RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/11/2010
IDARUBICINE SANDOZ 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer contient 1 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Chaque flacon de 5 ml contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Chaque flacon de 10 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Chaque flacon de 20 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution rouge claire à orange.
4.1. Indications thérapeutiques
IDARUBICINE SANDOZ est indiquée chez les adultes dans le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique (également connue sous le nom de leucémie aiguë myéloïde ou LAM; ce type de leucémie était anciennement dénommée Leucémie Aiguë Non-Lymphoblastique ou LANL), dans l'induction d'une rémission chez les patients non traités ou en rechute ou réfractaires.
IDARUBICINE SANDOZ est indiquée chez les adultes et chez les enfants en deuxième intention dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en rechute.
IDARUBICINE SANDOZ est généralement utilisée en association lors de protocoles chimiothérapeutiques impliquant d'autres agents cytotoxiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie intraveineuse stricte.
Ne pas utiliser par voie intrathécale.
La posologie est calculée en fonction de la surface corporelle.
Posologie
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM):
Adultes
· 12 mg/m2 par jour en IV pendant 3 jours en association avec la cytarabine.
ou
· 8 mg/m2 par jour en IV pendant 5 jours avec ou sans association.
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL):
Adultes
La dose recommandée chez l'adulte est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant 3 jours, dans des protocoles d'association adéquats.
Population pédiatrique
10 mg/m2 par jour en IV pendant 3 jours, dans des protocoles d'association adéquats.
Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l'état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés le cas échéant.
Chez les patients qui développent une mucosite grave, le deuxième cycle du traitement doit être retardé jusqu'au rétablissement total. Une diminution de la dose de 25 % est recommandée.
Une dose totale maximale de 120 mg/m2 de surface corporelle ne doit pas être dépassée.
Patients atteints d'une insuffisance hépatique et/ou rénale:
Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Administration intraveineuse:
IDARUBICINE SANDOZ doit être administrée uniquement par voie intraveineuse.
La perfusion est préparée en diluant IDARUBICINE SANDOZ avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %.
Sinon, le volume nécessaire de produit non dilué peut être injecté lentement dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % en 5 à 10 minutes.
Une injection en bolus n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut se produire même en présence de retour sanguin par aspiration de l'aiguille, voir rubrique 4.4.
Pour de plus amples recommandations sur la dilution du médicament avant l'administration, voir rubrique 6.6.
· Hypersensibilité à l'idarubicine ou à l'un des excipients, ou aux autres anthracyclines ou anthracénediones.
· Insuffisance hépatique grave.
· Insuffisance rénale grave.
· Infections non contrôlées.
· Insuffisance cardiaque grave.
· Cardiomyopathie.
· Récent infarctus du myocarde.
· Arythmies sévères.
· Myélosuppression persistante.
· Traitement précédent avec accumulation de doses d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines et anthracénediones (voir rubrique 4.4).
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Association avec le vaccin antimarile (fièvre jaune).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'idarubicine ne doit être administrée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'une chimiothérapie cytotoxique.
Le traitement immédiat et efficace des complications graves de la maladie et/ou de son traitement (par exemple, hémorragie, infections importantes) est ainsi garanti.
Les patients doivent se rétablir des effets toxiques du traitement cytotoxique précédent (telles que stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) avant de commencer un traitement par l'idarubicine.
Toxicité hématologique:
L'idarubicine est un puissant myélosuppresseur. Une myélosuppression grave (surtout des leucocytes) se manifestera chez tous les patients recevant une dose thérapeutique de cet agent.
Un bilan hématologique doit être réalisé avant et pendant chaque cycle de traitement par l'idarubicine, y compris une numération des globules blancs, des érythrocytes et des thrombocytes.
La toxicité hématologique associée à l'idarubicine se manifeste principalement par une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversible dont l'intensité dépend de la dose administrée. La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves; une thrombocytopénie et une anémie peuvent également survenir. Le nombre de neutrophiles et de plaquettes atteint habituellement le nadir 10 à 14 jours après l'administration du médicament et se normalise généralement au cours de la troisième semaine. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression grave, sont principalement: fièvre, infections, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire et décès.
Leucémie secondaire:
Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée chez des patients traités par des anthracyclines, y compris l'idarubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques altérant l'ADN, quand les patients ont été prétraités de manière intensive avec des cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées progressivement. Ces leucémies peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.
