RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/07/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIMSTAR, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifampicine ...................................................................................................................................... 150 mg

Isoniazide .......................................................................................................................................... 75 mg

Pyrazinamide ................................................................................................................................... 400 mg

Chlorhydrate d'éthambutol ................................................................................................................. 275 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés sont bruns, ovoïdes et biconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la tuberculose pendant la phase initiale du schéma thérapeutique, selon les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Il convient de tenir compte également des autres recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antituberculeux.

4.2. Posologie et mode d'administration

RIMSTAR doit être administré sous le contrôle d'un médecin formé à la prise en charge de la tuberculose.

Les doses et les schémas posologiques de RIMSTAR sont basées sur les recommandations de l'OMS suivantes:

· Fixed-dose-combination tablets for the treatment of tuberculosis; WHO/CDS/CPC/TB/99.267, 1999.

· The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis; Bulletin of the World Health Organisation, 2001, 79: 61-68.

· Informal Consultation on 4-drug Fixed-Dose Combination, Geneva 2001.

· Treatment of tuberculosis: Guidelines for national programmes; WHO/CDS/TB/2003.313, 2003.

Ces posologies et schémas posologiques peuvent différer de ceux proposés par d'autres recommandations officielles.

RIMSTAR est une association fixe destinée à être utilisée dans la phase initiale intensive du traitement de la tuberculose. RIMSTAR doit être administré en une prise quotidienne durant les 2 mois de la phase initiale du traitement. Si nécessaire, d'autres antituberculeux comme la streptomycine, peuvent être ajoutés dans cette phase initiale de traitement.

RIMSTAR est une association fixe qui ne doit être utilisée que lorsque les dosages des différentes substances actives: 150 mg de rifampicine, 75 mg d'isoniazide, 400 mg de pyrazinamide et 275 mg de chlorhydrate d'éthambutol, permettent le traitement du patient en accord avec les recommandations et les pratiques officielles.

Les comprimés de RIMSTAR sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être administrés en une seule prise, à jeun au moins une heure avant le repas (le nombre de comprimé dépendant du poids du patient, voir tableau 2).

Tableau 1: Antituberculeux majeurs recommandés par l'OMS

Tableau 2: Nombre de comprimés de l'association à doses fixes d'antituberculeux recommandé par l'OMS chez l'adulte

¹chez les patients atteints d'une tuberculose pulmonaire non-cavitaire, à microscopie négative et HIV négatif, chez les patients infectés par des bacilles sensibles à l'ensemble des médicaments et chez les jeunes enfants à primo-infection tuberculeuse.

²chez les patients atteints d'une tuberculose pulmonaire à expectoration à microscopie positive précédemment traitée: rechute, traitement après interruption, échec de traitement, selon la catégorie II des recommandations de l'OMS.

En cas de tuberculose chronique ou multirésistante (frottis d'expectoration toujours positif après retraitement supervisé), des schémas thérapeutiques spécialement standardisés ou individualisés sont recommandés pour cette catégorie de patients (catégorie IV des recommandations de l'OMS).

Chez les patients de moins de 30 kg

RIMSTAR n'est pas une forme adaptée au traitement des patients ayant un poids corporel inférieur à 30 kg (voir Rubrique 4.4).

Chez les enfants

RIMSTAR n'est pas une forme adaptée au traitement des enfants dont le poids corporel n'excède pas 30 kg. RIMSTAR n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de fausse route et des éventuelles difficultés dans l'évaluation des modifications de l'acuité visuelle (voir Rubrique 4.4).

Sujet âgé

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire, mais une insuffisance hépatique et/ou rénale co-existante doit être prise en compte. Un apport en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile.

Insuffisance hépatique

RIMSTAR doit être administré avec précaution et sous étroite surveillance médicale en cas d'insuffisance de la fonction hépatique (voir Rubrique 4.4). RIMSTAR est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hépatite d'origine médicamenteuse et chez les patients ayant des maladies aiguës du foie (voir Rubrique 4.3.).

Insuffisance rénale

RIMSTAR doit être administré avec précaution en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 25 à 60 ml/min, voir Rubrique 4.4.). RIMSTAR est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 ml/min, voir Rubrique 4.3).

Interruption du traitement

Si la phase initiale intensive du traitement par RIMSTAR est interrompue, quelle que soit la raison, y compris la non observance, une association à doses fixes comme RIMSTAR est contre-indiquée pour la reprise du traitement.

Rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et chlorhydrate d'éthambutol doivent être administrés séparément à la reprise du traitement, car la rifampicine doit être réintroduite à une doses plus faible. Il convient de se référer aux recommandations officielles sur la reprise appropriée des traitements par les antituberculeux.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue ou suspectée aux rifamycines, à l'isoniazide, à la pyrazinamide, au chlorhydrate d'éthambutol et / ou à tout autre constituant de RIMSTAR.

Antécédents d'hépatite d'origine médicamenteuse et maladies hépatiques aiguës quelle que soit l'origine.

Porphyrie.

Arthrite goutteuse aiguë.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 ml/min) (voir Rubrique 4.4).

