RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/11/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ILOMEDINE 0,1 mg/1 ml, solution injectable pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Iloprost ......................................................................................................................................... 0,100 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d'amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué ou n'est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.

· Traitement des phénomènes de Raynaud sévères avec troubles trophiques en évolution.

4.2. Posologie et mode d'administration

ILOMEDINE doit être utilisé en milieu hospitalier dans un service disposant du personnel et de l'équipement permettant une surveillance étroite au cours du traitement.

ILOMEDINE est administré après dilution (voir rubrique 6.6) en perfusion I.V. Il est recommandé d'utiliser une pompe ou une seringue automatique, la voie d'administration étant périphérique ou centrale.

La solution à perfuser doit être préparée quotidiennement pour maintenir la stérilité.

Le contenu d'une ampoule d'ILOMEDINE est dilué, soit dans du soluté physiologique soit dans du soluté glucosé (à 5 %). Il faut assurer un mélange homogène par agitation.

Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit être réalisé avant la mise en route de la perfusion, et à chaque palier d'augmentation de dose.

Pendant les deux à trois premiers jours de traitement, on recherche la dose maximum bien tolérée par le patient.

Durant cette phase de recherche de dose, on commence la perfusion à une dose de 0,5 ng/kg/min pendant 30 minutes. Ensuite, on augmente la dose toutes les 30 minutes, par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu'à un maximum de 2,0 ng/kg/min.

Le débit de perfusion doit être calculé d'après le poids du patient de façon à obtenir une valeur comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min. (voir les tableaux ci-dessous pour savoir comment procéder avec une pompe automatique ou une seringue automatique).

Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baisse de la pression artérielle surviennent, réduire le débit de perfusion jusqu'à trouver la dose maximale bien tolérée. Si les effets indésirables sont sévères, interrompre la perfusion.

En fonction de la technique de perfusion utilisée, il existe deux dilutions différentes de chaque ampoule. L'une est 10 fois moins concentrée que l'autre (0,2 µg/ml contre 2 µg/ml) et peut être employée uniquement avec une pompe automatique. A l'inverse, la solution la plus concentrée peut être administrée à l'aide d'une seringue automatique; pour connaître les instructions pour l'utilisation et la manipulation, voir rubrique 6.6.

Débits de perfusion [ml/h] à utiliser pour les différentes doses avec une pompe automatique

En général, la solution pour perfusion prête à l'emploi est administrée par intraveineuse à l'aide d'une pompe automatique. Pour connaître les instructions pour la dilution, voir rubrique 6.6.

Dans le cas d'une concentration d'Ilomédine de 0,2 µg/ml - nécessaire quand on utilise une pompe à perfusion -, le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit de perfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Il convient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poids du patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsi identifiée, en ng/kg/min.

Débits de perfusion [ml/h] à utiliser pour les différentes doses avec une seringue automatique

Il est également possible d'utiliser une seringue automatique. Pour connaître les instructions pour la dilution, voir rubrique 6.6.

Dans le cas d'une concentration d'Ilomédine 2µg/ml - nécessaire quand on utilise une seringue automatique -, le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit de perfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Il convient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poids du patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsi identifiée, en ng/kg/min.

En cas d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou d'insuffisance hépatique sévère, une titration initiale prudente avec une réduction de dose est nécessaire (par exemple la moitié de la dose normale, voir rubriques 4.4. et 5.2).

Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs

La posologie est adaptée individuellement en fonction de la tolérance et se situe entre 0,5 et 2 ng d'iloprost par kg de poids corporel et par minute pour une perfusion de 6 heures par jour.

Poursuivre le traitement en général pendant quatre semaines, en utilisant la dose tolérée déterminée pendant les deux ou trois premiers jours de traitement.

La durée du traitement est de quatre semaines en général. Elle peut être moindre en cas d'efficacité précoce.

L'efficacité et la tolérance d'ILOMEDINE n'ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à quatre semaines ou en cas de cures répétées dans cette indication.

La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pas conseillée.

En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquences cliniques, une tachyphylaxie des effets sur les plaquettes ainsi qu'une hyper-agrégabilité à l'arrêt du traitement peuvent se produire.