Fonction cardiaque:
Le traitement par des anthracyclines est associé à un risque de cardiotoxicité, laquelle peut se traduire par des manifestations immédiates (aiguës) ou tardives (différées).
Toxicité immédiate (aiguës): La cardiotoxicité précoce de l'idarubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG), notamment des variations non-spécifiques du segment ST-T.
Des cas de tachyarythmie (y compris des cas de contractions ventriculaires prématurées et de tachycardie ventriculaire), de bradycardie, de bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche gauche ont également été signalés. Ces effets n'annoncent généralement pas l'apparition ultérieure d'une cardiotoxicité tardive, sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'idarubicine.
Toxicités tardives (différées): Une cardiotoxicité tardive survient habituellement vers la fin du traitement ou dans un délai de 2 à 3 mois au terme de celui-ci, mais on a également fait état d'effets tardifs observés de plusieurs mois à quelques années après la fin du traitement. La myocardiopathie tardive se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) comme dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été signalés. L'ICC potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance. Les doses cumulées limites par voie IV ou orale n'ont pas été déterminées pour l'idarubicine. Toutefois, une myocardiopathie secondaire à la prise d'idarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayant reçu par voie IV des doses cumulatives de 150 à 290 mg/m2.
La fonction cardiaque doit être évaluée avant le début du traitement par l'idarubicine et doit être surveillée tout au long de ce dernier afin de réduire au minimum le risque d'insuffisance cardiaque grave. On peut réduire ce risque en surveillant régulièrement la FEVG pendant le traitement et en cessant immédiatement l'administration d'idarubicine aux premiers signes de dysfonction cardiaque. La méthode quantitative adéquate pour des déterminations répétées de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend l'angiographie isotopique multiples-dépendants (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en combinant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme, surtout en présence de facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut évaluer de nouveau la FEVG par angiographie isotopique ou échographie, surtout si la dose cumulée d'anthracycline est élevée. La technique d'évaluation employée doit être la même pendant toute la durée du suivi.
Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, la radiothérapie antérieure ou simultanée de la région péricardique/médiastinale ou péricardique, la prise antérieure d'autres anthracyclines ou anthracènediones et l'emploi concomitant de médicaments pouvant inhiber la contractilité cardiaque.
Il ne faut pas administrer d'anthracyclines, y compris l'idarubicine, avec d'autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement par d'autres agents cardiotoxiques, notamment des agents dotés d'une longue demi-vie tel que le trastuzumab, peuvent également être plus exposés aux effets cardiotoxiques. La demi-vie du trastuzumab est d'environ 28,5 jours et peut demeurer dans le sang jusqu'à 24 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracycline moins de 24 semaines après l'arrêt d'un traitement par trastuzumab. Si des anthracyclines sont administrées avant cette date, une surveillance étroite de la fonction cardiaque est recommandée.
La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque et recevant de fortes doses cumulées.
Le ratio bénéfice/risque doit être évalué avec précaution chez ces patients. Cependant, les manifestations de cardiotoxicité peuvent également se produire avec l'idarubicine à des doses cumulées moins élevées, en présence comme en l'absence de facteurs de risque cardiaque. Il est probable que la toxicité de l'idarubicine et d'autres anthracyclines ou anthracènediones soient additionnelles.
Population pédiatrique:
Les nourrissons et les enfants semblent davantage susceptibles de présenter une cardiotoxicité induite par les anthracyclines, il convient d'évaluer périodiquement leur fonction cardiaque à long terme.
Fonctions hépatique et rénale:
L'insuffisance hépatique et/ou rénale pouvant influencer le métabolisme de l'idarubicine, il est recommandé d'évaluer les fonctions hépatique et rénale en effectuant les tests de laboratoire cliniques conventionnels (en utilisant la bilirubine sérique et la créatinine sérique comme indicateurs) avant et pendant le traitement. Dans certains essais cliniques de phase III, le traitement a été contre-indiqué si les taux de bilirubine sérique dépassaient 34 micromoles/litre (= 2,0 mg/dl) et/ou si les taux de créatinine sérique dépassaient 177 micromoles/litres (= 2,0 mg/dl).
