RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 18/11/2009
GEMCITABINE ACTAVIS 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flacon de 200 mg : chaque flacon de 10 ml contient 200 mg de gemcitabine pour reconstitution dans 5 ml de solvant.
Flacon de 1000 mg : chaque flacon de 50 ml contient 1000 mg de gemcitabine pour reconstitution dans 25 ml de solvant.
Flacon de 2000 mg : chaque flacon de 100 ml contient 2000 mg de gemcitabine pour reconstitution dans 50 ml de solvant.
1 ml de solution reconstituée contient 38 mg de gemcitabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement des patients atteints:
· de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique,
· d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique,
· de cancer de la vessie, au stade invasif,
· de cancer du sein métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, en association au paclitaxel. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
· Adultes:
Cancer bronchique non à petites cellules
En monochimiothérapie:
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant trois semaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie, pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
En association:
La gemcitabine en association avec le cisplatine peut être administrée selon deux schémas posologiques; l'un est basé sur des cycles de trois semaines, l'autre sur des cycles de quatre semaines.
L'administration par cycles de trois semaines est le schéma usuel; le cycle de trois semaines comprend une administration de 1250 mg/ m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 21 jours. Ce cycle de trois semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le cycle de quatre semaines comprend une administration de 1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1, 8 et 15 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Adénocarcinome du pancréas
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients à la gemcitabine.
Cancer de la vessie, au stade invasif
En association:
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1, 8 et 15 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J2. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Dans une étude clinique, en association au cisplatine à la dose de 100 mg/m2, la myélosuppression a été plus importante.
Cancer du sein
Utilisation en association avec le paclitaxel:
Administration au jour 1 du paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose pendant ou avant chaque cycle pourra être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Quelle que soit l'indication
Les patients recevant de la gemcitabine doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: numération formule sanguine et plaquettes. Si nécessaire, la dose de gemcitabine sera adaptée comme indiqué ci-dessous.
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Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) |
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Nombre de plaquettes (x 106/l) |
% de la dose totale |
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> 1.000 |
et |
> 100.000 |
100 |
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500 - 1.000 |
ou |
50.000 - 100.000 |
75 |
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<500 |
ou |
<50.000 |
0 |
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être faits afin de détecter une toxicité non-hématologique. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le traitement pourra être suspendu, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
· Patients âgés:
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients de plus de 65 ans. Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'âge n'a pas d'effet sur le métabolisme du médicament.
· Enfants:
La gemcitabine a été étudiée chez les enfants dans des études limitées de phase I et de phase II dans différents types de tumeur. Les données de ces études ne permettent pas de définir le rapport bénéfice / risque et la dose de la gemcitabine chez les enfants.
Mode d'administration
Voie IV stricte.
Après reconstitution, la solution est incolore ou légèrement jaune.
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et est généralement facile à administrer. Les cas de réaction au site de l'injection sont rares; aucun cas de nécrose cutanée n'a été rapporté.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Hypersensibilité connue à la gemcitabine et aux excipients
· Association concomitante de la gemcitabine et de la radiothérapie, en raison du risque de radiosensibilisation, d'apparition de fibroses pulmonaires et œsophagiennes sévères.
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).
· Association gemcitabine/cisplatine chez l'insuffisant rénal sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas d'utilisation successive, la possibilité de radiosensibilisation grave justifie qu'un intervalle d'au moins 4 semaines sépare la chimiothérapie par la gemcitabine de la radiothérapie. Ce délai peut être raccourci si l'état clinique du patient l'exige.
Une toxicité accrue a été démontrée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence d'administration.
Comme d'autres agents cytotoxiques, la gemcitabine peut induire une aplasie médullaire qui se traduit par une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. Cette thrombocytopénie est souvent sévère et nécessite parfois le recours aux transfusions plaquettaires. Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite généralement pas de réduction de la dose et rarement l'arrêt du traitement.
Hypersensibilité: de rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
Les patients recevant de la gemcitabine doivent faire l'objet d'un suivi attentif. Les paramètres biologiques doivent être contrôlés par un laboratoire d'analyses médicales. Le traitement de l'éventuelle toxicité du médicament peut être requis.
Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme pour d'autres cytotoxiques, il convient d'envisager la possibilité d'aplasie médullaire cumulée en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Les patients recevant de la gemcitabine doivent faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi hématologique avec numération formule sanguine et plaquettes. Une suspension ou une modification du traitement doit être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2). Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
La gemcitabine sera utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques en l'absence d'étude. Une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 ml/mn et 80 ml/mn n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.
L'utilisation de la gemcitabine devra être évitée chez la femme enceinte ou allaitante (voir rubrique 4.6).
Ce médicament contient 0,35 mg de sodium par ml de solution reconstituée. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c'est à dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
+ Vaccin antiamarile (la fièvre jaune):
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
L'innocuité de la gemcitabine chez la femme enceinte n'a pas été établie. Le médicament s'étant révélé embryotoxique, fœtotoxique et tératogène dans les expérimentations animales, l'utilisation de la gemcitabine doit être évitée au cours de la grossesse et de l'allaitement à cause du risque potentiel pour le fœtus et l'enfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La gemcitabine peut provoquer une somnolence légère à modérée. Il faut conseiller la prudence aux patients en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines jusqu'à ce qu'il soit prouvé que le traitement ne les rend pas somnolents.
· Hématologiques
La gemcitabine peut induire une aplasie médullaire, entraînant une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. La myélosuppression est généralement modérée, elle est plus prononcée pour la lignée granulocytaire. La thrombocytémie est un autre effet fréquemment rapporté.
· Hépatiques:
Des augmentations des transaminases hépatiques sont observées. Elles sont habituellement faibles, transitoires et ne nécessitent que rarement l'arrêt du traitement. La prudence s'impose toutefois chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.
· Œso -Gastro-intestinaux:
Nausées, parfois accompagnées de vomissements. Ces effets secondaires justifient des mesures thérapeutiques dans approximativement 20% des cas, mais n'imposent que rarement la diminution de la dose et sont faciles à traiter par les anti-émétiques classiques. Diarrhées, toxicité buccale à type de mucite.
· Pulmonaires:
Dans les heures qui suivent l'injection de gemcitabine, les patients peuvent présenter une dyspnée qui est généralement d'intensité faible et de courte durée. Elle nécessite rarement une réduction de la posologie et disparaît habituellement sans traitement spécifique. Son mécanisme est inconnu et sa relation avec la gemcitabine n'est pas claire.
Des cas d'œdème pulmonaire, de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS), d'étiologie inconnue ont été rapportés au cours du traitement par gemcitabine. Dès leur survenue, l'arrêt de la gemcitabine doit être envisagé.
· Rénaux:
Une protéinurie et une hématurie modérées surviennent chez près de la moitié des patients, mais sont rarement significatives sur le plan clinique; elles ne sont habituellement pas associées à des modifications de la créatinine sérique ou de l'urémie. On a cependant rapporté quelques cas d'insuffisance rénale d'étiologie incertaine.
Aucune toxicité rénale cumulative n'a été observée. (voir rubrique 4.4).
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique ont été rapportées chez les patients recevant de la gemcitabine. Le traitement par gemcitabine doit être interrompu dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible même à l'arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.
· Allergiques:
Des éruptions peuvent survenir et s'accompagner de prurit. L'éruption est habituellement faible, ne nécessite pas de réduction posologique et répond à un traitement local. Une desquamation, une vésiculation et une ulcération sont des effets secondaires rapportés occasionnellement.
Un bronchospasme a parfois été rapporté. Ce bronchospasme est habituellement d'intensité modérée et passager, mais il peut requérir un traitement parentéral. La gemcitabine ne doit pas être administrée aux patients ayant une hypersensibilité connue à ce produit. De rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés.
· Cardiaques:
Des cas d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive et d'arythmie ont été observés.
On a rapporté quelques cas d'hypotension.
· Cutanés:
Des manifestations cutanéo-musculaires sévères à type de dermato-polymyosite, au niveau du site antérieurement irradié, ont été rapportées après administration successive de radiothérapie et gemcitabine.
· Autres:
Un syndrome grippal rarement sévère peut survenir. Il est généralement de courte durée et nécessite rarement une diminution de la posologie. Fièvre, céphalées, dorsalgie, frissons, myalgies, asthénie et anorexie sont les symptômes les plus communément rapportés.
De même, une toux, une rhinite, des malaises, des sueurs et une insomnie sont couramment signalés. La fièvre et l'asthénie sont également rapportées comme symptômes isolés. Le mécanisme à la base de cette toxicité est inconnu. Le paracétamol peut en atténuer les symptômes.
