RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 01/09/2009
DORZOLAMIDE BIOGARAN 2 %, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dorzolamide ...................................................................................................................................... 20 mg
Equivalent à 22,3 mg de chlorhydrate de dorzolamide.
Pour un 1 ml de collyre en solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution.
Solution aqueuse, isotonique, tamponnée, légèrement visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
DORZOLAMIDE BIOGARAN est indiqué:
· en association à un traitement anti-glaucomateux par collyre bêta-bloquant,
· en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêta-bloquants ou chez les patients pour lesquels les bêta-bloquants sont contre-indiqués, dans le traitement de la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant:
· une hypertonie oculaire,
· un glaucome à angle ouvert,
· un glaucome pseudo-exfoliatif.
4.2. Posologie et mode d'administration
En monothérapie, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (les yeux) atteint(s), trois fois par jour.
En association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.
En cas de remplacement d'un autre traitement antiglaucomateux par le dorzolamide, interrompre l'autre médicament après la dernière prise de la journée à la dose appropriée puis commencer le dorzolamide le jour suivant.
En cas d'utilisation concomitante de plusieurs collyres, les médicaments doivent être administrés à au moins 10 minutes d'intervalle.
Les patients doivent être avertis qu'il faut éviter de mettre en contact l'embout du flacon et l'œil ou les parties avoisinantes.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions importantes graves et une baisse de la vision.
Utilisation chez l'enfant:
Chez l'enfant, des données cliniques limitées sont disponibles après administration du dorzolamide trois fois par jour (pour plus d'information sur la posologie chez l'enfant voir rubrique 5.1).
Le dorzolamide est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce principe actif ou à l'un des excipients.
Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.) ou une acidose hyperchlorémique.
Le dorzolamide et ses métabolites étant excrétés principalement par le rein, le dorzolamide est, en conséquence, contre-indiqué chez de tels patients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Le traitement des patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotensifs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Le dorzolamide est un sulfonamide qui, même administré localement, passe dans la circulation générale. Par conséquent, des effets indésirables, du même type que ceux imputables aux sulfonamides pris par voie générale, peuvent se produire avec une administration locale. En cas de réactions graves d'hypersensibilité, le médicament doit être arrêté.
Le traitement par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, a été associé à des lithiases urinaires secondaires à des modifications de l'équilibre acido-basique, spécialement chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu'il y ait pas été observé de perturbation de l'équilibre acido-basique avec le dorzolamide, des lithiases urinaires ont été rapportées rarement. Parce que le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, même administré localement, passe dans la circulation générale, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent avoir un risque plus élevé de lithiase urinaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide.
Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivites et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques inhérents à l'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide. L'administration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale n'est pas recommandée.
Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été rapportés chez des patients ayant des anomalies chroniques de la cornée pré-existantes et/ou des antécédents de chirurgie intra-oculaire, alors qu'ils étaient traités par DORZOLAMIDE BIOGARAN. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire ont été rapportés après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.
DORZOLAMIDE BIOGARAN contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut provoquer une irritation oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et il est nécessaire d'attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benz alkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples.
Chez l'enfant
Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les nourrissons nés prématurément avant la 36ème semaine de gestation et âgés de moins d'une semaine. En raison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfice risque doit être soigneusement étudié avant administration du dorzolamide chez les patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec le dorzolamide.
Dans les études cliniques, le dorzolamide a été utilisé sans effets indésirables patents avec les médicaments suivants: solution ophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétaxolol et médicaments systémiques comprenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des inhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine et des hormones (par exemple œstrogènes, insuline, thyroxine).
L'association du dorzolamide avec des myotiques et des agonistes adrénergiques n'a pas été pleinement évaluée dans le traitement du glaucome.
Aucune étude n'a été faite chez la femme enceinte. Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques associées à une acidose métabolique, on a observé des malformations des corps vertébraux.
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de ce médicament dans le lait maternel. Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Chez des rats en période de lactation, on a observé une diminution du poids chez les descendants.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Possibilité d'effets indésirables tels qu'étourdissements et troubles de la vision pouvant altérer l'aptitude à conduire une automobile et à utiliser des machines (voir également rubrique 4.8).
Le dorzolamide a été évalué dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez plus de 1400 sujets. Dans des études au long cours portant sur 1108 patients traités par le dorzolamide en monothérapie ou en association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement a été des effets indésirables oculaires imputés au médicament (environ 3 % des patients), essentiellement des conjonctivites et réactions palpébrales.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours des études cliniques, soit depuis la mise sur le marché:
Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) et Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)
Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques:
Fréquent: céphalées.
Rare: étourdissements, paresthésies.