Quant aux autres anthracyclines, une dose réduite de 50 % est généralement utilisée lorsque les taux de bilirubine sont entre 21-34 micromoles/litre (1,2 - 2,0 mg/dl) et les taux de créatinine sont entre 106 et 177 micromoles/litre (1,2-2,0 mg/dl).
Effets gastro-intestinaux:
L'idarubicine est émétogène. Une inflammation des muqueuses (caractérisées le plus souvent par une stomatite et, plus rarement, par une œsophagite) apparaît généralement peu après l'administration du médicament, et si elle est grave, peut évoluer vers une ulcération des muqueuses en quelques jours seulement. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine du traitement.
Effets au site d'injection:
L'injection du médicament dans un vaisseau de faible calibre ou dans une veine où l'on a déjà pratiqué des injections peut entraîner une phlébosclérose. Le risque de phlébite et de thrombophlébite au point d'injection peut être diminué si les procédés d'administration recommandés sont respectés.
Extravasation:
L'extravasation de l'idarubicine durant son administration intraveineuse peut provoquer une douleur locale et des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave allant jusqu'à la nécrose). En présence de signes ou de symptômes d'extravasation pendant l'administration intraveineuse d'idarubicine, il convient d'arrêter immédiatement l'injection du médicament. En cas d'extravasation, la dexrazoxane peut être utilisée pour prévenir ou réduire les lésions tissulaires.
Syndrome de lyse tumorale:
L'idarubicine peut induire une hyperuricémie, conséquence du catabolisme des purines qui accompagne une lyse rapide des cellules néoplasiques (« syndrome de lyse tumorale »). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, phosphate de calcium, et de créatinine doivent être évalués après le traitement initial. Une hydratation, une alcalinisation des urines et une prévention par l'administration d'allopurinol permettent d'éviter une hyperuricémie et peuvent diminuer les éventuelles complications du syndrome de lyse tumorale.
Effets immunosuppressifs/Sensibilité accrue aux infections:
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par une chimiothérapie, y compris l'idarubicine, peut provoquer des infections graves, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants est déconseillée chez les patients traités par l'idarubicine. Les vaccins atténués ou inactivés peuvent être administrés mais la réponse vaccinale peut être plus faible (voir également rubrique 4.5).
Système reproducteur:
Les hommes traités par l'idarubicine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à un minimum de 3 mois après l'arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du sperme doivent être donnés avant tout traitement en raison de la possibilité d'une stérilité irréversible due à une thérapie par l'idarubicine.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement par l'idarubicine. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces (voir rubrique 4.6).
Autres:
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite et des manifestations thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire, ont été signalés pendant un traitement par l'idarubicine.
Les patients doivent être informés que ce médicament peut entraîner une coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après son administration.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'idarubicine est un myélosuppresseur puissant et l'administration concomitante d'une chimiothérapie, comprenant d'autres agents cytotoxiques exerçant une action semblable, peut potentialiser l'effet myélosuppresseur (voir rubrique 4.4).
Les modifications de la fonction hépatique ou rénale provoquées par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme de l'idarubicine, l'efficacité pharmacocinétique et thérapeutique et/ou la toxicité (voir rubrique 4.4).
L'utilisation de l'idarubicine en association avec une chimiothérapie comprenant d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres agents cardioactifs (par exemple, les inhibiteurs calciques), exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Un effet additionnel myélosuppresseur peut se produire lorsqu'une radiothérapie est administrée de manière concomitante ou 2 à 3 semaines avant le traitement par l'idarubicine.
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune):
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile):
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne et fosphénytoïne:
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine, Tacrolimus:
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et pour les hommes jusqu'à 3 mois après le traitement.
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'idarubicine chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont démontré que l'idarubicine est embryotoxique et tératogène chez le rat, mais pas chez le lapin (voir rubrique 5.3). Selon les résultats des études chez l'animal et le mécanisme d'action de l'idarubicine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, surtout pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue. L'intérêt du traitement doit être évalué au cas par cas par rapport aux risques possibles pour le fœtus.
On ignore si l'idarubicine est excrété dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets nocifs potentiels pour le nouveau-né.
Fertilité
L'idarubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'idarubicine sur la fertilité féminine. Chez les animaux, des effets néfastes de l'idarubicine ont été observés (voir rubrique 5.3).
Si, après la fin du traitement, il y a une volonté d'avoir des enfants, une consultation dans un service de génétique doit être proposée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Une myélosuppression grave et une toxicité cardiaque sont les deux principaux effets indésirables. Pour de plus amples informations, voir la rubrique 4.4.
