RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/07/2009
ANCOTIL 1 POUR CENT, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flucytosine ............................................................................................................................................ 1 g
Pour 100 ml de solution.
Une ampoule de 5 ml contient 50 mg de flucytosine.
Un flacon de 250 ml contient 2500 mg de flucytosine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, notamment les candidoses, les cryptococcoses, les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses.
Association à un autre antifongique:
Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.
L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.
4.2. Posologie et mode d'administration
VOIE INTRAVEINEUSE POUR PERFUSION.
La posologie varie de 100 à 200 mg/kg par jour selon la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.
Les perfusions intraveineuses continues ou discontinues doivent répartir la dose prescrite sur les 24 heures. La durée de la perfusion sera en moyenne de 45 minutes.
La durée du traitement est également fonction de la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.
UTILISATION CHEZ LES INSUFFISANTS RENAUX:
Les doses seront administrées à de plus larges intervalles selon le schéma posologique suivant:
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CLAIRANCE DE LA CREATININE |
DOSE PAR PRISE |
INTERVALLE |
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≥ 40 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
6 heures |
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20≤Cl<40 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
12 heures |
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10≤Cl<20 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
24 heures |
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Cl < 10 ml/min |
Dose unique de 25 mg/kg puis contrôle plasmatique 12 heures après la dose initiale, avant de renouveler la dose. |
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MALADES EN DIALYSE
La flucytosine étant dialysable, la dose de ce médicament doit être renouvelée après chaque séance d'épuration.
ASSOCIATIONS AVEC D'AUTRES ANTIFONGIQUES
L'association flucytosine-amphotéricine B est synergique: elle permet parfois de réduire la posologie et de diminuer le risque d'apparition de résistances secondaires à la flucytosine.
Il ne semble pas y avoir d'antagonisme avec les dérivés imidazolés.
Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'un des constituants.
L'utilisation de ce médicament est généralement déconseillée pendant la grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce traitement sera entrepris en milieu hospitalier après identification de la souche et évaluation de sa sensibilité vis-à-vis de la flucytosine.
On tiendra compte du volume liquidien et de la quantité d'électrolytes apportés par les perfusions (2 g de NaCl par flacon).
En cas d'insuffisance rénale, la posologie sera adaptée à la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
65 à 75% d'Ancotil présent dans l'organisme sont éliminés par hémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration de ce médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.
Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines): surveillance régulière notamment en début de traitement.
L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il est nécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicament néphrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôler régulièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie en fonction de cette clairance (voir rubrique 4.2)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
En cas d'association à un médicament ayant une toxicité médullaire ou rénale, une surveillance plus fréquente de l'hémogramme est recommandée pendant toute la durée du traitement, compte-tenu du risque majoré d'atteinte hématologique (voir rubrique 4.8).
Influence des tests diagnostiques: La flucytosine peut interférer dans le dosage enzymatique (en 2 étapes) de la créatinine en provoquant une élévation artificielle des valeurs observées.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la flucytosine.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la flucytosine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. Toutefois, en cas de prescription de ce médicament, l'allaitement est à éviter en raison de l'absorption digestive importante de la flucytosine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Troubles digestifs à type de nausées, diarrhées, plus rarement vomissements.
· Troubles hématologiques: (leucopénie, thrombopénie), le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.
· Atteintes hépatiques: une élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT), des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement ainsi que de rares hépatites aiguës ont parfois été observées.
· Exceptionnels troubles cardiaques habituellement d'allure ischémique.
· Manifestations allergiques: rares cas de rash cutanés et exceptionnels cas de syndrome de Lyell.
En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de la fonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires, notamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très stricte l'hémogramme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE
( J: Anti-infectieux généraux à usage systémique).
Activité: fongistatique chez l'homme, aux doses thérapeutiques.
Spectre naturel: Candida sérotype A, Cryptococcus neoformans, les agents des chromomycoses, et à un moindre degré: Aspergillus.
Mode d'action: les cellules des agents pathogènes sensibles à Ancotil peuvent absorber la flucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracil (5-FU) par l'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FU incorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène est proportionnelle à la sensibilité de ce dernier.
Résistance possible en raison:
· De cas de résistance primaire. Seule une étude in vitro de la souche en cause permet d'en évaluer la sensibilité.
· De risque de résistance acquise au cours du traitement. L'association à un autre antifongique est recommandée.
Des souches initialement sensibles à Ancotil peuvent acquérir une résistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer la sensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (La méthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation des disques de 5-FC est recommandée.
Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontrée in vitro et in vivo avec une association d'Ancotil et d'amphotéricine B, particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduite à Ancotil.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'administration IV permet d'obtenir des concentrations sériques élevées à peu près équivalentes à celles obtenues avec les prises orales. Après administration unique, les concentrations sériques maximales sont équivalentes en µg/ml à la dose administrée en mg/kg.
Distribution
Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.
Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Métabolisme
Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracil (5-FU). Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.
Elimination
La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
La flucytosine est dialysable.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Chlorure de sodium, trométamol, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.
Les solutions injectables d'Ancotil et d'Amphotéricine B doivent être administrées séparément.
2 ans.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver impérativement entre 18°C et 25°C.
En cas de stockage en dessous de 18°C, une précipitation peut apparaître. Le précipité peut être redissous en réchauffant à une température inférieure à 80 °C pendant moins de 30 minutes.
En cas de stockage au dessus de 25°C, une formation de 5-fluorouracile peut apparaître.
Le 5-fluorouracile est un agent cytostatique dont la présence ne peut pas être détectée à l'œil nu.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en ampoule verre incolore de type I. Boîte de 6.
250 ml en flacon verre incolore de type II fermé par un bouchon en butylélastomère. Boîte de 1 ou 5.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MEDA PHARMA
25, boulevard de l'Amiral Bruix
75016 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 562 031-6: 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.
· 562 032-2: 250 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 562 033-9: 250 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.