Traitement des phénomènes de Raynaud sévères

La posologie recommandée varie entre 1,5 et 2 ng/kg/min selon la tolérance du patient.

Cependant, le traitement devra être débuté à 0,5 ng/kg/min (soit 10 ml/h) et augmenté progressivement toutes les 30 minutes, selon le schéma proposé ci-dessus, pour atteindre la dose maximale tolérée par le patient.

La durée de la perfusion sera de 6 heures par jour pendant 5 jours consécutifs, en utilisant la dose maximale tolérée déterminée pendant les premiers jours de traitement.

La répétition des cures devra se faire de préférence à intervalles de 6 à 12 semaines (et jamais inférieurs à 4 semaines).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:

· grossesse, allaitement (voir. rubrique 4.6),

· hypersensibilité à l'iloprost où à l'un des excipients,

· affections où le risque hémorragique peut être accru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne).

· troubles coronariens sévères ou angor instable,

· infarctus du myocarde dans les six mois précédents,

· insuffisance cardiaque aiguë ou chronique (classification NYHA II à IV),

· troubles du rythme sévères,

· œdème pulmonaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Ne pas retarder le recours à la chirurgie chez les patients nécessitant une amputation urgente (par exemple en cas de gangrène infectée).

· L'arrêt du tabagisme reste une mesure indispensable.

· Chez les patients ayant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou une insuffisance hépatique sévère, il faut tenir compte du fait que les taux plasmatiques de l'iloprost sont augmentés en raison d'une élimination moindre du produit (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, une titration initiale prudente avec une réduction de dose (voir rubrique 4.2) et une surveillance clinique étroite sont nécessaires.

· Chez des patients ayant une pression artérielle basse, utiliser ILOMEDINE avec précaution et surveiller très attentivement la pression artérielle, voire également l'électro- cardiogramme chez les patients ayant une pathologie cardiaque.

· Penser à la possibilité d'une hypotension orthostatique, chez les patients passant en orthostatisme à la fin de la perfusion.

· Chez les patients ayant un antécédent d'accident cérébrovasculaire au cours des 3 derniers mois, il convient d'évaluer soigneusement les risques (voir rubrique 4.3 concernant les situations à risque d'hémorragie, par ex. d'hémorragie intracrânienne).

· ILOMEDINE ne doit être utilisé que dilué. Pour éviter toute possibilité d'incompatibilité, aucun autre produit ne doit être ajouté dans la perfusion préparée pour l'injection.

· L'injection paraveineuse accidentelle d'ILOMEDINE non dilué peut entraîner des modifications locales au point d'injection.

· L'ingestion et le contact avec les muqueuses doivent être évités.

· Mis en contact avec la peau ou les muqueuses, l'iloprost peut induire un érythème indolore, mais prolongé.

· Toute précaution en vue d'éviter un contact de l'iloprost avec la peau doit être prise. Dans l'éventualité d'un tel contact, laver abondamment et immédiatement avec de l'eau ou du soluté physiologique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En pharmacologie expérimentale l'iloprost augmente l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, des antagonistes calciques et des vasodilatateurs, et il potentialise celui des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez le patient, l'iloprost peut augmenter les effets des vasodilatateurs et des agents antihypertenseurs. Si, chez un patient traité avec une telle association, une hypotension survenait en cours de perfusion, la mesure correctrice à prendre sera de diminuer la vitesse de perfusion, voire d'arrêter la perfusion ou le traitement associé.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignements, de même que leur association à l'héparine, et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques.

L'iloprost peut inhiber l'agrégation plaquettaire; en conséquence, l'administration concomitante d'anticoagulants oraux et/ou d'héparine fractionnée ou non fractionnée et molécules apparentées et/ou de thrombolytiques et/ou d'autres antiagrégants plaquettaires, (comme l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, et/ou les anti IIB/IIIA) peut augmenter le risque hémorragique. La majoration possible du risque hémorragique doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique étroite. En cas d'hémorragie, il est souhaitable d'envisager un arrêt de la perfusion d'ILOMEDINE.

La perfusion d'iloprost n'a pas d'incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la digoxine en doses répétées per os chez les patients.

