RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/01/2009
GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Glimépiride .......................................................................................................................................... 1 mg
Pour un comprimé.
Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé rose, oblong, la barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales. Inscription « GM » et « 1 » sur une face et « GG » sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Ce médicament est indiqué dans le diabète sucré non-insulino-dépendant (de type 2) chez l'adulte, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaire adapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins et urinaires réguliers. Le non respect du régime alimentaire ne peut être compensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.
La posologie dépend des résultats de la glycémie et glycosurie.
La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour, soit 1 comprimé par jour:
· si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut être adoptée comme traitement d'entretien;
· si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit être augmentée en fonction du bilan métabolique à 2, 3 ou 4 mg par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.
Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.
Chez des patients non équilibrés par des doses maximales de metformine, l'association du glimépiride peut être initiée. Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride sera commencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu'à des doses maximales, en fonction de l'équilibre métabolique recherché. L'association sera débutée sous contrôle médical strict.
Chez les patients insuffisamment équilibrés par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA à la dose maximale, un traitement par l'insuline peut être associé si nécessaire. Tout en maintenant la posologie du glimépiride, l'insulinothérapie sera débutée à faible dose.
La dose d'insuline sera adaptée en fonction du niveau glycémique souhaité. L'association à l'insuline devra être instaurée sous stricte surveillance médicale.
En règle générale, une prise unique quotidienne de GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA suffit. Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant un petit-déjeuner substantiel ou - si le patient ne prend pas de petit-déjeuner - immédiatement avant ou pendant le premier repas principal. Les comprimés sont à avaler entiers avec un peu de liquide.
L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une dose plus élevée.
Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'un comprimé de GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA 1 mg, un traitement par régime seul peut éventuellement être envisagé chez ce patient.
Les besoins en GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peuvent diminuer au cours du traitement, l'amélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grande sensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors être envisagée.
Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans les cas suivants: modification du poids du patient, modification du mode de vie, apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.
Relais d'un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA
Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peut généralement être envisagé.
Pour le passage à GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA, la posologie et la demi-vie de l'antidiabétique précédent doivent être pris en compte.
Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (ex: chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s'avérer nécessaire afin d'éviter un effet additif des deux produits, risquant d'entraîner une hypoglycémie. Lors de ce relais, il est recommandé de suivre la même procédure que lors de l'instauration d'un traitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA, c'est-à-dire de commencer à la posologie de 1 mg/jour, puis augmenter la posologie par paliers successifs, en fonction des résultats métaboliques.
Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA
Dans des cas exceptionnels de patients diabétiques de type 2 équilibrés par l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peut être indiqué.
Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.
Utilisation chez les insuffisants rénaux ou hépatiques: voir rubrique 4.3.
GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être pris dans les cas suivants:
· diabète insulino-dépendant,
· coma diabétique,
· acido-cétose,
· insuffisance rénale ou hépatique sévère: dans ces situations, il est recommandé de recourir à l'insuline,
· hypersensibilité connue au glimépiride ou à l'un des constituants, aux autres sulfonylurées, aux sulfamides,
· grossesse et allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.
En cas de repas pris à intervalles irréguliers, et tout particulièrement en cas de saut d'un repas, le traitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA peut entraîner une hypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont: céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, de la vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation d'impuissance, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions, somnolence et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma, respiration superficielle et bradycardie.
De plus, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être observés: hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque.
Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à un accident vasculaire cérébral.
Les symptômes disparaissent en général après absorption d'hydrates de carbone (sucre).
Par contre, les édulcorants artificiels n'ont aucun effet. L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que malgré des mesures initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.
En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle est temporairement contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s'imposer.
Facteurs favorisant l'hypoglycémie:
· refus ou (plus particulièrement chez les patients âgés) incapacité du patient à coopérer, malnutrition, horaire irrégulier des repas, saut de repas, ou périodes de jeûne,
· modification du régime,
· déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates de carbone,
· consommation d'alcool, particulièrement combinée à l'absence de repas,
· insuffisance rénale,
· insuffisance hépatique sévère,
· surdosage en GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA,
· certains désordres non compensés du système endocrinien affectant le métabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémie (certains désordres des fonctions thyroïdiennes, insuffisances hypophysaire ou surrénalienne),
· administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique 4.5).
Le traitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA nécessite des dosages réguliers du glucose sanguin et urinaire. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine glycosylée est recommandé.
Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocytes et plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant le traitement par GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA. Dans des situations de stress (accident, opérations graves, infections avec fièvre, etc...), un passage temporaire à l'insuline peut être indiqué.
Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère et chez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage à l'insuline est recommandé.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La prise simultanée de GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA avec d'autres médicaments peut entraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effet hypoglycémiant du glimépiride. Pour cette raison, la prise de tout autre médicament ne doit se faire qu'en accord (ou sur prescription) d'un médecin.
Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Son métabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs du CYP2C9 (comme la rifampicine) ou des inhibiteurs (comme le fluconazole).
D'après les résultats d'une étude publiée d'interactions in vivo, l'AUC du glimépiride est environ doublée par le fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.