Les effets secondaires sont listés dans le tableau ci-dessous avec la convention des fréquences MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
|
Très fréquent |
(≥1/10) |
|
|
Fréquent |
(≥1/100 à <1/10) |
|
|
Peu fréquent |
(≥1/1000 à <1/100) |
|
|
Rare |
(≥1/10 000 à <1/1000) |
|
|
Très rare |
(<1/10 000) |
|
|
Fréquence indéterminée |
Ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles |
|
Systèmes d'organes |
|
|
|
Fréquence |
Effets indésirables |
|
|
Infection et Infestation: |
|
|
|
Très fréquent |
· Episodes infectieux |
|
| Peu fréquent |
· Sepsis, Septicémie |
|
| Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes): |
|
|
|
Peu fréquent |
· Leucémies secondaires (leucémie aiguë myéloïde et syndrome myéloblastique) |
|
| Affections hématologiques et du système lymphatique: |
|
|
|
Très fréquent |
· Anémie · Leucopénie grave · Neutropénie (surtout granulocytopénie) · Neutropénie fébrile · Thrombocytopénie · Pancytopénie |
|
| Affections du système immunitaire: |
|
|
|
Très rare |
· Anaphylaxie |
|
| Troubles du métabolisme et de la nutrition: |
|
|
|
Très fréquent |
· Anorexie |
|
| Peu fréquent |
· Syndrome de lyse tumorale · Hyperuricémie · Déshydratation |
|
| Fréquence non connue |
· Hyperphosphatémie · Hyperkaliémie · Hypocalcémie · Hypophosphaturie |
|
| Affections du système nerveux: |
|
|
|
Rare |
· Hémorragie cérébrale · Troubles nerveux centraux |
|
| Affections cardiaques: |
|
|
|
Fréquent |
· Cardiomyopathies (dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop) · Bradycardie · Tachycardie sinusale · Tachyarhythmie · Réduction asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche |
|
| Peu fréquent |
· Anomalies de l'ECG, notamment variations non-spécifiques du segment ST-T · Infarctus du myocarde · Insuffisance cardiaque congestive |
|
| Très rare |
· Myocardites · Bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche · Péricardite |
|
| Affections vasculaires: |
|
|
|
Fréquent |
· Phlébite · Thrombose veineuse profonde · Hémorragie |
|
| Peu fréquent |
· Choc |
|
| Très rare |
· Embolie pulmonaire · Bouffées vasomotrices |
|
| Affections gastro-intestinales: |
|
|
|
Très fréquent |
· Nausées/vomissements · Stomatites · Diarrhées · Douleurs abdominales ou sensations de brûlure |
|
| Fréquent |
· Hémorragies du tractus gastro-intestinal |
|
| Peu fréquent |
· Œsophagites · Colites, y compris entérocolite grave/entérocolite neutropénique avec perforation |
|
| Très rare |
· Erosions/ulcérations |
|
| Affections hépatobiliaires: |
|
|
|
Fréquent |
· Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine |
|
| Troubles de la peau et du tissu sous-cutané: |
|
|
|
Très fréquent |
· Alopécie (habituellement réversible) · Toxicité locale; Extravasation avec douleurs locales et lésions graves des tissus (vésication, cellulite grave et nécrose), réactions au site d'injection (voir rubrique 4.4) · Eruption cutanée |
|
| Fréquent |
· Prurit · Hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de «rappel de la radiation») |
|
| Peu fréquent |
· Hyperpigmentation de la peau et des ongles · Urticaire |
|
| Très rare |
· Erythème acral |
|
| Affections du rein et des voies urinaires: |
|
|
|
Très fréquent |
· Coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration |
|
| Fréquence indéterminée |
· Elévation temporaire du taux de créatinine sérique et de l'urée |
|
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration: |
|
|
|
Très fréquent |
· Fièvre · Mucosite · Maux de tête · Frissons |
|
La dépression médullaire est l'effet indésirable le plus grave du traitement par l'idarubicine. Elle est toutefois nécessaire pour l'éradication des cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).
Le nombre de neutrophiles et de plaquettes atteint habituellement le Nadir 10 à 14 jours après l'administration du chlorhydrate d'idarubicine. Cependant, le nombre de lymphocytes revient généralement à la normale durant la troisième semaine. Pendant la phase de dépression médullaire grave, des décès dus à des infections et/ou à des hémorragies ont été signalés.