4.6. Grossesse et allaitement

Ilomédine ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'iloprost chez la femme enceinte. Les études précliniques ont fait apparaître une toxicité fœtale chez le rat, mais pas chez le lapin ni chez le singe (voir rubrique 5.3).

Le risque éventuel lié à l'utilisation thérapeutique de l'iloprost au cours de la grossesse n'étant pas connu, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à un moyen de contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

Il n'existe pas de donnée sur le passage de l'iloprost dans le lait maternel humain. Un très faible passage d'iloprost dans le lait maternel ayant été mis en évidence chez l'animal (rates), l'administration de l'iloprost chez la femme qui allaite doit être exclue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L'action pharmacologique de l'iloprost a pour effet des événements indésirables très fréquents, tels que les céphalées (68,8 %), vasodilatation/bouffées vasomotrices (58,0 %) ou des symptômes gastro-intestinaux (jusqu'à 29,7 %). Ces événements sont particulièrement susceptibles de se produire pendant la phase d'ajustement de la dose, en début de traitement, permettant de déterminer la dose tolérée pour chaque patient. Habituellement, ces effets indésirables disparaissent rapidement avec la réduction de la dose.

Des réactions locales au site d'injection, telles que douleur ou érythème, témoins de la vasodilatation, ont été rapportées et quelquefois, la zone érythémateuse suit le trajet de la veine perfusée.

Les fréquences des événements indésirables répertoriées ci-dessous (très fréquent ≥ 1/10; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10; peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100; rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000; très rare < 1/10 000) sont basées sur l'ensemble des données poolées.

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont retenus si leur fréquence était supérieure dans le groupe iloprost par rapport au groupe placebo dans les essais cliniques contrôlés (N iloprost = 553 patients, N placebo = 507 patients) et les fréquences réelles sont basées sur les données cumulées des 3 325 patients de la base de données ayant reçu de l'iloprost lors d'essais cliniques contrôlés ou non ou lors d'un programme de mise à disposition exceptionnelle à titre compassionnel, chez les patients généralement âgés présentant de multiples pathologies et atteints d'artériopathie oblitérante périphérique des membres inférieurs aux stades avancés III et IV et les patients atteints de thrombo-angéite oblitérante.

*Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction est utilisé. Les troubles synonymiques ou affections liées ne sont pas répertoriés mais doivent être également pris en compte.

Ont été rapportés, des réactions allergiques, des états confusionnels, des tachycardies et des augmentations de la pression artérielle. Des cas isolés de dyspnée ont été signalés et quelques cas d'œdème pulmonaire ou d'insuffisance cardiaque, ont été observés.

L'iloprost peut favoriser la survenue d'un angor, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie.

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage: flush facial prononcé, céphalées intenses, parfois douleurs des membres et du dos. Réaction vagale, avec pâleur soudaine, accès de transpiration, nausées, vomissements, douleurs abdominales à type de crampes, diarrhée. Baisse ou augmentation de la pression artérielle, tachycardie ou bradycardie.

Traitement en cas de surdosage: interruption de la perfusion, mesures symptomatiques. Aucun antidote spécifique n'est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: anti-agrégants plaquettaires, à l'exception de l'héparine.

Code ATC: B01AC11.

L'iloprost est un analogue de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés:

· inhibition de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion, et de la sécrétion plaquettaires,

· dilatation des artérioles et des veinules,

· augmentation de la perfusion du réseau capillaire nutritif et diminution de l'hyperperméabilité vasculaire au niveau de la microcirculation,

· activation de la fibrinolyse,

· inhibition de l'adhésion et de la migration des leucocytes après une lésion endothéliale,

· diminution de la libération de radicaux libres d'oxygène.

Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost est atteint dès 10 à 20 minutes après le début de la perfusion I.V. La concentration plasmatique atteinte lors de l'état d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion: pour un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 ± 24 pg/ml. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement après la fin de la perfusion, en raison d'une métabolisation intense.

La clairance plasmatique est d'environ 20 ± 5 ml/kg/min. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes; ainsi 2 heures après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique retombe à un niveau inférieur à 10 % de l'état d'équilibre.