Prise concomitante de voriconazole ou d'inhibiteurs de la protéase, à l'exception du ritonavir quand il est administré à la dose habituelle i.e. 600 mg deux fois par jour (voir Rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Lorsque le phénotype d'acétylation est connu, les patients présentant une capacité d'acétylation très rapide ou très lente doivent recevoir les quatre substances actives séparément afin de faciliter l'ajustement des doses d'isoniazide.

Le traitement par RIMSTAR doit être immédiatement interrompu en cas de survenue de réactions d'hypersensibilité aiguës et sévères, telles qu'une thrombocytopénie, un purpura, une anémie hémolytique, une dyspnée ou des crises asthmatiformes, un état de choc ou une insuffisance rénale. Il s'agit d'effets secondaires pouvant être provoqués par la rifampicine dans des cas exceptionnels. Les patients développant de telles réactions ne doivent jamais être de nouveau traités par la rifampicine.

Le traitement par RIMSTAR doit être interrompu si d'autres signes d'hypersensibilité apparaissent comme la fièvre ou des réactions cutanées. Pour des raisons de sécurité, le traitement ne doit être ni poursuivi ni repris avec la rifampicine.

RIMSTAR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la vision. Des examens oculaires incluant l'acuité, la discrimination des couleurs et le champ visuel sont recommandés avant d'initier le traitement et de façon périodique au cours du traitement, en particulier si des doses élevées sont utilisées.

Les patients devront être interrogés à chaque visite au sujet de leur vue et avertis de la nécessité d'interrompre RIMSTAR en cas d'examen clinique révélant des troubles visuels.

En raison du risque de fausse route et de la présence de chlorhydrate d'éthambutol, RIMSTAR n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 8 ans. Les troubles visuels qui peuvent apparaître suite à l'utilisation de l'éthambutol et qui exigent l'interruption immédiate du traitement peuvent être difficiles à diagnostiquer chez le jeune enfant.

RIMSTAR n'est pas adapté au traitement des patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg.

Précautions d'emploi

Les précautions d'utilisation de RIMSTAR sont identiques à celles à prendre en compte pour l'utilisation de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol administrés isolément.

Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas interrompre le traitement.

Insuffisance hépatique, sous -alimentation, éthylisme

La rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol sont métabolisés par le foie. Des taux élevés de transaminases, au-dessus de la limite supérieure de la normale, sont fréquemment atteints. Le dysfonctionnement hépatique qui peut survenir dans les premières semaines du traitement, disparaît en général spontanément, sans interruption du traitement, avec un retour à des taux normaux en transaminases, habituellement au cours du troisième mois de traitement.

Avec la rifampicine, malgré la fréquence de faibles augmentations des enzymes hépatiques, la survenue d'ictère ou de signes d'hépatite sont rares. Chez les patients recevant à la fois de l'isoniazide et de la rifampicine, des signes de cholestase avec une élévation du taux de phosphatases alcalines suggèrent que la rifampicine est en cause alors qu'une augmentation des transaminases peut être provoquée par l'isoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide ou l'association des trois substances actives.

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités avec précaution et sous surveillance médicale stricte.

Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction hépatique, en particulier des taux sériques des transaminases SGPT/ALAT (transaminase glutaminopyruvique) et SGOT/ASAT (transaminase glutamino-oxaloacétique), doit être réalisée avant le début du traitement et chaque semaine ou tous les 15 jours pendant le traitement. Si des signes d'atteinte hépatocellulaire apparaissent, le traitement par RIMSTAR doit être interrompu.

Une augmentation modérée des taux de bilirubine et /ou des transaminases ne constitue pas en soi, un motif d'interruption du traitement; la décision doit plutôt être prise après avoir répété ces tests de la fonction hépatique, après avoir pris en compte l'évolution des taux et les avoir interprétés par rapport à l'état clinique du patient.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par l'isoniazide en cas de survenue d'ictère ou de taux en transaminases 3 fois plus élevés par rapport à la limite supérieure de la normale. Le médicament en association fixe, RIMSTAR, doit être remplacé par la prise de médicaments contenant chaque substance active: la rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d'éthambutol afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.

Il est recommandé d'arrêter la rifampicine, le pyrazinamide et l'éthambutol si la fonction hépatique ne redevient pas normale ou si les transaminases dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale. Le médicament en association fixe, RIMSTAR, doit être remplacé par la prise de médicaments contenant chaque substance active séparément afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.

L'utilisation de l'isoniazide doit être étroitement surveillée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique. Des hépatites sévères et parfois mortelles dues à l'isoniazide peuvent survenir et se manifester même après plusieurs mois de traitement. L'hépatotoxicité liée au traitement par l'isoniazide (supposée induite par le métabolite diacétylhydrazine) est rare chez les patients jusqu'à l'âge de 20 ans, mais sa fréquence augmentant avec l'âge, elle touche jusqu'à 3 % des patients âgés de plus de 50 ans. L'incidence de l'hépatotoxicité sévère peut être minimisée par une surveillance étroite de la fonction hépatique. La survenue de symptômes annonciateurs de l'hépatite, comme de la fatigue, un affaiblissement, des malaises, de l'anorexie, des nausées ou des vomissements, doit être particulièrement surveillée. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes d'atteinte hépatique sont détectés, le traitement doit être interrompu rapidement. Continuer le traitement par RIMSTAR chez ces patients peut conduire à une forme plus sévère de la lésion hépatique.

Chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou un éthylisme chronique ou chez les patients sous-alimentés, les bénéfices thérapeutiques du traitement par RIMSTAR doivent être évalués par rapport aux risques potentiels.

Si le traitement antituberculeux est jugé nécessaire, la posologie de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol peut nécessiter une adaptation et RIMSTAR ne doit pas être utilisé chez ces patients; l'adaptation posologique ne pouvant se faire que par l'administration de rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol séparément.

Pour les patients sous-alimentés ou les sujets âgés, un apport en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile, car l'isoniazide à doses élevées peut provoquer une carence en pyridoxine (vitamine B6).

Insuffisance rénale

Dans l'insuffisance rénale sévère, l'élimination de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol peut être retardée et conduire à une exposition systémique plus importante pouvant aboutir à une augmentation des effets indésirables. RIMSTAR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 25 à 60 ml/min).

Goutte

Le pyrazinamide et l'éthambutol doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de goutte. Un contrôle régulier de l'uricémie doit être effectué. Le traitement par RIMSTAR doit être arrêté en cas d'arthrite goutteuse.

Hématologie

La numération de la formule sanguine doit être surveillée en cas de traitement prolongé et chez les patients présentant des troubles hépatiques. La rifampicine doit être arrêtée définitivement si une thrombocytopénie ou un purpura survient. Il est possible que le pyrazinamide induise un effet indésirable sur le temps de coagulation ou sur l'intégrité vasculaire, cela doit être pris en compte chez les patients souffrant d'hémoptysie.

Diabète

Chez les patients diabétiques recevant de l'isoniazide, il a été signalé une plus grande difficulté à contrôler le diabète.

Epilepsie

Les patients souffrant de troubles convulsifs doivent être placés sous étroite observation lors du traitement par RIMSTAR en raison des effets neurotoxiques de l'isoniazide et du chlorhydrate d'éthambutol.

Neuropathie

Des précautions doivent être prises chez les patients souffrant de névrites périphérique ou optique. Un examen neurologique régulier est nécessaire avec une attention particulière chez les patients ayant des antécédents d'éthylisme. L'apport en pyridoxine (vitamine B6) peut prévenir ou réduire la survenue de neuropathies induites par le traitement à l'isoniazide, particulièrement chez les sujets âgés et chez les patients sous alimentés. La pyridoxine doit être administrée selon les recommandations officielles.

Contraception

Des moyens de contraception supplémentaires, non hormonaux, doivent être utilisés afin de prévenir toute possibilité de grossesse au cours du traitement par la rifampicine (voir Rubrique 4.5).

Alcool

Les patients traités par RIMSTAR doivent s'abstenir de consommer de l'alcool.

Contrôles à réaliser

Des numérations de la formule sanguine, des tests de la fonction hépatique (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), de la fonction rénale et la surveillance de l'uricémie doivent être réalisés avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. Un examen oculaire est recommandé au cours du traitement par le chlorhydrate d'éthambutol.

Médicaments concomitants

La rifampicine est un inducteur puissant du système cytochrome P450, et elle peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés conjointement, entraînant des concentrations plasmatiques subthérapeutiques et un défaut d'efficacité. Les médicaments éliminés par voie métabolique hépatique doivent être utilisés conjointement à RIMSTAR seulement si les taux plasmatiques ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés et si la posologie peut être adaptée de manière appropriée (voir Rubrique 4.5).

La prise concomitante des médicaments suivants avec RIMSTAR n'est pas recommandée: néviparine, simvastatine, contraceptifs oraux et ritonavir (lors d'une administration à faible dose en tant que potentialisateur pharmacocinétique ("booster") car il peut survenir une forte réduction des concentrations plasmatiques) (voir Rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des autres médicaments sur RIMSTAR

Les antiacides réduisent la biodisponibilité de la rifampicine, de l'isoniazide et de l'éthambutol. Afin d'éviter cette interaction, RIMSTAR doit être pris au moins 1 heure avant la prise des antiacides. Les corticostéroïdes peuvent réduire les taux plasmatiques de l'isoniazide en augmentant son métabolisme et/ou sa clairance rénale.

Effet de RIMSTAR sur les autres médicaments

La rifampicine est le plus puissant inducteur du système cytochrome P450, en particulier sur deux sous-familles de cytochromes CYP3A et CYP2C, qui représentent plus de 80 % des isœnzymes du cytochrome P450. Ainsi, la rifampicine peut augmenter le métabolisme de nombreux médicaments administrés conjointement qui sont métabolisés partiellement ou totalement par ces deux sous-familles du cytochrome P450. La rifampicine est également un inducteur de la UDP-glucuronyltransférase, une autre enzyme impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments. Cela peut conduire à des concentrations plasmatiques subthérapeutiques des médicaments administrés conjointement, avec une diminution voire une perte d'efficacité. L'isoniazide inhibe le métabolisme de certains médicaments entraînant l'augmentation de leurs concentrations plasmatiques.