Les conséquences cliniques de dépression médullaire peuvent être la fièvre, les infections, la septicémie, le choc septique, des hémorragies, et une hypoxie tissulaire, qui peuvent être fatales. Si une neutropénie fébrile survient, le traitement antibiotique par voie IV est recommandé.
Cardiotoxicité
L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) menaçant le pronostic vital est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité dose cumulative limitante du médicament (voir rubrique 4.4).
L'administration de doses très élevées d'idarubicine peut provoquer une lésion myocardique aiguë au cours des 24 premières heures et une dépression médullaire sévère en 1 à 2 semaines.
Le traitement doit être symptomatique durant cette période et des mesures telles qu'une transfusion sanguine et l'isolement du patient (transfert du patient dans une zone aseptique).
Une insuffisance cardiaque tardive a été observée plusieurs mois après un surdosage par les anthracyclines.
Il convient donc de surveiller étroitement les patients et, si des signes d'insuffisance cardiaque se manifestent, un traitement approprié doit être instauré (arrêt de l'administration de l'idarubicine et consultation d'un cardiologue).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES; ANTHRACYCLINES ET APPARENTES.
Code ATC: L01DB06.
Mécanisme d'action
L'idarubicine est une anthracycline intercalant l'ADN qui interagit avec la topoisomérase II, et qui a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.
L'idarubicine a une activité antitumorale contre les leucémies murines et les lymphomes aussi bien par voie IV que par voie orale.
Les études in vitro sur les cellules humaines et murines résistantes aux anthracyclines ont montré une résistance croisée plus faible.
Effets pharmacodynamiques
La modification, en position 4 de la structure de l'anthracycline confère au composé une grande lipophilie. De ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine. L'idarubicine est plus active que la daunorubicine et efficace contre la leucémie et les lymphomes des souris, à la fois par voie intraveineuse et orale.
Les études de cardiotoxicité chez l'animal ont montré que l'index thérapeutique de l'idarubicine est supérieur à celui de la daunorubicine et de la doxorubicine. Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux. Chez le rat, à doses égales, l'idarubicinol est moins cardiotoxique que l'idarubicine
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les études sur la distribution cellulaire de l'idarubicine (cellules nucléées sanguines et médullaires) chez des patients leucémiques ont montré que les concentrations cellulaires maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection.
En raison de la forte lipophilie, la fixation aux protéines plasmatiques (97 % pour l'idarubicine et 94 % pour l'idarubicinol) et la distribution dans les tissus y compris dans les tumeurs sont importantes. Les concentrations d'idarubicinol et d'idarubicine dans les cellules nucléées sanguines et médullaires sont plus de 100 fois celles du plasma.
Le volume de distribution est d'environ 1500 l/m2 ou 13 l/kg si l'on suppose une surface corporelle de 1,7 m2 et un poids de 70 kg.
Métabolisme
L'idarubicine est presque entièrement métabolisé en un métabolite actif, l'idarubicinol, par le CYP2C9 et le CYP2D6 qui sont présents dans le foie mais également dans d'autres tissus.
Elimination
Chez les patients aux fonctions rénale et hépatique normales, l'idarubicine administrée par voie intraveineuse est éliminée de la circulation générale, sa demi-vie plasmatique terminale étant de 11 à 25 heures.
La demi-vie plasmatique terminale du métabolite actif est de 41 à 69 heures.
Les vitesses d'élimination de l'idarubicine dans les cellules et dans le plasma sont comparables avec une demi-vie terminale d'environ 15 heures.
La demi-vie terminale de l'idarubicinol dans les cellules était d'environ 72 heures.
Le médicament est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 10 % du médicament et des métabolites sont excrétés par les reins), principalement sous forme d'idarubicinol.
Populations spéciales
L'insuffisance rénale ou hépatique peut conduire à des concentrations plasmatiques élevées de l'idarubicine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Après administration unique par voie IV chez la souris, le rat et le chien, le principal organe cible est le système hématologique et dans le cas des chiens, également le système gastro-intestinal.
