RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/09/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque solution à diluer pour perfusion de 1 ml contient du tartrate de vinorelbine correspondant à 10 mg de vinorelbine.

Chaque solution à diluer pour perfusion de 5 ml contient du tartrate de vinorelbine correspondant à 50 mg de vinorelbine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution incolore claire avec pH entre 3,3 et 3,8, osmolarité d'environ 47 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA est indiqué:

· Dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade III ou IV.

· En monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique lorsqu'une chimiothérapie à base d'anthracycline et taxane a échoué ou est inappropriée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse stricte par perfusion après dilution appropriée.

La voie intrathécale est contre-indiquée.

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA doit être administré avec l'aide d'un médecin disposant d'une grande expérience en termes de traitements à base de cytostatiques.

Pour plus d'informations concernant l'utilisation et la manipulation, voir rubrique 6.6.

Chez l'adulte:

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA est généralement administré à une fréquence de 25 à 30 mg/m² par semaine.

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA peut être administré par bolus lent (5 à 10 minutes) après dilution dans 20 à 50 ml de solution de chlorure de sodium (0,9 %) pour injection ou de solution additionnée de glucose pour injection à raison de 50 mg/ml (5 %) ou peut être perfusée sur une courte période (20 à 30 minutes) après dilution dans une solution de chlorure de sodium pour injection de 125 ml à raison de 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution additionnée de glucose pour injection à raison de 50 mg/ml (5 %). L'administration doit toujours être suivie d'une perfusion d'au moins 250 ml de solution isotonique pour rincer la veine.

La dose maximum tolérée par administration est de: 35,4 mg/m² de surface corporelle.

Cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé:

En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m², administrée à une fréquence hebdomadaire.

En polychimiothérapie, la dose habituelle (25 à 30 mg/m²) peut être maintenue. Toutefois, la fréquence d'administration doit être réduite par exemple, aux jours 1 et 5 toutes les trois semaines ou aux jours 1 et 8 toutes les trois semaines, conformément au protocole.

Cancer du sein avancé ou métastatique:

La dose habituelle est de 25 à 30 mg/m², administrée une fois par semaine.

Personnes âgées:

Aucune réduction de dose n'est requise mais une plus grande sensibilité à la toxicité n'est pas à exclure chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique:

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire. La dose administrée doit être réduite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale:

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie:

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA est contre-indiqué chez les enfants en raison du manque de données concernant son efficacité et sa sécurité (voir rubrique 5.1).

Pour un ajustement du dosage pour des groupes de patients spécifiques (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA est contre-indiquée dans les cas suivants:

· Administration par voie intrathécale.

· Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

· Granulocytes neutrophiles < 1 500/mm³ ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).

· Numération plaquettaire inférieure à 75 000/mm³.

· Allaitement (l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement avec vinorelbine (voir rubrique 4.6)).

· Insuffisance hépatique grave non liée au processus tumoral.

· Femmes en âge de procréer n'utilisant aucune contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· En association au vaccin antiamarile (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voie intraveineuse uniquement.

Le risque principal d'un traitement au vinorelbine étant une inhibition du système hématopoïétique, la conduite du traitement doit se faire sous contrôle hématologique rigoureux (détermination du taux d'hémoglobine et numération des leucocytes, neutrophiles et plaquettes avant chaque perfusion).

· Une neutropénie, non cumulative et dont le nadir se situe entre le jour 7 et le jour 14 après l'injection et rapidement réversible en 5 à 7 jours, est le principal effet indésirable limitant la dose. Si la numération de granulocytes neutrophiles est inférieure à 1 500/mm³ et/ou si la numération des plaquettes est inférieure à 75 000/mm³, le traitement doit être reporté en attendant une normalisation.

· Si le patient présente des signes ou symptômes suggérant une infection, des examens doivent être effectués sans attendre.

· Des précautions particulières sont à prendre dans le cas de patients ayant un antécédent de cardiopathie ischémique.

· La pertinence clinique de l'altération de la capacité hépatique à éliminer le médicament n'a pas été mise en évidence. En conséquence, aucune recommandation de dose précise ne peut être donnée. Toutefois, lors de l'étude pharmacocinétique, la plus haute dose administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère était de 20 mg/m² (voir rubrique 5.3). Pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire.