De plus, certains médicaments peuvent être affectés de manière opposée par la rifampicine et l'isoniazide: par exemple, la phénytoïne, la warfarine et la théophylline. L'effet résultant n'est pas prévisible et peut changer au cours du temps.

Les médicaments éliminés par voie métabolique doivent être utilisés conjointement à RIMSTAR seulement si les taux plasmatiques ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés et si la posologie peut être adaptée de manière appropriée. Une surveillance doit être réalisée régulièrement pendant le traitement avec RIMSTAR et poursuivie pendant 2 à 3 semaines après l'arrêt du traitement.

Les effets d'induction enzymatique de la rifampicine atteignent leur maximum en 10 jours puis diminuent progressivement sur une période de 2 semaines ou plus après arrêt du traitement. Ceci est à prendre en compte si la posologie des autres médicaments est augmentée pendant le traitement par RIMSTAR.

L'effet de RIMSTAR sur les concentrations des autres médicaments administrés conjointement doit être évalué en prenant en compte les recommandations suivantes:

+ Interactions dues à la rifampicine:

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMSTAR, est contre-indiquée: voriconazole et inhibiteurs de la protéase, à l'exception de ritonavir lorsqu'il est administré à la dose habituelle: 600 mg deux fois par jour (voir Rubrique 4.3).

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMSTAR, n'est pas recommandée: néviparine, simvastatine, contraceptifs oraux, ritonavir (lors d'une administration à faibles doses, en rappel, une réduction importante de la concentration plasmatique peut survenir) (voir Rubrique 4.4).

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMSTAR, demande une attention particulière par un contrôle de paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique: antagonistes calciques, anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, disopyramide), anti-coagulants oraux, antifongiques azolés (à l'exception du voriconazole), buspirone, carvedilol (en raison de son utilisation dans l'insuffisance cardiaque et de sa faible marge thérapeutique dans cette indication), agents immunosupresseurs (comme la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), clozapine, corticostéroïdes, gestrinone, estrogènes et progestogènes utilisés comme traitement hormonal de substitution, halopéridol, hormones thyroïdiennes, méthadone, morphine, éfavirenz, propafénone, terbinafine, tiagabine, zidovudine, zolpidem, zaleplon, carbamazépine, phénytoïne, théophylline, benzodiazépines, digitaliques, dapsone, atovaquone, répaglinide ou hypoglycémiants oraux de type sulfonylurée, antagonistes des béta-récepteurs (à métabolisme hépatique comme le métoprolol, le propanolol), chloramphénicol, clarithromycine, télithromycine, anti-dépresseurs tricycliques, acide para-aminosalicylique, cimétidine, mexilétine, névirapine, fluvastatine, étorocoxib, rofécoxib, imidapril, tropisétron, linézolide.

+ Interactions dues à l'isoniazide:

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMSTAR, demande une attention particulière par un contrôle de paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique: anesthésiques halogénés volatiles, glucocorticoïdes, kétoconazole, phénytoïne, pyrazinamide, stavudine, carbamazépine, benzodiazépines, éthosuximide, théophylline.

+ Interactions dues au pyrazinamide:

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMSTAR, demande une attention particulière par un contrôle de paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique: probénécide, sulfinpyrazone.

La rifampicine peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux donc les patientes traitées avec RIMSTAR doivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale.

Les vaccins oraux contre la fièvre typhoïde peuvent être inactivés par la prise conjointe de ces antibiotiques.

La nourriture riche en tyramine ou histamine doit être évitée. L'isoniazide peut inhiber la monoamine oxydase et la diamine oxydase. La prise d'aliments contenant de la tyramine (par exemple, le fromage, le vin rouge) ou de l'histamine (par exemple, le thon) peut provoquer des maux de tête, des palpitations, des bouffées vasomotrices, etc.

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés dans l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques utilisées dans la détermination des concentrations plasmatiques de l'acide folique et de la cyanocobalamine (vitamine B12) ne peuvent pas être utilisées au cours du traitement par la rifampicine en raison de sa compétitivité vis-à-vis de la bilirubine et de la BSP (brome sulfone phtaléine). Afin d'éviter de faux positifs l'épreuve à la BSP doit être réalisée le matin avant la prise de la rifampicine.

4.6. Grossesse et allaitement

Le traitement doit être considéré au cas par cas après évaluation du bénéfice de ce médicament sous forme d'association. Par conséquent, RIMSTAR pourra être administré pendant la grossesse si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.

Rifampicine

A partir de données cliniques limitées sur des grossesses exposées à la rifampicine, aucune augmentation du taux de malformations fœtales n'a été mise en évidence. La rifampicine traverse le placenta. La prise de rifampicine au cours des toutes dernières semaines de grossesse peut provoquer des hémorragies post-natales chez la mère et le nouveau-né. Les études sur l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions reproductives à des doses ≥ 150 mg/kg (voir Rubrique 5.3).

