYP3A4 représente dans le métabolisme de la venlafaxine, une voie d'élimination mineure par rapport à la CYP2D6, il existe un risque d'interaction médicamenteuse cliniquement significatif entre les inhibiteurs de la CYP3A4 et la venlafaxine; en effet, il existe un risque d'augmentation des taux plasmatiques de venlafaxine chez les sujets métaboliseurs lents CYP2D6 (7 % de la population européenne). C'est la raison pour laquelle les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le kétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine, le verapamil) ou les associations de médicaments qui inhibent à la fois CYP3A4 et CYP2D6 ne devraient être administrés simultanément avec la venlafaxine qu'en cas d'indication stricte.

Une étude pharmacocinétique a montré des augmentations de l'ASC (+ 36 %) chez des métaboliseurs rapides de CYP2D6, tandis que des augmentations très élevées (allant jusqu'à près de 200%) de l'ASC ont été observées chez certains sujets qui étaient des métaboliseurs lents vis-à-vis de CYP2D6.

+ Principes actifs métabolisés par le cytochrome P450

Des études réalisées in vitro et/ou in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur relativement faible de CYP2D6 et que la venlafaxine n'inhibe ni CYP1A2, CYP2C9 ni encore CYP3A4.

La liaison aux protéines plasmatiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine est respectivement de 27 % et 30 %. C'est la raison pour laquelle il est peu probable que se produisent des interactions provoquées par la liaison aux protéines plasmatiques de la venlafaxine et de son métabolite principal.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée appropriée sur l'utilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte. Les données limitées recueillies à ce jour ne suggèrent aucune augmentation du risque congénital d'anomalies ou de toute autre réaction indésirable sur la grossesse ou sur l'enfant à naître. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.

Si la venlafaxine a été prise de façon chronique jusqu'à l'accouchement, on devra surveiller l'apparition de symptômes de sevrage chez le nouveau-né. La venlafaxine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

La venlafaxine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel. On ignore les effets de cette excrétion sur l'enfant allaité. C'est la raison pour laquelle une décision doit être prise de continuer ou d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par la venlafaxine, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement par la venlafaxine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La venlafaxine possède une influence modérée sur la capacité à conduire à utiliser des machines. Tous les médicaments psychotropes peuvent avoir des effets délétères sur le jugement, la pensée ou les capacités motrices. C'est la raison pour laquelle les patients doivent être mis en garde sur l'utilisation de machines dangereuses, y compris des véhicules à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains qu'ils ne présentent aucun de ces effets indésirables provoqués par le traitement.

4.8. Effets indésirables

Les patients souffrant de dépression présentent certains symptômes qui sont associés ou liés à l'état clinique de la maladie dépressive sous-jacente. Il est parfois difficile de déterminer si les symptômes observés sont le résultat de la maladie ou d'une réaction indésirable au médicament.

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables ont été classés dans les catégories suivantes:

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1,000

Très rare: < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Investigations:

Rare: allongement du temps de coagulation.

Affections cardiaques

Peu fréquent: arythmie, y compris tachycardie.

Très rare: allongement des intervalles QT et QRS, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire (y compris torsade de pointes), défaillance cardiaque.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: ecchymoses, saignement muqueux.

Rare: allongement du temps de coagulation, thrombocytopénie.

Très rare: dyscrasies (y compris agranulocytose, anémie arégénérative, neutropénie et pancytopénie).

Affections du système nerveux

Fréquent: somnolence, vertiges, céphalées, augmentation du tonus musculaire, paresthésies, tremblements.

Peu fréquent: myoclonies.

Rare: crises convulsives, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique.

Très rare: réactions extrapyramidales (y compris dystonie et dyskinésie), dyskinésies tardives.

Affections oculaires:

Fréquent: troubles de l'accommodation, mydriase, troubles visuels.

Très rare: glaucome aigu à angle étroit, glaucome aigu.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: acouphène.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: bâillement.

Très rare: pneumopathie à éosinophile accompagnée de dyspnée, de douleur thoracique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diminution de l'appétit, constipation, nausées, vomissements, sécheresse buccale.

Peu fréquent: modification du goût, bruxisme, diarrhée.

Très rare: pancréatite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: troubles mictionnels (envie pressante, notamment).

Peu fréquent: rétention urinaire.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Fréquent: sueurs (y compris sueurs nocturnes).

Peu fréquent: dermatite, réactions de photosensibilité, rash, alopécie.

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, prurit, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: rhabdomyolyse.

Affections endocriniennes

Très rare: augmentation des taux de prolactine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: augmentation du taux sériques de cholestérol (en particulier lors d'un traitement prolongé et parfois aussi à hautes doses), perte de poids.