La pharmacocinétique de l'iloprost est indépendante de l'âge ou du sexe des malades.

En revanche, en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'insuffisance rénale chronique nécessitant une épuration extra rénale, la clairance de l'iloprost diminue de 2 à 4 fois.

L'interaction pharmacocinétique à type de déplacement à partir des sites de liaison aux protéines plasmatiques est improbable parce que le taux de liaison aux protéines, en majeure partie à l'albumine, est relativement faible (60 %).

Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres médicaments est aussi improbable en raison des voies métaboliques du produit et de la faible dose administrée.

L'iloprost est complètement métabolisé, essentiellement par β-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost que l'on trouve dans l'urine sous forme de 4 diastéréoisomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. L'excrétion des métabolites se fait pour 80 % par voie urinaire et pour 20 % par voie biliaire. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivement d'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

ILOMEDINE étant administré par voie I.V. donc directement dans le flux sanguin, est évidemment biodisponible à 100 %.

Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, les études in vitro du potentiel inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochrome P450 ont montré qu'aucune inhibition du métabolisme du médicament par l'intermédiaire de ces enzymes n'est à prévoir.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les effets précliniques n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Au cours des études de toxicité en administration réitérée (en continu) par voie IV, on a constaté une légère réduction de la pression artérielle, pour des doses supérieures à 14 ng/min. Des effets indésirables sévères (hypotension, troubles respiratoires) ne sont apparus qu'à des doses extrêmement élevées, par rapport aux doses thérapeutiques (de l'ordre de 100 fois la dose thérapeutique).

Au cours des études de génotoxicité in vitro et in vivo, il n'a pas été mis en évidence de potentiel mutagène.

Toxicité sur la reproduction:

Au cours des études de toxicité embryo-fœtale chez le rat, l'administration intraveineuse continue d'iloprost a entraîné des anomalies, non fonction de la dose, de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains fœtus/ petits.

Ces altérations ne sont pas considérées comme de véritables effets tératogènes, mais sont plus probablement liées à l'induction par l'iloprost d'un retard de croissance au cours de la phase finale de l'organogenèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau fœto-placentaire. On peut présumer que ce retard de croissance est largement réversible lors du développement postnatal. Lors d'études comparables d'embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type ni aucune anomalie structurelle macroscopique n'a été observée, même après des doses considérablement plus élevées dépassant de plusieurs fois la dose utilisée chez l'être humain.

Chez le rat, l'iloprost passe dans le lait maternel en quantités extrêmement faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Trométamol, alcool, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En raison des possibles interactions, aucun autre médicament ne doit être introduit dans la solution de perfusion prête à l'emploi.

6.3. Durée de conservation

· 4 ans.

· Les solutions à perfuser doivent être préparées extemporanément pour maintenir la stérilité.

· Ne pas utiliser après la date limite d'utilisation indiquée sur l'emballage.

6.4. Précautions particulières de conservation

L'iloprost étant un analogue stable de la prostacycline, aucune précaution particulière de stockage n'est requise (le stockage peut se faire à température ambiante).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre), boîte de 1 et de 5.

0,5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ilomédine doit être utilisé exclusivement après dilution.

La solution de perfusion prête à l'emploi doit être préparée spécialement chaque jour afin d'en garantir la stérilité.

· Instructions pour la dilution

Le contenu de l'ampoule et le diluant doivent être bien mélangés.

Dilution d'Ilomédine en cas d'utilisation d'une pompe automatique:

Dans ce cas, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml d'Ilomédine (c'est-à-dire 50 µg) sera dilué dans 250 ml de sérum physiologique stérile ou de solution de glucose à 5 % donnant une concentration de 0,2 µg d'iloprost par ml.

Dilution d'Ilomédine en cas d'utilisation d'une seringue automatique:

Dans ce cas, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml d'Ilomédine (c'est-à-dire 50 µg) sera dilué dans 25 ml de sérum physiologique stérile ou de solution de glucose à 5 % donnant une concentration de 2 µg d'iloprost par ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER SANTE

220, avenue de la Recherche

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 557 555-0: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

· 557 556-7: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 557 889-6: 0,5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.