Isoniazide

A partir de données limitées, il n'a pas été observé d'incidence plus importante des malformations congénitales que celle attendue dans une population normale. L'isoniazide traverse le placenta. L'isoniazide peut provoquer des effets neurotoxiques chez l'enfant. Les études sur l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions reproductives (voir Rubrique 5.3).

Pyrazinamide

Aucune étude de reproduction n'a été réalisée chez l'animal. De plus, aucune donnée ne permet de dire si l'administration du pyrazinamide peut induire des lésions fœtales chez la femme enceinte.

Ethambutol

L'éthambutol traverse le placenta et peut conduire à des concentrations plasmatiques fœtales correspondant à approximativement 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. Les données cliniques limitées sur l'exposition au cours de la grossesse ne suggèrent aucune augmentation du taux de malformations fœtales chez l'homme. Les études sur l'animal ont montré un potentiel tératogène (voir Rubrique 5.3).

· En cas d'exposition au cours du troisième trimestre, une administration orale de phytoménadione (vitamine K) chez la mère au cours du dernier mois de grossesse et une administration néonatale lors de l'accouchement sont recommandées car la rifampicine peut provoquer des hémorragies maternelles et néonatales.

· Un apport complémentaire en pyridoxine (vitamine B6) est recommandé au cours de la grossesse car l'isoniazide peut provoquer des effets neurotoxiques chez l'enfant.

La rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol passent dans le lait maternel mais aucun effet indésirable n'a été observé chez les nouveau-nés allaités. L'allaitement est, cependant, non recommandé compte tenu de la possibilité théorique d'effets neurotoxiques liés à l'isoniazide et à l'éthambutol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

RIMSTAR a une influence légère à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables liés à l'éthambutol, comme une confusion, une désorientation, des hallucinations, des étourdissements, des malaises et des troubles visuels (vision floue, daltonisme, perte de vue) peuvent diminuer l'aptitude des patients à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables liés à la rifampicine pouvant apparaître pendant un traitement quotidien ou un traitement intermittent.

Effets indésirables liés à la rifampicine survenant principalement pendant un traitement intermittent ou à la reprise d'un traitement après une interruption temporaire.

Chez les patients traités par la rifampicine sur une base différente de la dose quotidienne ou lors de la reprise du traitement après une interruption temporaire, un syndrome pseudo-grippal très probablement d'origine immunopathologique peut apparaître. Il est caractérisé par de la fièvre, des frissons éventuellement des céphalées, des sensations vertigineuses, des douleurs musculo-squelettiques. Dans de rares cas ce syndrome pseudo-grippal peut être suivi de thrombocytopénie, de purpura, de dyspnée, de crises asthmatiformes, d'anémie hémolytique, d'un état de choc et d'insuffisance rénale aiguë.

Néanmoins, ces complications graves peuvent aussi survenir soudainement sans syndrome pseudo-grippal préexistant, surtout quand le traitement est repris après une interruption temporaire ou quand la rifampicine est administrée seulement une fois par semaine à doses élevées (≥ 25 mg/kg). (voir Rubrique 4.4).

Effets indésirables liés à l'isoniazide

Effets indésirables du pyrazinamide

Effets indésirables de l'éthambutol

4.9. Surdosage

Rifampicine

Toxicité: l'expérience montre que les symptômes et les résultats de surdosage sont variables: l'absorption de 15 g et de 60 g chez des adultes a entraîné une intoxication mortelle, alors que l'absorption de 9 g chez des adultes a conduit à une intoxication grave et l'absorption de 12 g chez les adolescents a conduit à une intoxication modérée.

Symptômes: troubles gastro-intestinaux, vomissement, sueurs, dyspnée, convulsions, insuffisance rénale, atteinte hépatique, troubles de la conscience, prurit généralisé. Coloration rouge-orangé de la peau et de l'urine, œdème de la face. Possibilité d'œdème pulmonaire.

Traitement: en l'absence de contre-indication, lavage gastrique, administration répétée de charbon. Traitement symptomatique. Une dialyse peut être nécessaire en cas d'insuffisance rénale.

Isoniazide

Toxicité: sa toxicité est potentialisée par l'alcool. La dose létale est de 80 à 150 mg/kg de poids corporel. L'absorption de 5 g par un enfant de 15 ans a provoqué une intoxication mortelle. L'absorption de 900 mg par un enfant de 8 ans a conduit à une intoxication modérée. L'absorption de 2 à 3 g par un enfant de 3 ans a conduit à une intoxication sévère. L'absorption de 3 g par un enfant de 15 ans et de 5 à 7,5 g par un adulte, a conduit à une intoxication extrêmement sévère.

Symptômes: les symptômes caractéristiques sont des convulsions et une acidose métabolique, une cétonurie, une hyperglycémie. Peuvent également survenir: myoclonie périorbitaire, sensations vertigineuses, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, hallucinations, troubles de la conscience. Dépression respiratoire, apnée. Tachycardie, arrhythmie, hypotension. Nausée, vomissement. Fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie, atteinte hépatique.