Peu fréquent: hyponatrémie, prise de poids.

Rare: syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH).

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension, vasodilatation (le plus souvent bouffées de chaleur), ecchymoses, hémorragie des muqueuses.

Peu fréquent: hypotension, hypotension orthostatique, syncope.

Rare: hémorragie (y compris hémorragie cérébrale), hémorragie gastro-intestinale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: asthénie/fatigue.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réaction de photosensibilité.

Très rare: anaphylaxie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: tests d'exploration fonctionnelle hépatique anormaux.

Rare: hépatite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: anomalies de l'éjaculation/l'orgasme (sujet masculin), anorgasmie, dysfonction érectile, réduction de la libido.

Peu fréquent: anomalies de l'orgasme (sujet féminin), ménorragies.

Affections psychiatriques

Fréquent: rêve anormaux, insomnie, nervosité, somnolence.

Peu fréquent: agitation, apathie, hallucinations.

Rare: réactions maniaques, agitation psychomotrice/akathisie (voir rubrique 4.4).

Très rare: délire

Fréquence inconnue: idées/comportement suicidaires

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par venlafaxine ou peu après son arrêt (voir rubrique. 4.4).

Pendant les études réalisées après commercialisation, les événements indésirables suivants ont été rapportés

Affections cardio-vasculaires: insuffisance cardiaque, arythmie, douleur thoracique, défaillance cardiaque.

Affections respiratoires: pneumonie interstitielle.

Affections gastro-intestinales: pancréatite.

Affections hématologiques et du système lymphatique: hémorragie (y compris hémorragie cérébrale), dyscrasie sanguine (y compris agranulocytose, anémie aplastique, neutropénie et pancytopénie).

Affections psychiatriques: agitation, délire.

De plus, les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés:

Troubles généraux: céphalée, douleur abdominale, douleur dorsale, symptômes de type grippaux, douleur, infections.

Affections respiratoires: phary ngite, rhinite, sinusite.

Bien que les événements rapportés soient survenus pendant un traitement par la venlafaxine, il n'existe aucune relation causale prouvée avec VENLAFAXINE RATIO LP.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt d'un traitement par venlafaxine

L'arrêt du traitement par la venlafaxine (notamment lorsque cet arrêt est brutal) entraîne souvent des symptômes de sevrage. Les réactions le plus souvent rapportées sont des vertiges, des troubles sensoriels (y compris des paresthésies), des troubles du sommeil (y compris une insomnie et des rêves intenses), une agitation ou une anxiété, des nausées et/ou des vomissements, des tremblements et des céphalées. Généralement ces événements sont d'intensité légères à modérées et spontanément résolutifs; cependant, ils peuvent être sévères et/ou prolongés chez certains patients. C'est la raison pour laquelle Il est recommandé, lorsque le traitement par la venlafaxine n'est plus nécessaire, d'arrêter le traitement en diminuant graduellement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.9. Surdosage

Après commercialisation, des notifications de surdosages mortels en venlafaxine ont été rapportées, en particulier en association avec l'alcool et/ou d'autres médicaments.

Symptômes

Les symptômes rapportés après un surdosage incluent des modifications du niveau de conscience (de la somnolence au coma), mais aussi agitation, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhées), tremblement, hypertension légère et tachycardie. Des modifications de l'éléctrocardiogramme ont également été rapportées (allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement de l'intervalle QRS) ainsi que des cas de tachycardie sinusale et ventriculaire, bradycardie, hypotension, convulsions, vertiges et coma.

Traitement

Assurer une liberté des voies aériennes appropriée, oxygénation et ventilation.

Le traitement consiste en des mesures destinées à réduire l'absorption (lavage gastrique par exemple, s'il est institué rapidement après l'ingestion d'une grande quantité de médicament ou l'administration de charbon activé en association avec du sulfate de sodium); le traitement est également symptomatique. L'induction de vomissements n'est pas recommandée s'il y a un risque d'inhalation. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être soigneusement surveillés. Venlafaxine et O-déméthylvenlafaxine ne sont pas éliminés par dialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique de la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique:autres antidépresseurs

Code ATC:N06AX16

La venlafaxine est un antidépresseur dont la structure nouvelle n'est pas liée chimiquement aux antidépresseurs tricycliques, tétracycliques, ou à d'autres antidépresseurs disponibles.

Les études précliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, la, O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont de puissants inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteur faible de la recapture de la dopamine.

