Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 15/02/2010

TICLOPIDINE EG 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de ticlopidine ............................................................................................................ 250,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.
Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique 5.1) dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (voir rubrique 4.8).

· Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de claudication intermittente authentifiée.

· Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux en hémodialyse chronique.

· Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte.

Voie orale.

· Dans l'ensemble des indications la posologie est de deux comprimés par jour, à prendre pendant les repas.

· Dans le cas d'une endoprothèse coronaire, le traitement sera institué juste avant ou le jour de la pose de l'endoprothèse et sera poursuivi pendant 4 à 6 semaines, à la posologie de 2 comprimés par jour (500 mg), en association avec l'aspirine (100 à 325 mg/j).
La prescription sera relayée par l'aspirine seule (75 à 100 mg - dose maximale 300/325 mg).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

· diathèses hémorragiques,

· lésions organiques susceptibles de saigner: ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,

· hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,

· antécédents de manifestations allergiques à la ticlopidine,

· antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec (voir rubrique 4.5):

· les anticoagulants oraux,

· les autres antiagrégants plaquettaires dont l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens,

· les héparines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· La ticlopidine peut induire des effets indésirables, d'ordre hématologique ou hémorragique (voir rubrique 4.8).

· Les atteintes hématologiques sont essentiellement des atteintes de la lignée blanche.

Dans la grande majorité des cas, ces accidents surviennent au cours du 1er trimestre de traitement.

Certains cas sont graves (neutropénies sévères, agranulocytoses) et parfois d'évolution mortelle.

Les évolutions sévères des effets hématologiques ou hémorragiques s'inscrivent le plus souvent dans des conditions particulières:

· mesures de surveillance non respectées, retard de diagnostic et de mesures thérapeutiques appropriées à l'effet indésirable;

· association à des anticoagulants ou à des antiagrégants plaquettaires dont l'aspirine et les AINS.
Cependant, dans le cas d'une endoprothèse coronaire (stent), on associe la ticlopidine à l'aspirine (100 à 325 mg par jour) pour une durée d'environ 1 mois suivant la mise en place.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Il convient donc de respecter strictement les indications de l'autorisation de mise sur le marché, les précautions d'emploi et les contre-indications.

Précautions d'emploi

· Surveillance hématologique:

o il est nécessaire de procéder à des numérations - formules sanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas d'arrêt de traitement durant les trois premiers mois, un contrôle des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes doit être effectué dans les 15 jours qui suivent l'arrêt;

o dans le cas d'une neutropénie (< 1500 neutrophiles/mm³) ou d'une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm³), il est nécessaire d'arrêter le traitement et de suivre la NFS jusqu'au retour à la normale;

o la ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risque hémorragique (voir rubrique 4.5).
Tout patient prenant ce médicament doit être prévenu que l'apparition de fièvre, d'angine ou d'ulcérations buccales et/ou de saignements inhabituels ou prolongés, d'ecchymoses, d'hématémèse ou de mélaena impose d'avertir immédiatement son médecin.

Le diagnostic de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) doit être évoqué devant les signes d'appel suivants: thrombopénie, anémie hémolytique, symptômes neurologiques, atteinte rénale et fièvre. Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premières semaines de traitement.
L'évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.

· Surveillance de l'hémostase:

o lors d'une intervention chirurgicale, dans le cas où un effet antiagrégant plaquettaire n'est pas recherché, il convient d'arrêter le traitement 10 jours au moins avant l'opération.
En situation d'urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisés seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique et l'allongement du temps de saignement: l'administration renouvelable de 0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 µg/kg ou l'apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.

o A utiliser avec prudence chez l'insuffisant hépatique. Suspendre le traitement en cas de survenue d'une hépatite ou d'un ictère.

o Suspendre le traitement en cas de survenue d'une diarrhée sévère.

Cette spécialité contient du lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Autres antiagrégants plaquettaires (autres)

Augmentation du risque hémorragique (synergie des activités antiagrégantes plaquettaires).

Si elle ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement).

Dans le cas de la mise en place d'une endoprothèse coronaire (stent), voir rubriques 4.2 et 4.4.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de l'agrégation plaquettaire par la ticlopidine).

+ Héparines (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par la ticlopidine).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Théophylline (base et sels) et aminophylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de théophylline pendant le traitement par ticlopidine et après son arrêt.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

· Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

· Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

· En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse.

Allaitement

La ticlopidine passe dans le lait maternel.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Atteintes hématologiques

o Dans le cadre de deux importantes études cliniques portant sur 2048 patients cérébrovasculaires traités par ticlopidine, une incidence de 2,4 % de neutropénies, dont 0,8 % de neutropénies graves (< 450 neutrophiles/mm³), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciale).
Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance.
La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.

o Autres troubles hématologiques rapportés:

§ aplasies médullaires ou pancytopénies;

§ thrombopénies isolées ou associées à une anémie hémolytique;

§ purpuras thrombotiques thrombopéniques associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre (voir rubrique 4.4)

· Manifestations hémorragiques
En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir;
Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou post-opératoires

· Troubles gastro-intestinaux (notamment diarrhée, nausées).
En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement. De très rares cas de diarrhées sévères avec colite ont été rapportés.

· Eruptions cutanées (maculopapulaires ou urticariennes, souvent avec prurit). En général, les éruptions apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.

· Réactions immunologiques
De très rares cas de réactions immunologiques d'expression diverse ont été rapportés: œdème de Quincke, vascularite, syndrome lupique, néphropathie d'hypersensibilité.

· Troubles hépatiques
De rares cas d'atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement.
Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement.

· Effets biologiques (autres qu'hématologiques)

o Hépatiques:
augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine au cours des 4 premiers mois de traitement.

o Lipides sanguins:
les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10 % après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.

4.9. Surdosage

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTITHROMBOTIQUE/ANTI-AGREGANT PLAQUETTAIRE à l'exclusion de l'héparine

Code ATC: B01AC05,

(B: sang, organes hématopoïétiques).

· La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement.
Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.

· La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.

· Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales.
La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée.
Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients.
L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine.
L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.
A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70 % l'agrégation plaquettaire à l'ADP (2,5 µmol/l).
Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effet antiagrégant.

· Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.
Une réduction significative:

o du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

o du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné),
a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l'étude.
Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine, l'absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à 50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique. Après administration orale d e produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30 % dans les selles.

Sujet âgé

Les principales études cliniques ont été menées sur une population de patients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidine est modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique et thérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K30, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, gallate de propyle, acide stéarique, opadry blanc OYL.

Composition de l'opadry blanc OYL: lactose, dioxyde de titane, hypromellose, macrogol 400.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament est sensible à l'humidité, le conserver dans son emballage extérieur.