RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/02/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLUCOTEP 150 MBq/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 150 MBq de fludésoxyglucose-(¹⁸F) à la date et à l'heure de calibration.

L'activité totale par flacon est comprise entre 15 MBq et 1500 MBq.

Le fluor-18 a une période de 109,8 min et émet un rayonnement positonique d'énergie maximale de 634 keV, suivi d'un rayonnement photonique d'annihilation de 511 keV.

Solution isotonique apyrogène injectable. GLUCOTEP ne contient pas de conservateur antimicrobien.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Le fludésoxyglucose-(¹⁸F) est destiné à la tomographie par émission de positons (TEP).

Oncologie

GLUCOTEP est indiqué en oncologie, parmi les examens d'imagerie, en permettant une approche fonctionnelle des pathologies, organes ou tissus dans lesquels une augmentation de la consommation de glucose est recherchée.

Les indications suivantes ont été plus particulièrement documentées (voir également rubrique 4.4):

Diagnostic

· Caractérisation d'un nodule pulmonaire isolé,

· Détection d'un cancer primitif d'origine inconnue, révélé par exemple par une adénopathie cervicale, une métastase hépatique ou osseuse,

· Caractérisation d'une masse pancréatique.

Stadification

· Tumeur des voies aérodigestives supérieures, y compris pour orienter les prélèvements biopsiques,

· Cancer primitif pulmonaire et détection des métastases pulmonaires,

· Cancer du sein loco régional,

· Cancer de l'œsophage,

· Cancer du pancréas,

· Cancer colorectal, en particulier restadification des récidives démontrées,

· Lymphome malin,

· Mélanome malin lorsque l'indice de breslow > 1.5 mm ou qu'il existe des métastases ganglionnaires lors du bilan initial.

Suivi de la réponse thérapeutique

· Lymphome malin,

· Cancer des voies aérodigestives supérieures.

Détection des récidives suspectées

· Gliome malin de haut grade (III ou IV),

· Cancer des voies aérodigestives supérieures,

· Cancer non médullaire de la thyroïde chez un patient présentant une concentration sérique élevée de thyroglobuline et des résultats négatifs lors d'une scintigraphie du corps entier à l'iode-131,

· Cancer primitif pulmonaire (voir également rubrique 4.4),

· Cancer du sein,

· Cancer du pancréas,

· Cancer colorectal,

· Cancer de l'ovaire,

· Lymphome malin,

· Mélanome malin.

Cardiologie

Dans l'indication cardiologique, la cible diagnostique est le tissu myocardique viable consommant du glucose mais hypoperfusé, ce qui doit être démontré auparavant grâce aux techniques d'imagerie de la perfusion sanguine appropriées.

Evaluation de la viabilité myocardique chez des patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche sévère et qui seraient candidats à une revascularisation, lorsque les modalités d'imagerie conventionnelle ne sont pas probantes.

Neurologie

Dans l'indication neurologique, la cible diagnostique est l'hypométabolisme du glucose en phase interictale.

Localisation des foyers épileptogènes lors de l'évaluation pré-chirurgicale d'une épilepsie partielle temporale.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'activité habituellement recommandée chez l'adulte est de 200 à 500 MBq (selon la masse corporelle du patient et le type de caméra utilisée) administrée par injection intraveineuse directe.

Il existe peu de données cliniques concernant la tolérance et l'efficacité de ce produit chez le patient de moins de 18 ans. L'utilisation de GLUCOTEP en onco-pédiatrie doit être par conséquent soigneusement justifiée.

L'activité à administrer aux enfants et adolescents est une fraction de l'activité recommandée pour les adultes.

Chez l'enfant et l'adolescent, l'activité à administrer doit être calculée à partir de l'activité recommandée chez l'adulte en tenant compte d'un facteur multiplicatif reporté dans le tableau ci-dessous.

Méthode d'administration

Préparation du patient

Administration du GLUCOTEP et examen TEP

L'activité du fludésoxyglucose-(¹⁸F) doit être mesurée avec un activimètre juste avant l'injection.

L'injection doit être strictement intraveineuse pour éviter l'irradiation due à une éventuelle extravasation locale ainsi que des artéfacts d'imagerie.

L'acquisition des images débute habituellement 45 à 60 minutes après l'injection de fludésoxyglucose (¹⁸F). S'il subsiste une activité suffisante pour permettre des statistiques de comptage adéquates, une tomographie par émission de positons au fludésoxyglucose (¹⁸F) peut également être réalisée jusqu'à deux ou trois heures après administration, ce qui permet de réduire le bruit de fond.

Si nécessaire, des examens TEP au fludésoxyglucose-(¹⁸F) peuvent être répétés dans un délai court.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Indication de l'examen TEP

Chez tous les patients, l'exposition aux radiations doit être justifiée par le bénéfice diagnostique attendu, obtenu grâce à la dose de rayonnements la plus faible possible.

