RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/12/2009
AMISULPRIDE DAKOTA PHARM 100 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amisulpride ..................................................................................................................................... 100 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
Comprimé rond, plat avec l'inscription "AMI 100" gravée sur une face et avec une barre de sécabilité sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des psychoses, en particulier troubles schizophréniques aigus ou chroniques, caractérisés par des symptômes positifs (par exemple délire, hallucinations, troubles de la pensée) et/ou des symptômes négatifs (par exemple émoussement affectif, retrait émotionnel et social), y compris lorsque les symptômes négatifs sont prédominants.
4.2. Posologie et mode d'administration
De façon générale, si la dose quotidienne est ≤400 mg l'administration se fera en une prise, au-delà de 400 mg, l'administration se fera en 2 prises par jour.
Episodes négatifs prédominants
La posologie recommandée est de 50 à 300 mg/j. Les posologies seront adaptées individuellement. La posologie optimale se situe autour de 100 mg par jour.
Episodes mixtes avec symptômes positifs et négatifs
Au début du traitement, la posologie sera celle permettant de contrôler les symptômes positifs, soit 400 à 800 mg par jour. Puis la posologie sera adaptée individuellement en fonction de la réponse du patient, afin d'obtenir la dose minimale efficace.
Episodes psychotiques aigus
Au début de traitement,
· il est possible de commencer par voie IM pendant quelques jours à une dose maximale de 400 mg/jour puis relais par la voie orale,
· la posologie recommandée par voie orale est de 400 à 800 mg, la posologie maximale ne devra pas dépasser 1200 mg.
Par la suite,
· la posologie est maintenue ou adaptée en fonction de la réponse du patient.
Dans tous les cas, la posologie du traitement d'entretien sera établie individuellement avec la dose minimale efficace.
Insuffisance rénale
En raison de l'élimination rénale de l'amisulpride, la posologie chez l'insuffisant rénal devra être réduite de moitié chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est comprise entre 30 et 60 ml/min. et au tiers chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.
En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (Clcr <10 ml/min.), l'amisulpride est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants:
· hypersensibilité connue à l'amisulpride ou à tout autre constituant du produit,
· des accidents hypertensifs graves ont été signalés chez les porteurs de phéochromocytome avec des médicaments antidopaminergiques dont certains benzamides. Il est donc prudent de s'abstenir de prescrire ce produit chez les porteurs, connus ou suspectés, de phéochromocytome,
· enfants de moins de 15 ans, en l'absence de données cliniques concernant cette classe d'âge,
· allaitement,
· tumeur prolactino-dépendante connue ou suspectée par exemple adénome hypophysaire à prolactine et cancer du sein,
· insuffisance rénale sévère (CIcr < 10 ml/mn),
· en association avec:
o les dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline et quinagolide) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Syndrome malin des neuroleptiques
Comme avec les autres neuroleptiques, la survenue d'un syndrome malin (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles neurovégétatifs, altération de la conscience, augmentation des CPK) est possible. En cas d'hyperthermie, en particulier avec des doses journalières élevées, tout traitement antipsychotique doit être interrompu.
Allongement de l'intervalle QT
L'amisulpride prolonge de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QTc) (voir rubrique 4.8).
Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:
· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,
· hypokaliémie,
· allongement congénital de l'intervalle QT,
· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités au long cours par un neuroleptique.
Accident vasculaire cérébral
Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Patients âgés déments:
Le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par antipsychotiques.
Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de 10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement des antipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à 1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicaments comparativement au placebo.
A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo.
Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décès semblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).
Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.
La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patients dans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'est pas claire.
Thromboembolie veineuse: des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par AMISULPRIDE DAKOTA PHARM et des mesures préventives doivent être mises en œuvre (voir rubrique 4.8).
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Précautions d'emploi
Les patients diabétiques et les patients ayant des facteurs de risque de diabète, et qui débutent un traitement par amisulpride, doivent faire l'objet d'une surveillance glycémique appropriée.