Œdème périphérique, très rarement œdème facial. L'œdème périphérique est habituellement modéré et n'impose que rarement une réduction de la posologie, mais peut être douloureux; il est généralement réversible après l'arrêt de la gemcitabine. Le mécanisme à la base de cette toxicité est inconnu. Il n'y a aucune association avec des signes d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale.
Les effets secondaires suivants sont aussi couramment rapportés: alopécie (en général minime), somnolence.
Il n'y a pas d'antidote connu à la gemcitabine. Des doses uniques allant jusqu'à 5,7g/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique.
Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: analogue de la pyrimidine, code ATC: L01BC05.
Activité cytotoxique sur des modèles de cultures cellulaires: la gemcitabine exerce un puissant effet cytotoxique vis-à-vis de diverses cultures de cellules tumorales murines et humaines. Il s'agit d'un effet spécifique d'une phase cellulaire, qui tue essentiellement les cellules en phase de synthèse de l'ADN (phase S) et, dans certaines conditions, empêche les cellules de passer de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'effet cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale sur des modèles précliniques: sur des modèles animaux de tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma d'administration. En général, un traitement à des intervalles de 3 ou 4 jours s'est montré plus efficace et/ou moins toxique que l'administration quotidienne de gemcitabine.
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: la gemcitabine (dFdC) est métabolisée dans les cellules par des nucléoside-kinases qui la transforment en des nucléosides actifs, diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP). L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de la synthèse d'ADN par la double action du dFdCDP et du dFdCTP. Premièrement, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est l'unique catalyseur des réactions qui génèrent les désoxynucléosides triphosphates destinés à la synthèse d'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP réduit les concentrations des désoxynucléosides en général, et celle du dCTP en particulier. Deuxièmement, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l'incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De même, une faible quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la réduction de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN-polymérase epsilon est pratiquement incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d'ADN en cours de formation. Après l'incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d'ADN en cours d'élongation. Après cette addition, la synthèse ultérieure de l'ADN est pratiquement complètement inhibée (fin de la chaîne masquée). Après l'incorporation dans l'ADN, la gemcitabine semble induire la mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique de la gemcitabine:
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été évaluée dans 7 études, sur un effectif de 353 patients (121 femmes et 232 hommes, âgés de 29 à 79 ans). Parmi ces patients, environ 45% souffraient de cancer du poumon non à petites cellules et 35% de cancer du pancréas. Pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 administrées en perfusion de 0,4 à 1,2 heure, les paramètres pharmacocinétiques ont été les suivants: Pics plasmatiques (obtenus dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion): 3,2 à 45,5 µg/ml.
Volume de distribution du compartiment central: 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité interindividuelle était de 91,9%).
Volume de distribution du compartiment périphérique: 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique était identique dans les deux sexes.
Liaison aux protéines plasmatiques: négligeable.
La clairance générale était comprise entre 29,2 l/heure/m2 et 92,2 l/heure/m2 suivant le sexe et l'âge (la variation interindividuelle était de 52,2%). Chez les femmes, la clairance est réduite d'environ 25% par rapport aux hommes. Bien que rapide, la clairance semble diminuer avec l'âge dans les deux sexes. A la dose recommandée de gemcitabine (1 000 mg/m2 en perfusion de 30 minutes), une réduction de la clairance dans les deux sexes ne devrait pas exiger une réduction de la dose de gemcitabine.
Excrétion urinaire: moins de 10% sont excrétés sous forme inchangée.2
Clairance rénale: 2 à 7 l/heure/m2.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes, suivant l'âge et le sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l'élimination de la gemcitabine devrait être pratiquement achevée en l'espace de 5 à 11 heures après le début de la perfusion. Administrée une fois par semaine, la gemcitabine ne s'accumule pas.
Métabolisme:
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine-désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus.
Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine donne naissance à des mono, di, et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés dans le plasma ou les urines.
Le principal métabolite, la 2'-désoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU), présent dans le plasma et les urines, est inactif.
Cinétique du dFdCTP:
Ce métabolite est décelé dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les informations ci-dessous s'appliquent à ces cellules.
Demi-vie d'élimination terminale: 0,7-12 heures.
