RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/11/2009
METFORMINE SANDOZ 1000 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé pelliculé sécable contient 1000 mg de chlorhydrate de metformine correspondant à 780 mg de metformine base.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé blanc biconvexe, oblong avec barre de sécabilité sur les 2 faces.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
Chez l'adulte, METFORMINE SANDOZ 1000 mg, comprimé pelliculé sécable peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE SANDOZ 1000 mg, comprimé pelliculé sécable peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.
Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux:
· La posologie initiale usuelle est d'un comprimé dosé à 500 mg ou 850 mg de metformine, 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.
· Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
· Chez les patients prenant une dose élevée de metformine (2 à 3 grammes/jour), il est possible de remplacer 2 comprimés dosés à 500 mg de metformine par 1 comprimé de METFORMINE SANDOZ 1000 mg. La dose maximale recommandée de metformine est de 3 grammes par jour.
· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.
En association avec l'insuline:
La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique.
La posologie initiale usuelle de metformine est de 1 comprimé dosé à 500 mg ou 850 mg de metformine, 2 à 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.
Sujet âgé
Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Enfant et adolescents
En monothérapie ou en association avec l'insuline:
METFORMINE SANDOZ 1000 mg, comprimé pelliculé sécable peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent.
La posologie initiale usuelle est d'un comprimé dosé à 500 mg ou à 850 mg de metformine une fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.
Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.
· Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients
· Diabète acidocétosique, précoma diabétique
· Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (par exemple créatininémie >135 μmol/l chez l'homme et >110 μmol/l chez la femme)
· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que:
o Déshydratation,
o Infection grave,
o Choc,
o Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4);
· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que:
o Insuffisance cardiaque ou respiratoire,
o Infarctus du myocarde récent,
o Choc.
· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.
Diagnostic
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique 4.9).
Fonction rénale
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement:
· Au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,
· Au moins 2 à 4 fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.
Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).
Intervention chirurgicale
Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l'intervention.
Enfants et adolescents
Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par la metformine.
Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres chez les enfants traités, particulièrement chez des enfants pré-pubères, est recommandée.
Enfants âgés de 10 à 12 ans
Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez les enfants de moins de 12 ans ne différaient pas de celles observées chez les enfants plus âgés, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant âgé de 10 à 12 ans.
Autres précautions
· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypo-calorique.
· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.
· La metformine administrée seule ne provoque jamais d'hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.
Liés aux excipients
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Alcool
Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas:
· de jeûne ou de dénutrition,
· d'insuffisance hépatique.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Produits de contraste iodés
Survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, liée à l'injection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque d'acidose lactique.
La metformine doit être suspendue avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2, et les diurétiques
Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2, et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de l'antidiabétique au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.
+ Les IEC
Les IEC peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, adapter la posologie de l'antidiabétique au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.
Il n'existe à ce jour aucune donnée épidémiologique disponible. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine. En revanche, l'insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales.
Chez le rat, la metformine est excrétée dans le lait. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par metformine, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
METFORMINE SANDOZ 1000 mg en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Par contre, en association avec d'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, répaglinide), il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie.
Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement avec GLUCOPHAGE 1 000 mg, comprimé pelliculé. La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent: > 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000, < 1/100, rare: ≥ 1/10000, < 1/1000; très rare: < 1/10000 et cas isolés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors de traitements à long terme par la metformine. Cette modification est en général sans signification clinique.
Très rare: acidose lactique (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux
Fréquent: goût métallique.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: les symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très rare: érythème léger chez certaines personnes présentant une hypersensibilité.
Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en terme de nature et de sévérité.
Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIDIABETIQUES ORAUX, Code ATC: A10BA02.
La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:
· en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse
· au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose
· enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.
Efficacité clinique
L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2.
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré:
· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années- patients), p=0,0034;
· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années -patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017;
· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années -patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021);
· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements pour 1000 années -patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).
Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.
Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.
Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après une administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2 h 30.
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30%.
Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 μg/ml, même aux posologies maximales.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes.
Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.
Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 l.
Métabolisme
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min., ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
Chez l'enfant
Etude à dose unique: après une dose unique de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez les adultes sains.
Etude à doses répétées: les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration maximale plasmatique (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduites d'environ 33% et 40% respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données de sécurité précliniques, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.
Noyau: cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage: OPADRY OY-L-28900 blanc [lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000].
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 50, 90, 150, 180 ou 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium)
30, 50, 90, 150, 180 ou 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
30, 50, 90, 150, 180 ou 270 comprimés en flacon (polyéthylène) avec bouchon (polyéthylène).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS- PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 366 705-8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).
· 366 706-4: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).
· 366 707-0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).
· 373 186-2: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).
· 373 187-9: 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).
· 566 492-8: 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).
· 366 708-7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 366 709-3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 366 710-1: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 373 871-7: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 373 872-3: 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 566 493-4: 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 377 818-3: 30 comprimés en flacon (polyéthylène).
· 377 820-8: 50 comprimés en flacon (polyéthylène).
· 377 821-4: 90 comprimés en flacon (polyéthylène).
· 378 005-6: 180 comprimés en flacon (polyéthylène).
· 378 006-2: 270 comprimés en flacon (polyéthylène).
· 570 370-0: 150 comprimés en flacon (polyéthylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.