L'indication doit être particulièrement stricte pour les patients présentant une diminution de la fonction rénale, ce qui risque d'augmenter l'exposition aux radiations.

Chez l'enfant, une attention particulière doit être portée à la dose efficace par MBq qui est plus élevée que chez l'adulte (voir également rubrique 11).

Préparation du patient

L'administration de GLUCOTEP doit être réalisée chez le patient bien hydraté mais à jeun depuis au moins 4 heures pour obtenir une fixation maximale de l'analogue radioactif du glucose car le transport intra cellulaire du glucose est limité par un « mécanisme saturable ». L'apport hydrique ne doit pas être limité (pas de boissons sucrées).

Afin d'obtenir des images de bonnes qualités et de réduire la dose absorbée par la vessie, il faut recommander au patient de boire abondamment et de vider sa vessie avant l'acquisition des images et fréquemment après l'examen.

Oncologie et neurologie:

Afin d'éviter une hyperfixation du traceur au niveau musculaire, il est recommandé d'éviter toute activité physique importante avant l'examen et de rester au repos strict, entre l'injection et l'examen et lors de l'acquisition des images (patient allongé confortablement, sans lire ni parler).

Le métabolisme du glucose dans le cerveau dépend de l'activité cérébrale. Par conséquent une période de relaxation dans une pièce sombre en l'absence de bruit devrait précéder les examens neurologiques.

Une mesure de la glycémie doit être effectuée préalablement à l'administration, une hyperglycémie, surtout quand elle est supérieure à 8mmol/L, pouvant réduire la sensibilité de l'examen TEP avec GLUCOTEP Pour la même raison, l'administration de ce produit doit être évitée chez le sujet présentant un diabète non équilibré.

Cardiologie:

L'accumulation du glucose dans le myocarde dépend de l'insulinémie. Pour l'examen cardiaque, il est donc recommandé de faire prendre au patient par voie orale environ 50 g de glucose environ 1 heure avant l'administration de GLUCOTEP Chez les patients diabétiques, la glycémie peut, si nécessaire, être régularisée par une perfusion associant insuline et glucose (clamp euglycémique hyperinsulinique).

Interprétation des examens TEP au fludésoxyglucose-(18F)

Les pathologies infectieuses ou inflammatoires ainsi que les processus régénératifs après une intervention chirurgicale peuvent provoquer une accumulation significative du fludésoxyglucose-(¹⁸F) et entraîner la survenue de résultats faux positifs.

Dans les deux à quatre mois après radiothérapie, des résultats faux positifs ou faux négatifs ne peuvent pas être exclus.

L'indication clinique d'un examen TEP au fludésoxyglucose-(¹⁸F) réalisé avant ce délai doit être soigneusement documenté.

Un délai d'au moins 4 à 6 semaines après la dernière administration de chimiothérapie est optimal, en particulier afin d'éviter des résultats faux négatifs.

Lorsque l'intervalle entre les cycles de chimiothérapie est inférieur à 4 semaines, l'examen TEP doit être effectué juste avant le début d'un nouveau cycle.

Pour les lymphomes de bas grade et les suspicions de récidives de cancers ovariens, seule la valeur prédictive positive doit être prise en compte en raison de la limitation de la sensibilité.

Le fludésoxyglucose-(¹⁸F) n'est pas performant pour détecter les métastases cérébrales.

La sensibilité de l'examen réalisé à l'aide d'une gamma-caméra en mode tomographie d'émission par détection en coïncidence (TEDC) est inférieure à celle de l'examen réalisé à l'aide d'une machine dédiée à la tomographie par émission de positons (TEP dédiée) notamment pour les lésions d'un diamètre inférieur à 1cm.

Il est conseillé d'interpréter les images de TEP au fludésoxyglucose-(¹⁸F) en relation avec celles des modalités d'imagerie anatomique tomographique (par exemple la TDM ou scanner, l'échographie, l'IRM). La fusion des images fonctionnelles de TEP au fludésoxyglucose-(¹⁸F) avec des images morphologiques, comme dans la TEP-TDM, peut permettre une amélioration de sensibilité et de spécificité et est recommandée dans les tumeurs du pancréas, des voies aérodigestives supérieures, les lymphomes, les mélanomes, les cancers pulmonaires ainsi que les récidives des cancers colorectaux.

L'utilisation d'un produit de contraste radiologique lors d'un examen TEP-TDM peut induire des artefacts sur les images de TEP.

Mises en garde générales

Il est recommandé d'éviter tout contact étroit entre le patient et les jeunes enfants pendant les 12 heures suivant l'injection.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans des services agréés.

Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et aux autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique.

