Résumé des Caractéristiques du Produit

Vancomycine .............................................................................................................................. 500,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de vancomycine .................................................................................. 510,00 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la vancomycine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes sensibles à la vancomycine (à l'exclusion des méningites) notamment les infections sévères à staphylocoques, y compris les staphylocoques résistants à la méticilline (infections respiratoires banales, ostéites, endocardites, septicémies,...), à streptocoques (y compris l'entérocoque); ou chez les sujets allergiques aux bêta -lactamines.

La vancomycine s'est révélée active seule ou en association avec les aminosides dans les endocardites à Streptococcus viridans ou Streptococcus bovis. Dans les endocardites à entérocoques (par exemple Streptococus faecalis), la vancomycine doit être associé à un aminoside.

La vancomycine est indiquée en prophylaxie des infections post-opératoires dues à des bactéries à Gram positif en:

· colonisation démontrée ou prévisible par des staphylocoques résistants à la méticilline (SAMR) (antibiothérapie préalable ou séjour en milieu hospitalier à épidémiologie de SAMR),

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La dose usuelle est de 500 mg toutes les 6 heures ou de 1 g toutes les 12 heures.

En cas d'atteinte du système nerveux central, on peut augmenter la posologie jusqu'à 15 mg/kg toutes les 6 heures (60 mg/kg/jour).

0 à 7 jours: 30 mg/kg/jour (15 mg/kg en perfusion de 30 mn toutes les 12 heures) en dose de charge, puis 10 mg/kg toutes les 12 heures.

7 à 30 jours: 45 mg/kg/jour (15 mg/kg en perfusion toutes les 8 heures) sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Chez l'anurique ou l'insuffisant rénal au stade terminal, la posologie initiale est de 1 g, suivie tous les 7 à 10 jours, selon le résultat des contrôles de la concentration sérique, de 1 g ou 500 mg. Chez l'insuffisant rénal, la prise unitaire reste la même que chez le sujet normal, mais l'intervalle thérapeutique est augmenté.

Compte-tenu des grandes variabilités de la pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal, cet intervalle doit être fondé sur le contrôle des concentrations sériques.

Dans l'attente de ces résultats, la dose à administrer sera déterminée à l'aide:

· soit de la formule:
Dose journalière (mg/jour) = (clairance de la créatinine (ml/min) x 15) + 150.

Chez l'insuffisant hépatique sévère, les mêmes précautions sont recommandées

L'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

Chez l'adulte: 1 g IV en perfusion d'une heure, 1 heure avant le début de la chirurgie (avant incision), puis réinjection de la même dose 12 heures plus tard pendant 24 heures, sans dépasser 48 heures.

Chez l'enfant: la posologie usuelle est de 15 mg/kg en IV puis réinjection de la même dose 12 heures plus tard pendant 24 heures, sans dépasser 48 heures.

Dissoudre le contenu d'un flacon (500 mg) avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.

La perfusion discontinue est la voie d'administration d'élection. Ajouter la solution primitive à 100 ml ou 200 ml de solvant. On peut administrer cette solution en perfusion de 60 mn toutes les 6 heures.

En cas de perfusion continue, ajouter deux à quatre flacons de la solution primitive ci-dessus à un volume suffisamment important de solvant de façon à pouvoir administrer la dose quotidienne désirée lentement, par goutte à goutte IV, sur une période de 24 heures.

Une administration trop rapide ou en bolus peut provoquer une hypotension, voire un collapsus cardiovasculaire, en particulier chez l'enfant et le nourrisson.

La vancomycine doit être administrée en perfusion d'au moins 60 minutes sous forme de solution diluée, pour éviter l'apparition du syndrome dit du « cou rouge » lié à une trop rapide administration et attribué à une libération brutale d'histamine. L'arrêt de la perfusion permet généralement la régression des troubles.

Une adaptation posologique et une surveillance étroite des fonctions rénales et quand cela est possible de la fonction auditive, ainsi que des taux sériques de vancomycine devront être effectués chez les nouveau-nés (à terme et prématurés), chez les patients atteints d'insuffisance rénale, chez le sujet âgé et chez ceux recevant un autre médicament potentiellement néphrotoxique.

Il faut éviter d'administrer la vancomycine chez les malades ayant déjà une baisse de l'acuité auditive. Si toutefois, on est amené à l'utiliser chez ces patients, il faut, si possible, adapter la dose de vancomycine en fonction des concentrations plasmatiques. Des acouphènes peuvent précéder la survenue de la surdité. Les risques d'atteinte auditive sont augmentés chez le sujet âgé. L'expérience acquise avec d'autres antibiotiques suggère que la surdité peut persister en dépit de l'arrêt du traitement.

Eviter d'associer la vancomycine à tout autre produit ototoxique et (ou) néphrotoxique.

L'administration se fait exclusivement par voie veineuse, du fait du risque de nécrose. Le risque d'irritation veineuse est limité en administrant le produit sous forme de solution diluée (2,5 à 5 g/l) et en injectant dans des veines différentes.