En raison de l'élimination rénale du produit, il est recommandé de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas de donnée chez l'insuffisant rénal grave (voir rubrique 4.3).
Les neuroleptiques sont connus pour diminuer le seuil épileptogène. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives doivent donc être étroitement surveillés lors du traitement par AMISULPRIDE DAKOTA PHARM.
Prudence chez les sujets âgés, en raison de leur importante sensibilité (sédation et hypotension).
Prudence chez les parkinsoniens où le produit ne sera employé que si le traitement neuroleptique est indispensable.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle:
· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;
· les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.
+ Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide)
Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.
+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Si cela est possible interrompre, l'un des deux traitements.
Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, ropinirole, selegiline)
Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.
Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).
+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe: antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, véralipride)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
+ Consommation d'alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.
Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
+ Méthadone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et ECG.
+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques):
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Surveillance clinique et ECG.
+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV).
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et ECG.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol, sotalol et bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque)
Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
+ Dérivés nitrés et apparentés:
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.
L'analyse des grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier de l'amisulpride.
Bien qu'aucun cas n'ait été décrit chez le nouveau-né, l'amisulpride pourrait en théorie être responsable s'il est poursuivi en fin de grossesse, en particulier à fortes doses:
· de signes liés à ses propriétés atropiniques, qui sont majorés en cas d'association aux correcteurs antiparkinsoniens: tachycardie, hyperexcitabilité, distension abdominale, retard à l'émission du méconium,
· de signes extrapyramidaux: hypertonie, trémulations,
· de sédation.
En conséquence, l'utilisation d'amisulpride est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets mentionnés ci-dessus.
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100, < 1/10; peu fréquent ≥1/1000, < 1/100; rare ≥1/10000, < 1/1000; très rare < 1/10 000, fréquence non connue (ne peut être estimée avec les données disponibles)
Affections du système nerveux
Très fréquents: des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, hypersalivation, akathisie, hypokinésie, dyskinésies) peuvent apparaître. Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies d'entretien et partiellement réversibles, sans arrêt d'AMISULPRIDE DAKOTA PHARM, avec un traitement anti-parkinsonien anticholinergique.
La fréquence des symptômes extrapyramidaux qui sont dose-dépendants, est très faible chez les patients recevant des doses entre 50 et 300 mg/j dans le traitement des symptômes déficitaires prédominants.
Dans les études, les patients traités par l'amisulpride ont présenté une plus faible incidence de symptômes extrapyramidaux que les patients traités par l'halopéridol.
Fréquent: une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus...) peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement sous l'effet d'un anti-parkinsonien anticholinergique.
Somnolence diurne.
Peu fréquent: des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires de la langue et/ou du visage ont été rapportées, surtout après administration prolongée.
Les anti-parkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.
Des cas de crises convulsives.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, anxiété, agitation, frigidité.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.
Affections endocriniennes
Fréquent: augmentation de la prolactinémie réversible à l'arrêt du traitement, pouvant entraîner au plan clinique: galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie, tension mammaire, impuissance.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids.
Peu fréquent: hyperglycémie (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Fréquent: hypotension.
Peu fréquent: bradycardie.
Investigations:
Peu fréquent: des élévations des enzymes hépatiques et principalement des transaminases ont été rapportées.
Affections du système immunitaire:
Peu fréquent: des réactions allergiques.
Expérience depuis la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été spontanément rapportés:
Affections du système nerveux
Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques:
· Allongement de l'intervalle QT.
· Arythmies ventriculaires telles que torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.
· Mort subite (voir rubrique 4.4).
Affection vasculaire:
Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue (voir rubrique 4.4).
A ce jour, les données concernant le surdosage aigu avec l'amisulpride sont limitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaient généralement d'une augmentation des effets pharmacologiques du médicament, se traduisant au plan clinique par: somnolence, sédation, coma, hypotension et symptômes extrapyramidaux.