Les concentrations intracellulaires augmentent proportionnellement aux doses de gemcitabine. Des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 minutes donnent des concentrations d'équilibre de 0,4 - 5 µg/ml. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine dépassant 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation de cette substance est saturable dans ces cellules. Après l'administration d'une dose de 1000 mg/m2/30 minutes, les concent rations plasmatiques de gemcitabine dépassent 5 µg/ml pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion et dépassent 0,4 µg/ml pendant encore une heure.
Cinétique de la dFdU:
Pics plasmatiques (3 à 15 minutes après une perfusion de 1 000 mg/m2 de 30 minutes): de 28 à 52 µg/ml. Concentration minimale après un traitement hebdomadaire: de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation manifeste.
Courbe triphasique de concentration plasmatique en fonction du temps, demi-vie moyenne de la phase terminale: 65 heures (de 33 à 84 heures).
Formation de dFdU à partir du composé parent: 91%-98%.
Volume moyen de distribution du compartiment central: 18 l/m2 (de 11 à 22 l/m2).
Valeur moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss): 150 l/m2 (de 96 à 228 l/m2).
Distribution tissulaire: importante
Clairance apparente moyenne: 2,5 l/heure/m2 (de 1 à 4 l/heure/m2).
Excrétion urinaire: complète.
Elimination globale:
Quantité retrouvée en l'espace d'une semaine: 92%-98%, dont 99% sous forme de dFdU, 1% de la dose est excrété dans les selles.
5.3. Données de sécurité préclinique
La gemcitabine s'est avérée mutagène dans un test de mutation génétique in vitro et dans un test des micronoyaux sur moelle osseuse in vivo. Il n'existe pas d'études de longue durée menées chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène de la gemcitabine.
Les études de la toxicité sur la reproduction menées dans plusieurs espèces ont montré des effets tératogènes et fœtotoxiques (fentes palatines, fusion de l'artère pulmonaire, absence de vésicule biliaire, diminution de la viabilité fœtale) à des doses inférieures aux doses thérapeutiques humaines. Dans des études concernant la fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet n'a été décelé sur la fertilité des souris femelles.
Mannitol(E421), acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Après reconstitution:
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée (risque de cristallisation).
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à température de 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 10 ml (verre transparent de type I) de poudre de gemcitabine (200 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off) avec suremballage de protection (film PVC).
Flacon de 50 ml (verre transparent de type I) de poudre de gemcitabine (1000 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off) avec suremballage de protection (film PVC).
Flacon de 100 ml (verre transparent de type I) de poudre de gemcitabine (2000 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off) avec suremballage de protection (film PVC).
Boîte de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La gemcitabine est un produit cytotoxique.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution. La compatibilité de ce médicament n'ayant pas été étudiée avec d'autres substances actives, il est recommandé de ne pas le mélanger avec d'autres substances lors de la reconstitution.
On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.
Pour la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (suivant les indications figurant dans le tableau ci-dessous) et agiter pour obtenir la dissolution complète.
|
Présentation |
Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter |
Volume de déplacement |
Concentration finale |
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200 mg |
5 ml |
0,26 ml |
38 mg/ml |
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1 g |
25 ml |
1,3 ml |
38 mg/ml |
La quantité appropriée de médicament peut être de nouveau diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Les produits utilisés par voie parentérale devront être visuellement inspectés, avant leur administration, pour y détecter toute particule en suspension ou coloration anormale, dans la mesure où la solution et son contenant le permettent.
Comme tout cytostatique, le chlorhydrate de gemcitabine doit être manipulé avec prudence. Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACTAVIS GROUP PTC EHF
REYKJAVIKURVEGIR 76-78
220 HAFNARFJORDUR
ISLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 573 720-2 ou 34009 573 720 2 6: Poudre pour solution pour perfusion (contenant 200 mg de gemcitabine) en flacon de 10 ml avec suremballage de protection (film PVC). Boîte de 1.
· 573 721-9 ou 34009 573 721 9 4: Poudre pour solution pour perfusion (contenant 1000 mg de gemcitabine) en flacon de 50 ml avec suremballage de protection (film PVC). Boîte de 1.
· 576 427-4 ou 34009 576 427 4 7: Poudre pour solution pour perfusion (contenant 2000 mg de gemcitabine) en flacon de 100 ml avec suremballage de protection (film PVC). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.