· Vinorelbine ne doit pas être administré en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

· Le vinorelbine ne doit pas entrer en contact avec les yeux; il existe un risque d'irritation sévère voire d'ulcération de la cornée en cas de projection du produit sous pression. Le cas échéant, laver immédiatement l'œil à l'aide d'une solution saline normale et contacter un ophtalmologiste.

· De puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peuvent affecter la concentration en vinorelbine, il faut donc rester vigilant (voir rubrique 4.5).

· Le produit est généralement déconseillé en association avec des vaccins à virus vivant atténué.

· Pour plus d'informations concernant la grossesse, l'allaitement et la fertilité, se reporter à la rubrique 4.6.

· Une prophylaxie adéquate doit être envisagée afin d'éviter le risque de bronchospasme, notamment en polychimiothérapie avec la mitomycine C. Les patients ambulatoires doivent savoir qu'ils doivent prévenir un médecin en cas de dyspnée.

· Il n'existe aucun seuil pharmacocinétique en termes de réduction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale en raison du faible taux d'excrétion rénale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'association de la vinorelbine à d'autres médicaments dont la toxicité médullaire est connue favorise l'augmentation des réactions myélosuppressives indésirables.

Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du vinorelbine et, associée à un médicament inducteur (tel que la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, l'Hypericum perforatum) ou inhibiteur (tel que l'itraconazole, le kétoconazole, des inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la telithromycine, la néfozadone), cette iso-enzyme peut affecter le taux de vinorelbine (voir rubrique 4.4). Le vinorelbine est un substrat de la glycoprotéine-P et un traitement concomitant au moyen d'autres médicaments inhibant (à savoir, le ritonavir, la clarithromycine, la cyclosporine, le vérapimil, la quinidine) ou induisant (voir la liste d'inducteurs du CYP3A4 mentionnée précédemment) la même protéine de transport peut affecter le taux de vinorelbine.

L'association vinorelbine-cisplatine (une association très courante) ne montre aucune interaction concernant les paramètres pharmacologiques de la vinorelbine. Toutefois, une plus grande incidence de granulocytopénies a été observée chez les patients recevant une polychimiothérapie comprenant du vinorelbine et de la cisplatine par rapport aux patients recevant uniquement du vinorelbine.

Une administration concomitante de vinca-alcaloïdes et de mitomycine C augmente le risque de bronchospasmes (voir les rubriques 4.4 et 4.8).

L'utilisation d'anticoagulants est fréquente en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales. La forte variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces maladies et l'éventuelle interaction entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie nécessitent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).

Le vaccin antiamarile est contre-indiqué en raison du risque potentiel de pathologies systémiques fatales consécutives à l'administration du vaccin.

L'utilisation concomitante de vaccins à virus vivant atténué (excepté le vaccin antiamarile) n'est pas recommandée en raison du risque de pathologie systémique potentiellement létale. Ce risque augmente chez les sujets préalablement immunodéprimés par leur pathologie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé s'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne:

Utilisation concomitante non recommandée. Risque d'exacerbation des convulsions générées par la diminution de l'absorption gastro-intestinale de la phénytoïne, risque d'augmentation de la toxicité ou de diminution de l'efficacité de la vinorelbine dus à une augmentation du métabolisme hépatique induite par la phénytoïne.

+ Itraconazole:

Utilisation concomitante non recommandée en raison d'une augmentation potentielle de la neurotoxicité.

+ Cyclosporine, Tacrolimus:

Une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération est à prendre en compte.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant les effets du vinorelbine chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Lors d'études sur la reproduction animale, le vinorelbine s'est avéré tératogène et létale pour le fœtus et l'embryon. Ce produit ne doit pas être utilisé en cours de grossesse, sauf en cas de nécessité avérée. Les femmes fertiles doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces au cours d'un traitement à base de VINORELBINE MARTINDALE PHARMA et prévenir leur médecin en cas de grossesse. Si la grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée des risques pour l'enfant à naître et être étroitement suivie. Il est également nécessaire d'envisager un conseil génétique.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée concernant le passage du vinorelbine dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement avec VINORELBINE MARTINDALE PHARMA.

Fertilité

Le vinorelbine présente des effets génotoxiques. En conséquence, il est conseillé aux hommes traités avec du vinorelbine de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'aux 6 mois suivants (minimum 3 mois).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement.