Troubles oculaires:
Très fréquent: brûlures et picotements.
Fréquent: kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite, inflammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale, vision trouble.
Peu fréquent: iridocyclite.
Rare: irritation incluant rougeur, douleur, lésions croûteuses palpébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Rare: épistaxis.
Troubles gastrointestinaux:
Fréquent: nausées, goût amer.
Rare: irritation de la gorge, sécheresse de la bouche.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Rare: dermatite de contact.
Troubles rénaux:
Rare: lithiase urinaire.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:
Fréquent: asthénie/fatigue.
Rare: hypersensibilité: signes et symptômes de réactions locales (réactions palpébrales) et de réactions allergiques systémiques incluant angio-œdème, urticaire et prurit, rash, difficultés à respirer, rarement bronchospasme.
Examens biologiques
Aucun trouble hydroélectrolytique, cliniquement significatif, n'a été associé au dorzolamide.
Chez l'enfant: voir rubrique 5.1.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire du chlorhydrate de dorzolamide.
Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Le traitement devra être symptomatique. Un déséquilibre hydroélectrolytique, une acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. Les taux d'électrolytes sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteur de l'anhydrase carbonique.
Code ATC: S01EC03.
Mécanisme d'action
L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus y compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique II (AC II), présente principalement dans les globules rouges (GR) mais également dans d'autres tissus.
L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de la pression intraoculaire (PIO).
DORZOLAMIDE BIOGARAN contient du chlorhydrate de dorzolamide, puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration locale, le dorzolamide diminue la pression intraoculaire élevée, associée ou non à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations de la tête du nerf optique et de la perte du champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et réduit la pression intraoculaire sans effets secondaires tels que la cécité nocturne et les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
Les bêta-bloquants à usage ophtalmique diminuent également la PIO en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent. Les études ont montré que, lorsque le dorzolamide est ajouté à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, une réduction supplémentaire de la PIO est observée; cette constatation est cohérente avec les effets additifs connus des bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO de base ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en addition des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO de base ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle jusqu'à un an.
L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persiste pendant l'administration au long cours. L'efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec les bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre fois par jour.
Chez l'enfant
Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu, contrôlée versus traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'1 semaine à moins de 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO à l'inclusion supérieure à 22 mmHg) pour évaluer la sécurité d'emploi du dorzolamide administré localement 3 fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapie était la suivante:
|
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Dorzolamide 2 % |
Timolol |
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Cohorte d'âge < 2 ans |
N = 56 |
Timolol LP 0,25 % N = 27 |
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Cohorte d'âge > 2 ans et < 6 ans |
N = 66 |
Timolol 0,50 % N = 35 |
Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.
Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou Timolol LP en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante: 30 patients de moins de 2 ans sont passés à une bithérapie Timolol LP 0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour, 30 patients de plus de de 2 ans sont passés à une association fixe de dorzolamide 2 % / Timolol 0,5 % deux fois par jour.
Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire de sécurité d'emploi chez l'enfant: environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement dont la majorité étaient observés au niveau de l'œil et non graves comme une sensation brûlante et cuisante, une douleur et une sensation de piqûre. Un faible pourcentage (< 4 %) a eu un œdème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes particulièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.
Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol bien qu'une baisse numérique légèrement plus importante ait été observée dans le groupe Timolol.
Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'est disponible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du médicament sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations du médicament et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations très faibles du médicament sous forme libre sont maintenues dans le plasma. Le composé initial est transformé en métabolite N-desethyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I).Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe assez peu aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de médicament sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observés après administration locale prolongée du dorzolamide.
Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30 - 60 ml/min.) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les principaux résultats obtenus chez l'animal après administration orale de dorzolamide ont été en rapport avec les effets pharmacologiques de l'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique. Certains de ces résultats étaient spécifiques de l'espèce, et/ou une conséquence de l'acidose métabolique.
Dans les études cliniques, les patients n'ont présenté aucun signe d'acidose métabolique ou troubles hydroélectrolytiques sériques qui sont les témoins de l'inhibition systémique de l'AC. Par conséquent, les effets observés dans les études animales ne sont pas attendus chez les patients recevant des doses thérapeutiques du dorzolamide.
Hydroxyéthylcellulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajuster à un pH approximatif de 5,65), chlorure de benzalkonium et eau purifiée.
Sans objet.
2 ans.
Après première ouverture: 28 jours maximum.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon compte-gouttes en polyéthylène basse densité blanc muni d'un bouchon percuteur en polypropylène. Le flacon à usage ophtalmique contient 5 ml de solution.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières. Voir rubrique 4.2 pour les instructions pour le patient.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 389 421-6 ou 34009 389 421 6 3: 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.