Au cours d'une période de 13 semaines, des doses intraveineuses uniques de 0,4 mg/kg et 0,3 mg/kg sur 3 jours consécutifs ont été administrés chez des rats et des chiens, les organes cibles étaient les suivants: système hémolymphopoïétique (diminution des leucocytes, des érythrocytes et des paramètres apparentés et des plaquettes; atrophie et involution de la rate et du thymus), tractus gastro-intestinal (inflammation de l'intestin et/ou érosions), foie (nécrose, stéatose), reins (dégénérescence ou atrophie tubulaire), testicules (inhibition de la spermatogenèse).
L'idarubicine est mutagène. La substance a induit des mutations des gènes et des chromosomes dans une série de tests.
L'idarubicine est tératogène et toxique pour l'embryon chez le rat, mais pas chez les lapins.
L'idarubicine est cancérogène chez le rat, même après une seule dose IV.
Dans une étude de tolérance locale sur les chiens, une nécrose des tissus a été signalée après paravasation.
Glycérol, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium à 10 % (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
La stabilité physicochimique de la solution diluée reconstituée a été démontrée pendant 14 jours entre 2 et 8°C et pendant 24 heures à 25°C.
Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'aseptie dûment contrôlée et validée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 1, 5 ou 10 flacons contenant 5 ml, 10 ml ou 20 ml de solution stérile de chlorhydrate d'idarubicine 1 mg/ml avec ou sans suremballage (ONCO-SAFE).
Flacon de 5 ml en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc (halobutyle) recouvert de fluoropolymère contenant 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Flacon de 10 ml en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc (halobutyle) recouvert de fluoropolymère contenant 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Flacon de 20 ml en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc (halobutyle) recouvert de fluoropolymère contenant 20 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les recommandations de protection suivantes sont données en raison de la nature toxique de cette substance:
· Ce produit doit être manipulé exclusivement par du personnel formé à la manipulation de ces préparations.
· Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.
· Le personnel manipulant l'IDARUBICINE SANDOZ doit porter des vêtements protecteurs (ex. blouse, gants jetables, lunettes et masque de protection).
· Toutes les manipulations doivent avoir lieu dans une enceinte de sécurité ou un isolateur.
· La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable à dos plastifié.
· Tous les équipements utilisés pour l'administration ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs scellés et identifiés comme déchets dangereux afin d'être incinérés à haute température.
· Un déversement ou une fuite doivent être traités avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (teneur de 1 % en chlore actif), de préférence par trempage, puis avec de l'eau. La décoloration indique la perte de puissance cytostatique.
· Tous les produits de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué précédemment.
· Un contact accidentel avec la peau et les yeux doit être traité immédiatement par lavage abondant à l'eau ou par une solution de bicarbonate de sodium. Un médecin doit être consulté.
· Jeter toute solution inutilisée.
· IDARUBICINE SANDOZ est destiné à un usage unique!
· Seules les solutions limpides doivent être utilisées.
· Avant l'administration, la solution doit être portée à température ambiante.
· L'idarubicine est préparé au plus tôt 24 heures avant l'administration
· Attention aux risques de contamination bactérienne due à une manipulation.
Administration intraveineuse:
IDARUBICINE SANDOZ doit être administrée uniquement par voie intraveineuse.
La perfusion peut être préparée en diluant l'IDARUBICINE SANDOZ avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %.
Alternativement, le volume nécessaire de produit non dilué peut être administré lentement en 5 à 10 minutes dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 0,9 % ou de glucose à 5 % en cours.
Une injection en bolus n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut se produire même en présence de retour sanguin par aspiration de l'aiguille, voir rubrique 4.4.
Elimination:
Tout produit restant ainsi que tous les matériaux utilisés pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits selon les procédures standard de l'hôpital applicables aux agents cytotoxiques en tenant compte des lois en vigueur relatives à l'élimination des déchets dangereux.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 578 530-7 ou 34009 578 530 7 5: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.
· 578 531-3 ou 34009 578 531 3 6: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.
· 578 533-6 ou 34009 578 533 6 5: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 10.
· 578 534-2 ou 34009 578 534 2 6: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.
· 578 535-9 ou 34009 578 535 9 4: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.
· 578 536-5 ou 34009 578 536 5 5: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 10.
· 578 537-1 ou 34009 578 537 1 6: 20 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.
· 578 538-8 ou 34009 578 538 8 4: 20 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.
· 578 539-4 ou 34009 578 539 4 5: 20 ml en flacon (verre type I). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.