Des études réalisées chez l'animal ont montré que les antidépresseurs tricycliques en administration chronique peuvent réduire la capacité de réponse du récepteur β-noradrénergique. En revanche, la venlafaxine et son métabolite actif réduisent la capacité de réponse du récepteur β-noradrénergique à la fois après administration aiguë d'une dose unique et après administration chronique. La signification clinique de cet effet n'est pas encore connue. La venlafaxine et son principal métabolite semblent être équipotents pour ce qui concerne leur action globale sur la recapture des neurotransmetteurs.

Chez le rat, on a montré in vitro que la venlafaxine n'avait virtuellement aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques, H₁-histaminiques ou pour les récepteurs α₁. La venlafaxine ne possède aucune activité inhibitrice sur la MAO.

Episodes dépressifs majeurs

Dans une étude clinique, des patients ambulatoires qui présentaient des antécédents de dépression récurrente, qui avaient répondu à un traitement de 8 semaines de venlafaxine et qui avaient maintenu leur amélioration pendant un traitement initial réalisé en ouvert de 6 mois ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par venlafaxine ou par placebo pendant 12 mois.

Un nombre significativement moins important de patients traités par venlafaxine a présenté une récidive de symptômes dépressifs comparativement aux patients sous placebo.

Trouble anxiété généralisée

L'efficacité de la venlafaxine comme traitement du trouble anxiété généralisée a été établie dans 2 études de 8 semaines, contrôlées contre placebo, à dose fixe chez les patients adultes ambulatoires remplissant les critères du DSM-IV pour le trouble anxiété généralisée. Les doses variaient de 37,5 mg à 225 mg/jour.

Trouble anxiété sociale (phobie sociale)

L'efficacité de la venlafaxine a été étudiée chez des patients remplissant les critères du DSM-IV pour le trouble anxiété sociale. Quatre études d'une durée de 12 semaines, menées en double aveugle, contrôlées contre placebo et sur groupes parallèles ont montré que la venlafaxine était plus efficace que le placebo sur l'échelle d'anxiété sociale de Liebowitz (Social Anxiety Scale ou LSAS). Les doses variaient de 75 à 225 mg/jour.

Trouble panique

L'efficacité de la venlafaxine a été évaluée dans 4 études multicentriques en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 10 à 12 semaines chez des patients ambulatoires remplissant les critères du DSM-IV pour le trouble panique, accompagné ou non d'agoraphobie. Les patients ont reçu les doses variant de 75 à 225 mg/jour.

L'efficacité de la venlafaxine a été démontrée dans deux des quatre études. Dans une de ces études, 58 % des patients recevant le traitement par la venlafaxine ne présentaient plus d'attaques de panique comparativement à 34% des patients traités par le placebo. Dans une seconde étude, ces pourcentages étaient de 67 % pour le groupe venlafaxine et de 47 % pour le bras placebo.

Dans une étude à long terme, des patients ambulatoires, remplissant les critères du DSM-IV pour le trouble panique et qui avaient répondu à la venlafaxine (de 75 à 225 mg/jour) pendant une phase en ouvert une durée de 12 semaines ont été assigné de façon aléatoire à la continuation du traitement à la même dose de venlafaxine, ou au changement pour le placebo, de façon à ce que le patient puisse être observé à la recherche de signes de rechute pendant une phase en double aveugle de six mois.

La rechute pendant la phase en double aveugle a été définie comme la survenue de 2 attaques de panique ou plus avec l'ensemble des symptômes associés par semaine à 2 semaines de suite ou l'arrêt du traitement en raison d'une diminution de l'efficacité. L'incidence de la rechute sur les 6 mois ultérieurs a été significativement moins importante chez les patients qui ont continué à recevoir le traitement par la venlafaxine (75, 150 or 225 mg/jour) comparativement aux patients sous placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La venlafaxine est pratiquement complètement absorbée et subit un métabolisme intensif d'où est issu un de ses métabolites actifs, la O-déméthylvenlafaxine. La biodisponibilité absolue de la venlafaxine, administrée sous la forme d'une gélule à libération prolongée est la même que celle de la forme à libération immédiate, soit environ 40 à 45%. Après administration de doses quotidiennes identiques de venlafaxine (soit sous la forme à libération immédiate en comprimé 2 fois par jour ou en gélules à libération prolongée 1 fois par jour), les ASC de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine étaient identiques. Après administration de gélules à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et de O-déméthylvenlafaxine sont atteintes en 6 et 9 heures environ. Les concentrations maximales de venlafaxine sont plus faibles et la fluctuation des concentrations plasmatiques est légèrement moins importante qu'après administration de la forme à libération immédiate.

Distribution

La venlafaxine et la O-déméthylvenlafaxine sont liées aux protéines plasmatiques approximativement à 27 % et 30 %.