Des doses d'isoniazide supérieures à 10 mg/ kg peuvent affecter le système nerveux, en provoquant par exemple des neuropathies périphériques qui diminuent par conséquent les capacités du patient à conduire et à utiliser des machines.

Traitement: en l'absence de contre-indication, lavage gastrique (si le patient ne convulse pas), avec administration de charbon. Des prélèvements sanguins doivent être réalisés pour la détermination immédiate des gaz du sang, électrolytes, azote uréique sérique, glycémie, etc. En cas de convulsions et d'acidose métabolique, la pyridoxine est administrée à la dose de 1 g par gramme d'isoniazide. En cas de convulsions et de doses absorbées inconnues, 5 g de pyridoxine sont administrés par voie IV. En l'absence de convulsions, 2 à 3 g de pyridoxine sont administrés par voie IV de manière préventive. La pyridoxine doit être diluée pour réduire les problèmes d'irritation vasculaire et est administrée sur une durée de 30 minutes en utilisant une seringue électrique. La dose est répétée si nécessaire.

Le diazépam potentialise l'action de la pyridoxine. A forte dose, le diazépam peut également être utilisé pour combattre les convulsions en l'absence de pyridoxine. Dans les cas sévères: recours à l'assistance respiratoire. Correction de l'acidose métabolique et des déséquilibres en électrolytes. Assurer une bonne diurèse. Dans le cas d'intoxication extrêmement sévère: hémodialyse ou hémoperfusion. Traitement symptomatique.

Pyrazinamide

Tests de la fonction hépatique anormaux, hyperuricémie.

Ethambutol

Anorexie, troubles gastro-intestinaux, fièvre, céphalée, sensations vertigineuses, confusion, hallucinations.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antituberculeux en association fixe (rifampicine, pyrazinamide, éthambutol et isoniazide)

Code ATC: J04AM06.

La rifampicine est un antibiotique de la famille des rifamycines. L'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol sont des antituberculeux bactéricides.

Mécanisme d'action

La rifampicine montre, in vitro et in vivo une action bactéricide sur Mycobacterium tuberculosis. Elle présente également une activité variable contre d'autres espèces atypiques de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicine exerce son action bactéricide sur les micro-organismes non seulement extracellulaires mais aussi intracellulaires.

La rifampicine inhibe l'ARN-polymérase ADN-dépendante des souches bactériennes sensibles, sans affecter les systèmes enzymatiques de l'hôte.

L'isoniazide exerce une action bactéricide principalement sur les souches de Mycobacterium tuberculosis à croissance rapide. Son mécanisme d'action est probablement basé principalement sur l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique, un important constituant de la paroi cellulaire des mycobactéries.

Pyrazinamide: le mécanisme d'action exact n'est pas connu. Des études in vitro et in vivo ont démontré que le pyrazinamide est actif seulement à un pH légèrement acide (pH 5,5).

Ethambutol: son mécanisme d'action n'est pas totalement connu. Il diffuse à l'intérieur de la mycobactérie et semble inhiber sa multiplication en interférant avec la synthèse de l'ARN. Il est efficace seulement sur les mycobactéries en phase de multiplication active.

Activité antibactérienne

La rifampicine aux concentrations de 0,005 à 0,2 µg/ml inhibe la croissance de M. tuberculosis in vitro. La rifampicine augmente l'activité in vitro de la streptomycine et de l'isoniazide sur M. tuberculosis, mais pas celle de l'éthambutol.

L'isoniazide est bactériostatique pour les bactéries quiescentes mais il est bactéricide pour les micro-organismes en phase de multiplication active. La concentration minimale tuberculostatique est 0,025 à 0,05 µg/ml.

La CMI du pyrazinamide pour M. tuberculosis est de 12,5 à 20 µg/ml.

La CMI de l'éthambutol déterminée dans différents milieux liquides et solides pour M. tuberculosis est de 0,5 à 2 µg/ml. L'éthambutol n'exerce son activité antibactérienne qu'après au moins 24 heures et le degré d'inhibition peut être davantage attribué au temps d'exposition qu'à l'augmentation des concentrations dans le milieu.

Une fois la phase intensive initiale du traitement terminée, le traitement peut être continué par la prise quotidienne de l'association rifampicine-isoniazide.

Ce régime (phase intensive initiale suivie de traitement de phase d'entretien) est adapté aux cas de patients naïfs de tout traitement antituberculeux (nouveaux cas), en cas de rechute, en cas de traitement après interruption ou échec de traitement.

Les taux de résistance suivants ont été observés chez des patients naïfs en Europe de l'ouest et en Europe centrale (données issues du projet EuroTB de mars 2002).