D'après l'expérience connue avec GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA et les sulfonylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées:
+ Potentialisation de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hypoglycémie peut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris:
· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,
· insuline et antidiabétiques oraux,
· metformine,
· salicylés et acide para-amino salicylique,
· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles,
· chloramphénicol,
· anticoagulants coumariniques,
· fenfluramine,
· fibrates,
· inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
· fluoxétine,
· allopurinol,
· sympatholytiques,
· Cyclo-, tro- et iphosphamides,
· sulphinpyrazone,
· certains sulfamides à durée d'action prolongée,
· tétracyclines,
· IMAO,
· antibiotiques de la famille des quinolones,
· probénécide,
· miconazole,
· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),
· tritoqualine
· fluconazole.
+ Diminution de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hyperglycémie peut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris:
· oestrogènes et progestatifs,
· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,
· thyréomimétiques, glucocorticoïdes,
· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,
· adrénaline et sympathicomimétiques,
· acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acide nicotinique,
· laxatifs (usage à long terme),
· phénytoïne, diazoxide,
· glucagon, barbituriques et rifampicine,
· acétazolamide.
+ Potentialisation ou diminution de l'effet hypoglycémiant:
· anti-H2,
· bêta-bloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine; de plus les signes de contre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuvent être diminués ou absents sous l'influence de ces médicaments sympatholytiques,
· la prise d'alcool peut potentialiser ou diminuer l'effet hypoglycémiant du glimépiride de façon imprévisible.
Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulants coumariniques.
GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué pendant la grossesse. Le diabète de la femme enceinte nécessite une insulinothérapie pendant toute la durée de la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur médecin.
Les sulfonylurées dont le glimépiride passant dans le lait maternel, GLIMEPIRIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômes précurseurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodes d'hypoglycémie sont fréquents. Il n'est pas recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.
Basés sur l'expérience du glimépiride et des autres sulfonylurées, les effets indésirables suivants doivent être mentionnés:
Troubles métaboliques et nutritionnels
De rares cas d'hypoglycémies ont été observés après administration de glimépiride. Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d'emblée, peuvent être sévères et ne sont pas toujours faciles à corriger. La survenue de ces hypoglycémies dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires et de la dose de l'hypoglycémiant. (voir rubrique 4.4).
Troubles visuels
Les modifications glycémiques peuvent entraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuels transitoires.
Troubles gastro-intestinaux
Des nausées, vomissements, diarrhée, sensation de pesanteur ou de plénitude gastrique, douleurs abdominales sont rarement observés et conduisent exceptionnellement à l'arrêt du traitement.
Troubles hépato-biliaires
Une augmentation des enzymes hépatiques peut être observée. Dans de rares cas, une altération de la fonction hépatique (avec cholestase et ictère) peut survenir, voire une hépatite pouvant évoluer vers l'insuffisance hépatique.
Atteintes du système immunitaire
Des réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire ou éruptions cutanées) peuvent parfois survenir. Dans de rares cas, des réactions peu importantes peuvent évoluer vers une réaction plus grave avec dyspnée, chute tensionnelle et parfois choc.
Une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfamides et leurs dérivés est possible.
Atteintes cutanées
De rares cas d'hypersensibilité à la lumière ont été observés.
Une vascularite allergique est possible dans des cas isolés.
Atteintes hématologiques
Les modifications hématologiques sont rares sous traitement par glimépiride: thrombocytopénie, leucopénie, érythrocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique et pancytopénie modérées à sévères. Elles sont en général réversibles après arrêt du traitement.
Autres effets indésirables
Des cas d'hyponatrémie peuvent survenir.
Un surdosage conduit à une hypoglycémie, pouvant durer de 12 à 72 h et récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à 24 heures après 'ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée.
Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuvent survenir.
L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômes neurologiques tels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.
Afin d'empêcher l'absorption gastrique du glimépiride, le traitement initial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patient de l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif).
Dans le cas où d'importantes quantités seraient ingérées, un lavage gastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étant utilisés ultérieurement.
En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité de soins intensifs s'impose. Une administration de glucose doit être commencée dès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à 50 % en bolus suivie d'une solution à 10% en perfusion sous contrôle strict de la glycémie. Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.
Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de glimépiride chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose ingérée doit être soigneusement recherchée et dosée afin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant.
Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIDIABETIQUES ORAUX/SULFAMIDES, DERIVES DE L'UREE, Code ATC: A10BB12.
(A: Appareil digestif et métabolisme)
Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant. Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.
De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extrapancréatiques.
Effets sur la libération d'insuline
Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.
Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autres sulfonylurées.
Effets extra-pancréatiques
Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.
La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dans les membranes cellulaires; la captation du glucose limitant la vitesse d'utilisation du glucose.
Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.
Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogénèse.
Action générale
Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.
L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou 30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.
Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiant et ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.
Association à un traitement par metformine
Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses maximales de metformine, l'association au glimépiride entraînait un meilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.
En association à l'insuline
Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée.
Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seule; cependant, la dose moyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité du glimépiride est totale.
La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2h30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).
Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur du Cmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC).
Distribution
Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l) comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximativement 48 ml/min).
Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.
Biotransformation et élimination
En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.
Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.
Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.
Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.
La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets observés chez l'animal ont peu de signification chez l'homme, ces effets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes que l'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-cliniques sont basées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi: études après administration répétées, génotoxicité, carcinogénicité et de reproduction.
Les effets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sont considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K25, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C, dans l'emballage d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 50, 60, 90, 100, 120 ou 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117, Allee des Parcs
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 376 593-8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 376 594-4: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 376 595-0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 376 596-7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 376 597-3: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 376 599-6: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 569 830-1: 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.