Un traitement au vinorelbine pouvant entraîner une stérilité irréversible, un prélèvement de sperme est recommandé avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été effectuée en termes d'effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables consignés comme n'étant pas des cas isolés sont mentionnés ci-dessous. Ils sont triés par classes de système-organe et par fréquences.

Les fréquences sont définies de la manière suivante:

Très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner une grave aplasie médullaire accompagnée d'une infection et de fièvre; un iléus paralytique a également été rapporté. Un traitement symptomatique au moyen d'une transfusion sanguine et d'un traitement antibiotique à large spectre est conseillé. Il n'existe aucun antidote spécifique.

Aucun antidote spécifique n'étant disponible pour un surdosage de vinorelbine administré en intraveineuse, il peut être nécessaire de mettre en œuvre des mesures symptomatiques, par exemple:

· contrôle continu des signes vitaux et surveillance étroite du patient,

· contrôle quotidien de la numération sanguine afin d'observer le besoin en transfusions sanguines, en facteurs de croissance et de détecter le besoin en soins intensifs et de minimiser les risques d'infections,

· mesures préventives ou curatives d'un iléus paralytique,

· contrôle du système de circulation et de la fonction hépatique,

· un traitement antibiotique à large spectre peut s'avérer nécessaire en cas de complications dues à des infections.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS ANTICANCEREUX (VINCA-ALCALOIDES).

Code ATC: L01CA04.

Le vinorelbine est un médicament cytostatique appartenant à la famille des vinca-alcaloïdes.

II inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie de préférence aux microtubules mitotiques, affectant les microtubules des axones à de fortes concentrations uniquement. L'induction de la spiralisation de la tubuline est moindre que celle produite par la vincristine. Le vinorelbine bloque la mitose G2-M, entraînant l'apoptose de cellules à l'interphase ou à la mitose suivante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Distribution

Le volume de distribution à la situation d'équilibre est important, en moyenne 21,2 l/h/kg (plage: 7,5 à 39,7 l/h/kg), ce qui indique une distribution tissulaire extensive.

La vinorelbine présente une forte affinité avec les plaquettes et les lymphocytes. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 % du sang total lié par le vinorelbine). Dans le sang total, 78 % de la vinorelbine est lié aux plaquettes et 4,8 % aux lymphocytes.

Des biopsies pulmonaires chirurgicales ont révélé des concentrations en vinorelbine dans les poumons allant jusqu'à 300 fois la concentration sérique, ce qui indique un recaptage significatif. Aucune trace de vinorelbine n'est détectée dans le système nerveux central.

Biotransformation

Le vinorelbine est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Tous les métabolites ont été identifiés et aucun n'est actif, à l'exception du 4-O-déacétyl-vinorelbine qui est le principal métabolite dans le sang. Aucun conjugué sulfonique ou glucuronique n'est observé.

Elimination

La demi-vie terminale moyenne du vinorelbine se situe aux environs de 40 heures. La clairance sanguine est élevée, proche du flux sanguin hépatique, et est en moyenne de 0,72 l/h/kg (plage: 0,32 à 1,26 l/h/kg).

L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose administrée en intraveineuse) et se compose principalement du composé parent. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination principale du vinorelbine non modifiée (le principal composé recapté) et de son métabolite le 4-O-déacétyl-vinorelbine.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Les effets d'une insuffisance rénale sur l'élimination du vinorelbine n'ont pas été évalués.

Toutefois, une réduction de la dose en cas d'insuffisance rénale n'est pas indiquée, l'élimination rénale étant faible.

Insuffisance hépatique

Une première étude a rapporté les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du vinorelbine. L'étude a été menée chez des patients souffrant de métastases hépatiques dues à un cancer du sein et a conclu qu'une modification de la clairance moyenne du vinorelbine n'était observée que si plus de 75 % du foie était impliqué.