Tuberculose extrapulmonaire

Une chimiothérapie de courte durée est recommandée pour le traitement de la tuberculose extrapulmonaire par l'OMS, IUATLD (International Union Against Tuberculosis and lung disease) et plusieurs comités nationaux, bien qu'il n'y a pas, dans la tuberculose extra-pulmonaire d'essais bien menés comme dans la tuberculose pulmonaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Rifampicine

La rifampicine est bien absorbée quand elle est prise à jeun. La vitesse et l'amplitude de l'absorption diminuent quand elle est prise avec de la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration. La rifampicine se distribue rapidement dans l'ensemble de l'organisme. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est, toutefois, généralement basse, excepté en cas de méningite. Le volume de distribution est d'environ 55 L. La fixation aux protéines est élevée (80 %). La rifampicine est désacétylée en métabolite actif désacétylrifampicine. La rifampicine et la désacétylrifampicine sont excrétées dans la bile et la rifampicine est soumise à un cycle entéro-hépatique. Environ 10 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine.

La demi-vie d'élimination, initialement de 3 à 5 heures, diminue à 2 à 3 heures après administration répétée. La vitesse d'élimination est augmentée pendant les 6 à 10 premiers jours du traitement, en raison de l'effet auto-inducteur des oxydases microsomales hépatiques. Aux doses élevées, l'élimination peut être plus lente en raison de la saturation de l'excrétion biliaire.

Isoniazide

L'isoniazide est rapidement absorbé après administration orale. La vitesse et l'amplitude de l'absorption diminuent quand il est pris avec de la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 2 heures après la prise. L'isoniazide est largement distribué dans la plupart des liquides physiologiques et des tissus. Le volume de distribution est d'environ 43 L.

La fixation aux protéines est très faible, approximativement 0 à 10%. L'isoniazide est acétylé par une N-acétyltransférase en N-acétylisoniazide. Puis, celui-ci est transformé en acide isonicotinique et monoacétylhydrazine.

La monoacétylhydrazine serait responsable de l'hépatotoxicité par la formation d'un métabolite intermédiaire réactif. La vitesse d'acétylation est génétiquement déterminée; les acétyleurs lents étant caractérisés par un déficit relatif en N-acétyltransferase hépatique. Approximativement 50 % des sujets caucasiens et des sujets noirs américains sont des acétyleurs lents. La majorité des esquimaux et des sujets asiatiques d'origine ethnique mongole, comme les sujets japonais, chinois et vietnamiens sont des acétyleurs rapides.

La demi-vie est généralement de 1 à 4 heures, mais peut varier de 0,5 à 6 heures selon la vitesse d'acétylation. Approximativement 75 à 95% de la dose est éliminée par les reins en 24 heures, principalement sous la forme de métabolites inactifs, le N-acétylisoniazide et l'acide isonicotinique.

Pyrazinamide

Le pyrazinamide est bien absorbé à partir du tractus gastro-intestinal. L'absorption n'est pas modifiée par la prise concomitante de nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 2 heures chez l'adulte et après environ 3 heures chez l'enfant. Le pyrazinamide se distribue rapidement dans l'ensemble de l'organisme. Le pyrazinamide est hydrolysé par une désaminase microsomale en acide pyrazinoïque, un métabolite actif puis hydroxylé par une xanthine oxydase en acide 5-hydroxypyrazinoïque. Le pyrazinamide est éliminé par voie rénale, principalement sous forme de métabolites. Seulement 3% de la dose sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie est d'environ 10 heures.

Ethambutol

L'éthambutol est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est d'environ 80%. L'absorption n'est pas modifiée par la prise concomitante de nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 à 4 heures après la prise.

L'éthambutol est largement distribué dans la plupart des tissus. Il n'y a pas de passage dans le liquide céphalo-rachidien. Toutefois, chez les patients atteints de méningite tuberculeuse, la concentration dans le liquide céphalo-rachidien peut atteindre des concentrations thérapeutiques. Les concentrations dans les érythrocytes sont 2 à 3 fois plus élevées que dans le sérum. La fixation aux protéines est faible (20 à 30%). Le volume de distribution est d'environ 20 L. L'éthambutol est métabolisé par le foie, jusqu'à 15% en métabolites inactifs. La demi-vie de l'éthambutol est de 3 à 4 heures, mais augmente jusqu'à 8 heures chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Jusqu'à 80% de la dose sont excrétés par voie rénale en 24 heures (au moins 50% sous forme inchangée et jusqu'à 15% sous forme de métabolites inactifs). Environ 20% sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces.

Caractéristiques dans des groupes particuliers à risque

Rifampicine

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination est allongée pour des doses supérieures à 600 mg par jour (10 mg/kg). La rifampicine n'est pas éliminée du sang par hémodialyse.

Chez les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques sont élevées et la demi-vie d'élimination est allongée. Pour le traitement des patients insuffisants hépatiques, voir Rubrique 4.4.

Isoniazide

Chez les acétyleurs lents présentant une insuffisance rénale sévère, il peut y avoir une accumulation de l'isoniazide. Dans de tels cas, la concentration sérique en isoniazide doit être étroitement surveillée et si nécessaire, la posologie réduite.

En présence d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de l'isoniazide est allongée. Pour l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques, voir Rubrique 4.4.