Anesthésie: l'administration d'anesthésiques lors de la perfusion de vancomycine peut provoquer des réactions anaphylactoïdes. Ces troubles peuvent être minimisés en administrant la vancomycine en perfusion d'au moins 60 minutes, avant l'induction anesthésique.

Des cas d'hypersensibilité croisée ayant été rapportés, la vancomycine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la teicoplanine.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la vancomycine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la vancomycine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Toutefois, les risques potentiels d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtaux et néonataux ne peuvent être exclus.

En conséquence, l'utilisation de la vancomycine ne doit être envisagé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Compte tenu du passage de la vancomycine dans le lait maternel, et des risques liés à l'emploi de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.

· Réactions anaphylactoïdes: attribuées à une libération d'histamine, des douleurs de type pulsatile dans les muscles du dos et du cou, réactions de «flush » cutané du cou et des épaules, avec une fine éruption transitoire, pouvant être urticarienne, exceptionnellement, une hypotension, voire un collapsus cardio-vasculaire en particulier chez l'enfant et le nourrisson ont été observées lors d'injections rapides (voir rubrique 4.4). Dans la plupart des cas, ces réactions peuvent être évitées par une perfusion lente (en 60 mn minimum).

· Néphrotoxicité, ototoxicité: chez les patients présentant une insuffisance rénale, les risque d'ototoxicité et de néphrotoxicicté sont accrus de façon sensible lorsque les concentrations plasmatiques de vancomycine sont élevées ou le traitement prolongé. Quelques cas d'atteinte rénale irréversible ont été décrits.
L'ototoxicité, surtout décrite à des concentrations plasmatiques supérieures à 70-80 mg/l, et la néphrotoxicité sont potentialisées par l'administration avec les aminosides.

· Des atteintes immunoallergiques de divers type ont été signalées: fièvre, éruptions cutanées, urticariennes, érythrodermies, parfois sévères (exceptionnelles éruptions bulleuses), néphropathies interstitielles. De rares cas de DRESS syndrome ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse associant de façon variable une éruption cutanée, des anomalies hématologiques (hyperéosinophilie, hyperlymphocytose) à une ou plusieurs atteintes viscérales (foie et rein en particulier) ont été rapportés.

· Effets hématologiques: des cas de thrombopénie, de neutropénie, de leucopénie ou d'agranulocytose, parfois sévères mais le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.
Plus exceptionnellement, des cas d'anémie, de pancytopénie, ou d'aplasie médullaire, ainsi que des cas d'hyperéosinophilie souvent associée à d'autres réactions immunoallergiques ont été décrits. Par ailleurs, l'administration de VANCOMYCINE peut diminuer la réponse aux transfusions plaquettaires après transfusion allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

· Endoveinites consécutives en particulier à l'administration par voie périphérique.

Traitement symptomatique avec maintien de la filtration glomérulaire. La vancomycine est difficilement éliminée par dialyse. L'hémoperfusion sur résine Amberlite XAD - 4 est d'efficacité limitée

La vancomycine est un glycopeptide dont l'activité antibiotique bactéricide s'exerce par inhibition de la biosyntèse de la paroi bactérienne. Il n'existe pas de résistance croisée entre la vancomycine et les autres familles d'antibiotiques.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus
Entérocoques
Listeria
Rhodococcus equi
Staphylococcus aureus
Staphylococcus non aureus
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae
Anaérobies
Clostridium
Eubacterium
Peptostreptococcus
Propionibacterium acnes
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Actinomyces
Erysipelothrix
Lactobacillus hétérofermentaires
Leuconostoc
Nocardia asteroïdes
Pediococcus
Aérobies à Gram négatif
Cocci et bacilles
Autres
Chlamydia
Mycobactéries
Mycoplasma
Rickettsia
Treponema

Par voie parentérale, l'administration intraveineuse d'une dose de 1 g permet d'obtenir, deux heures après l'injection, des taux sériques moyens de 25 µg/ml. Vers la 11^ème heure, la concentration est de 3 à 12 µg/ml.

La demi - vie sérique est très variable d'un sujet à l'autre (3 à 12 heures), et en moyenne de 6 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 55 % aux concentrations thérapeutiques.

La diffusion de la vancomycine est bonne dans les liquides pleural, synovial, péritonéal et péricardique; par contre, elle est nulle dans le liquide céphalo - rachidien lorsque les méninges sont saines et aléatoire lorsque celles - ci sont enflammées.

Environ 90 % de la dose injectée est excrétée par le rein sous forme active (dont 75 % en 24 h).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet génotoxique lors de la réalisation des tests standards. Les études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de la vancomycine n'ont pas été effectuées.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 96 heures entre 2 et 8°C. toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et une capsule en aluminium.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose de vancomycine (mg/jour)
100	1545
90	1390
80	1235
70	1080
60	925
50	770
40	620
30	465
20	310
10	155