Une étude pharmacocinétique de phase I à dose ajustée a été menée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique: 6 patients présentant une insuffisance modérée (bilirubine < 2 x LNS et transaminases < 5 x LNS) traités avec une dose allant jusqu'à 25 mg/m² et 8 patients présentant une insuffisance sévère (bilirubine > 2 x LNS et/ou transaminases > 5 x LNS) traités avec une dose allant jusqu'à 20 mg/m². La clairance totale moyenne dans ces deux populations de patients était similaire à celle de patients présentant une fonction hépatique normale. En conséquence, la pharmacocinétique du vinorelbine n'est pas modifiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Ces données risquent cependant de ne pas être représentatives pour des patients présentant une capacité d'élimination hépatique réduite. La prudence est donc de mise pour tous les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et requiert une surveillance des paramètres hématologiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés:

Une étude sur le vinorelbine par voie orale chez des patients âgés (≥ 70 ans) atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que l'âge n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du vinorelbine et qu'aucune réduction de la dose n'est nécessaire.

Relation PK-PD

Une forte corrélation entre l'exposition sanguine au vinorelbine et la réduction des leucocytes ou des PMN a été démontrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et carcinogène

Lors d'études sur l'animal, le vinorelbine induisait une aneuploïdie et une polyploïdie. On peut donc présumer que le vinorelbine peut également avoir des effets génotoxiques sur les humains (aneuploïdie et polyploïdie).

Les résultats en termes de potentiel carcinogène chez la souris et le rat étaient négatifs, toutefois, seules de faibles doses ont été soumises à l'essai.

Etudes sur la toxicité reproductive

Lors d'études animales sur la reproduction, des effets ont été observés à des posologies sub-thérapeutiques. La fœtotoxicité et l'embryotoxicité ont été observées ainsi qu'un retard de croissance intra-utérin et un retard de l'ossification. La tératogénicité (fusion des vertèbres, côtes manquantes) a été observée à des doses maternelles toxiques. De plus, la spermatogenèse et les sécrétions prostatiques et des vésicules séminales étaient réduites, sans toutefois que la fertilité soit réduite chez le rat.

Pharmacologie de l'innocuité

Des études pharmacologiques d'innocuité menées chez le chien et le singe n'ont révélé aucun effet indésirable sur le système cardio-vasculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, excepté ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 1 ml ou 5 ml en verre clair de type I avec bouchon en caoutchouc butylique revêtu de téflon. Le bouchon est recouvert d'une capsule en aluminium sertie et d'un opercule en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Seul un personnel formé doit effectuer la préparation et l'administration de VINORELBINE MARTINDALE PHARMA, équipé de moyens de protection fiable, des gants jetables, un masque et un tablier jetable.

Les déversements accidentels et les fuites doivent être essuyés.

Tout contact avec les yeux doit être strictement évité. En cas de contact, rincez l'œil immédiatement au moyen d'un soluté physiologique.

Une fois la préparation et l'administration terminées, toute surface exposée doit être abondamment nettoyée ainsi que les mains et le visage.

Il n'existe aucune incompatibilité entre VINORELBINE MARTINDALE PHARMA et des flacons en verre clair, des poches en PVC ou acétate de vinyle ou des tubulures de perfusion en PVC.

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA peut être administré par bolus lent (5 à 10 minutes) après dilution dans 20 à 50 ml de soluté physiologique ou additionné de glucose à raison de 50 mg/ml (5 %) ou peut être administré en perfusion courte (20 à 30 minutes) après dilution dans une solution saline normale de 125 ml ou dans une solution additionnée de glucose à raison de 50 mg/ml (5 %). L'administration doit toujours être suivie d'une perfusion de soluté physiologique pour rincer la veine.

VINORELBINE MARTINDALE PHARMA doit uniquement être administré en intraveineuse. Il est très important de s'assurer que la canule est correctement placée dans la veine avant de débuter l'injection. Si le vinorelbine infiltre les tissus environnants au cours de l'administration en intraveineuse, une irritation importante peut en découler. Si c'est le cas, l'injection doit être interrompue, la veine doit être rincée au moyen d'une solution saline et le reste de la dose doit être administré sur un autre site. En cas d'extravasation, des glucocorticoïdes peuvent être administrés en intraveineuse afin de réduire le risque de phlébite.

Tout produit inutilisé et le matériel à jeter doivent être éliminés conformément à la législation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CARDINAL HEALTH UK 434 LIMITED (T/A CARDINAL HEALTH)

BAMPTON ROAD

HAROLD HILL

ROMFORD, ESSEX

RM3 8UG

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 578 053-4 ou 34009 578 053 4 0: flacon de 1 ml, boîte de 1.

· 578 054-0 ou 34009 578 054 0 1: flacon de 5 ml, boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.