Pyrazinamide

Les patients atteints d'une insuffisance hépatique cirrhotique présentent une diminution marquée de la clairance du pyrazinamide et une augmentation de la demi-vie. L'aire sous la courbe de l'acide pyrazinoïque (le métabolite principal) est multiplié par trois (voir Rubrique 4.4).

Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique du pyrazinamide dans l'insuffisance rénale. Le pyrazinamide est éliminé du sang par hémodialyse.

Ethambutol

La demi-vie d'élimination de l'éthambutol est augmentée chez les patients insuffisants rénaux, ce qui justifie un ajustement de la posologie. L'éthambutol n'est pas éliminé du sang par hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Rifampicine

Une augmentation significative des hépatomes a été observée chez la souris femelle après administration de quantités équivalentes à 2 à 10 fois la dose maximale thérapeutique de rifampicine pendant un an. Les études de cancérogenèse sont négatives chez des souris d'une autre souche et chez le rat.

La rifampicine est considérée comme n'ayant pas d'effet mutagène chez les bactéries, Drosophilia melanogaster et chez la souris in vivo. Une augmentation des cassures chromosomiques a été observée sur des cultures cellulaires de sang total traitées par de la rifampicine.

Un effet immunosuppresseur de la rifampicine a été rapporté chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye, sur lymphocytes humains in vitro et chez l'Homme.

Un effet embryotoxique non spécifique a été observé chez le rat, la souris et le lapin, après administration de dose journalière supérieures à 150 mg/ kg. Chez le rat et la souris, il a été observé une augmentation de l'incidence de spina bifida et de fentes palatines pour des doses similaires.

Isoniazide

L'isoniazide présente un faible effet génotoxique direct et est promutagène par biotransformation en métabolites toxiques, hydrazine et acétylhydrazine. Il n'a pas été rapporté d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes de patients traités par isoniazide contrairement à ce qui a été observé lorsque l'isoniazide est associé à d'autres traitements.

Des données contradictoires ont été rapportées sur le potentiel tératogène de l'isoniazide chez l'animal. L'isoniazide peut montrer un effet embryolétal. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé.

Chez la souris, l'induction de tumeurs pulmonaires par l'isoniazide, par différents modes d'administration, est considéré comme équivoque. Les données disponibles chez l'homme ne suggèrent pas que l'isoniazide soit cancérogène, utilisé aux doses préventives ou thérapeutiques du traitement de la tuberculose.

Pyrazinamide

Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence chez le rat ou la souris mâle. Les études n'ont pas permis de conclure quant à un éventuel effet cancérogène chez la souris femelle. Le pyrazinamide ne s'est pas montré mutagène dans le test de Ames, mais il a induit des aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains.

Ethambutol

Des résultats contradictoires sur la génotoxicité de l'éthambutol ont été obtenus (négatifs sur cultures de lymphocytes humains, positifs dans le test du micronucleus chez la souris). Chez la souris, l'éthambutol administré avec du nitrite de sodium a induit une augmentation de la fréquence des lymphomes et des tumeurs pulmonaires, alors que l'éthambutol seul n'a induit aucune augmentation de la fréquence des tumeurs.

Lors des études de toxicologie de la reproduction conduites chez la souris, des fentes palatines, une exencéphalie et des anomalies de la colonne vertébrale ont été rapportées pour des doses élevées. Chez le rat et le lapin, des doses élevées d'éthambutol ont provoqué des anomalies mineures des vertèbres cervicales, une monophtalmie, des atrophies des membres, des fentes labiales et des fentes palatines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Amidon de maïs prégélatinisé

Amidon de maïs

Laurilsulfate de sodium

Cellulose microcristalline

Povidone K 30

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Talc

Pelliculage:

Copovidone

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

OPADRY brun 03B56510 [hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172)]

OPADRY incolore OY-S-29019 [hypromellose, macrogol 6000]

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Pilulier: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 120, 240, 672 ou 1000 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

30, 60, 120, 240 ou 1000 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-Aluminium).

500 comprimés en pilulier en polypropylène blanc opaque avec bouchon en polyéthylène.

500 comprimés en pilulier en polyéthylène blanc opaque avec bouchon en polypropylène.

Les conditionnements de 500 et 1000 comprimés sont réservés à l'usage hospitalier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 374 740-3 ou 34009 374 740 3 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 374 742-6 ou 34009 374 742 6 9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 374 743-2 ou 34009 374 743 2 0: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 374 744-9 ou 34009 374 744 9 8: 240 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 578 184-1 ou 34009 578 184 1 8: 672 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 568 612-0 ou 34009 568 612 0 0: 1000 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 374 745-5 ou 34009 374 745 5 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 374 746-1 ou 34009 374 746 1 0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 374 747-8 ou 34009 374 747 8 8: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 374 748-4 ou 34009 374 748 4 9: 240 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 568 614-3 ou 34009 568 614 3 9: 1000 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 568 613-7 ou 34009 568 613 7 8: 500 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 574 536-0 ou 34009 574 536 0 2: 500 comprimés en pilulier (Polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.