Métabolisme

Après absorption, la venlafaxine subit un métabolisme hépatique pré-systémique important. Le principal métabolite de la venlafaxine est la O-déméthylvenlafaxine. Toutefois la venlafaxine est aussi métabolisée en N-déméthylvenlafaxine, N2O-didéméthylvenlafaxine ainsi qu'en d'autres métabolites mineurs. Des études réalisées in vitro indiquent que la formation de O-déméthylvenlafaxine est catalysée par CYP2D6 et que celle de la N-déméthylvenlafaxine est catalysée par CYP3A3/4.

Le métabolisme médié par CYP2D6 ne nécessite pas d'adaptation posologique de la venlafaxine destinées aux métaboliseurs rapides et lents. Dans les deux groupes, l'exposition totale aux principes actifs (venlafaxine et O-déméthylvenlafaxine) est similaire.

Excrétion:

La venlafaxine et la O-déméthylvenlafaxine sont principalement excrétées par les reins. Environ 87% d'une dose unique de venlafaxine est retrouvée dans les urines sous 48 heures sous forme inchangée de venlafaxine, sous forme non conjuguée de O-déméthylvenlafaxine, sous forme conjuguée O-déméthylvenlafaxine, ou sous la forme d'autres métabolites mineurs.

Administration réitérée:

Lors d'une administration orale réitérée, les concentrations de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine mesurées à l'équilibre sont atteintes en trois jours. Dans l'intervalle de dose allant de 75 à 450 mg/jour, la venlafaxine et l'O-déméthylvenlafaxine présentent une cinétique linéaire.

Aucune accumulation inattendue de la venlafaxine ou de la O-déméthylvenlafaxine n'a été observée pendant l'utilisation chronique chez des volontaires sains.

Interaction avec les aliments et groupes spéciaux de patients

L'administration de venlafaxine avec des aliments n'a aucun effet sur l'absorption de la venlafaxine ou sur la formation ultérieure de la O-déméthylvenlafaxine .

Le sexe et l'âge des sujets n'ont aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la venlafaxine. Chez des patients âgés de plus de 60 ans, une réduction de 20 % de la clairance de la O-déméthylvenlafaxine a été observée; cette diminution été probablement due à une altération de la fonction rénale souvent fréquente avec le vieillissement.

Chez certains patients qui présentent une cirrhose hépatique compensée, la pharmacocinétique à la fois de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine était significativement modifiée. Une réduction à la fois du métabolisme de la venlafaxine et de l'élimination de la O-déméthylvenlafaxine entraîne des concentrations plasmatiques plus importantes de venlafaxine et de O-déméthylvenlafaxine.

Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance totale de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine est réduite et la demi-vie est prolongée. La réduction de la clairance totale est plus importante chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine < 30 ml/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique réalisées avec la venlafaxine, on a observé la prédominance des effets sur le système nerveux central.

La venlafaxine et son principal métabolite dans l'espèce humaine n'ont montré aucune mutagénicité dans une large gamme de tests réalisés in vitro et in vivo. Des études à long terme menées avec la venlafaxine chez le rat et la souris n'ont révélé aucun signe de cancérogenèse. Dans les études sur la toxicité de la reproduction chez le rat le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé; toutefois, des effets embryotoxiques ont été observés chez le rat. Des diminutions du poids du fœtus et des augmentations de la mortinatalité et de la mortalité de la progéniture ont été observées à des niveaux de doses qui sont tout juste au-dessus de la dose quotidienne humaine maximale.

In vitro une inhibition partielle des canaux sodiques cardiaques a été observée à concentration micromolaire. La relation avec la survenue de l'arythmie, de la fibrillation ventriculaire après surdosage ou inhibition de la métabolisation de la venlafaxine n'est pas établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (contient notamment du saccharose), éthylcellulose (E462), hydroxypropylcellulose, hypromellose (E464), talc (E553b), sébacate de dibutyle, acide oléïque, silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule:

Gélatine, laurylsulfate de sodium, rouge ponceau 4R (E124), jaune de quinoléine (E104), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 98 ou 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

50 ou 100 gélules en flacon (HDPE) muni d'un bouchon à vis (HDPE) et d'un sachet de gel de silice (dessiccant).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 237-4 ou 34009 391 237 4 5: 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 391 238-0 ou 34009 391 238 0 6: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 391 239-7 ou 34009 391 239 7 4: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 391 240-5 ou 34009 391 240 5 6: 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 391 241-1 ou 34009 391 241 1 7: 98 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 391 242-8 ou 34009 391 242 8 5: 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 391 243-4 ou 34009 391 243 4 6: 50 gélules en flacon (HDPE).

· 391 244-0 ou 34009 391 244 0 7: 100 gélules en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.