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride. En cas de surdosage aigu, l'association à d'autres médicaments doit être recherchée et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre:
· Surveillance étroite des fonctions vitales.
· Surveillance cardiaque sous monitorage (risque d'allongement de l'intervalle Q.T.) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient.
· En cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré.
· L'amisulpride étant faiblement dialysable, l'hémodialyse a un intérêt limité pour éliminer le produit.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIPSYCHOTIQUES, Code ATC: N05AL05.
(N: Système Nerveux Central).
L'amisulpride est un antipsychotique, de la classe des benzamides substitués.
Son profil pharmacodynamique se caractérise par une affinité sélective et prédominante sur les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 du système limbique. L'amisulpride n'a pas d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et pour d'autres neurorécepteurs de type histaminiques, cholinergiques et adrénergiques.
A fortes doses, dans les études effectuées chez l'animal, l'amisulpride bloque préférentiellement les neurones dopaminergiques du système méso-limbique comparé à ceux du système striatal. Cette affinité spécifique pourrait expliquer les effets antipsychotiques prédominants de l'amisulpride comparés à ses effets extrapyramidaux.
A faibles doses, l'amisulpride bloque préférentiellement les récepteurs présynaptiques dopaminergiques D2/D3, ce qui pourrait expliquer son action sur les symptômes négatifs.
Dans une étude contrôlée en double aveugle versus halopéridol incluant 191 patients schizophrènes aigus, l'amisulpride a été associé à une amélioration de la symptomatologie négative secondaire significativement supérieure au comparateur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l'homme, l'amisulpride présente deux pics d'absorption: un premier atteint rapidement une heure après la prise et un second atteint trois ou quatre heures après l'administration.
Les taux plasmatiques correspondants sont respectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/ml après l'administration d'une dose de 50 mg.
Le volume de distribution est de 5,8 l/kg. Le taux de fixation aux protéines est faible (16%) et ne laisse pas envisager d'interactions médicamenteuses, au niveau de la fixation aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité absolue est de 48%.
L'amisulpride est faiblement métabolisé: deux métabolites inactifs ont été identifiés et représentent 4% de la quantité totale éliminée.
Après administration répétée, l'amisulpride ne s'accumule pas et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.
La demi-vie d'élimination est d'environ 12 heures après une administration orale.
L'amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % de la dose administrée par voie I.V. est éliminée dans les urines, principalement au cours des premières 24 heures (90 % de l'excrétion urinaire).
La clairance rénale est de l'ordre de 330 ml/min.
Un repas riche en glucides abaisse significativement l'ASC, le Tmax et la Cmax de l'amisulpride, tandis qu'un repas riche en graisses ne modifie pas ces paramètres, l'influence de ces résultats lors du traitement par amisulpride n'est pas connue.
Insuffisance hépatique
L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux tandis que la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à 3.
L'AUC de l'amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d'insuffisance rénale modérée.
L'expérience est toutefois limitée et il n'existe pas de données disponibles pour des doses supérieures à 50 mg.
L'amisulpride est faiblement dialysable.
Sujet âgé
Les données de pharmacocinétiques disponibles chez le sujet âgé de plus de 65 ans montrent une augmentation de 10 à 30% de Cmax, T 1/2 et AUC après une prise unique de 50 mg.
Aucune donnée n'est disponible après des prises répétées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil toxicologique de l'amisulpride est dominé par les effets pharmacologiques de la molécule. Aucun organe cible ne semble être révélé par les études de toxicité après administration répétée. La molécule est dépourvue de pouvoir tératogène et génotoxique. Les études de cancérogénèse mettent en évidence des tumeurs hormonodépendantes chez les rongeurs. Elles sont sans pertinence clinique chez l'homme.
Une diminution de la fertilité liée aux propriétés pharmacologiques du produit (effets médiés par la prolactine) a été observée chez l'animal.
Carboxyméthylamidon sodique (type A), lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose (E464), stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 364 752-9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 565 614-2: 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.