GLUCOTEP doit être conservé et manipulé dans des enceintes blindées adéquates, afin de protéger au mieux les patients et le personnel hospitalier. Il est recommandé, en particulier, de se protéger de l'effet de l'irradiation par les β⁺ et les photons d'annihilation en utilisant un système de protection adapté à la mise en seringue et lors de l'injection au patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Tout traitement entraînant une modification de la glycémie est susceptible d'entraîner une modification de la sensibilité de l'examen (ex: corticostéroïdes, valproate, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et catécholamines).

L'administration de facteurs stimulants d'hématopoïèse (CSF) augmente pendant plusieurs jours la fixation du fludésoxyglucose-(¹⁸F) au niveau de la moelle osseuse et de la rate. Il faut en tenir compte pour l'interprétation des images de TEP. Un écart d'au moins 5 jours entre le traitement par le CSF et l'examen TEP peut réduire cette interférence.

L'administration de glucose et d'insuline influence l'accumulation de fludésoxyglucose-(¹⁸F) dans les cellules.

Une glycémie élevée ainsi qu'une insulinémie basse entraîne une diminution de l'accumulation de fludésoxyglucose-(¹⁸F) dans les organes et les tumeurs.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'expérience clinique sur l'utilisation du fludésoxyglucose-(18F) chez la femme enceinte.

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, il convient de s'informer sur une éventuelle grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire.

Dans le doute, il est important que l'exposition aux radiations soit réduite au minimum pour obtenir les informations cliniques souhaitées. D'autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes peuvent être envisagées.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus.

L'administration de GLUCOTEP à une activité de 500 MBq résulte en une dose absorbée de 10 mGy au niveau de l'utérus.

A ces doses, on ne s'attend pas à des effets létaux, à l'induction de malformations, à des retards de croissance ou de perturbations fonctionnelles. Par contre le risque d'induction de cancer ou de déficiences héréditaires pourrait être accru.

GLUCOTEP ne devrait donc pas être administré pendant la grossesse sauf si la TEP est absolument nécessaire ou lorsque le bénéfice pour la mère dépasse le risque pour le fœtus.

Allaitement

Le fludésoxyglucose-(¹⁸F) est excrété dans le lait maternel. Avant d'administrer du fludésoxyglucose-(¹⁸F) à une mère qui allaite, il faut envisager s'il est raisonnable de reporter l'examen jusqu' à la fin de l'allaitement.

Lorsque l'administration en cours d'allaitement est indispensable, l'allaitement doit être suspendu pendant au moins 12 heures après administration et le lait produit pendant cette période doit être éliminé. Si c'est jugé utile, le lait peut être tiré avant l'injection de GLUCOTEP et conservé pour être utilisé ultérieurement. De plus, pour des raisons de radioprotection, il est conseillé d'éviter tout contact étroit entre la patiente et les jeunes enfants pendant les 12 heures suivant l'injection.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Aucun effet indésirable n'a été observé à ce jour.

Etant donné la faible quantité de substance active injectée, le danger réside surtout dans l'exposition aux radiations. L'exposition aux radiations ionisantes peut éventuellement induire des cancers ou développer des déficiences héréditaires. Pour la plupart des examens de médecine nucléaire, la dose de radiations (E: dose efficace) est inférieure à 20 mSv. La probabilité d'observer de tels effets est faible. Après administration de l'activité maximale recommandée de fludésoxyglucose-(¹⁸F), la dose efficace est d'environ 9,5 mSv.

4.9. Surdosage

Etant donné les doses administrées pour des fins diagnostiques, un surdosage au sens pharmacologique n'est pas vraisemblable.

En cas de surdosage de fludésoxyglucose-(¹⁸F), la dose délivrée au patient doit être réduite en augmentant autant que possible l'élimination du produit radiopharmaceutique par une diurèse forcée avec mictions fréquentes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE DIAGNOSTIQUE POUR LA DETECTION D'UNE TUMEUR, Code ATC: V09IX04.

Aux concentrations chimiques et aux activités recommandées pour les examens de diagnostic, le fludésoxyglucose-(¹⁸F) parait n'avoir aucune activité pharmacodynamique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Analogue du glucose, le fludésoxyglucose-(¹⁸F) s'accumule dans les cellules qui utilisent le glucose comme source d'énergie principale. Une concentration élevée en fludésoxyglucose-(¹⁸F) s'observe dans les tumeurs dont la consommation du glucose est élevée.

Après injection intraveineuse, la cinétique du fludésoxyglucose-(¹⁸F) dans le compartiment vasculaire est biexponentielle avec une période de distribution inférieure à 1 minute et une période d'élimination d'environ 12 minutes.

L'accumulation cellulaire de fludésoxyglucose-(¹⁸F) se fait par des mécanismes de transport actifs qui sont en partie dépendants de l'insuline et qui, par conséquent, peuvent être influencés par l'alimentation, les conditions nutritionnelles et l'existence d'un diabète sucré. Chez les diabétiques, l'accumulation du fludésoxyglucose-(¹⁸F) dans les cellules est plus faible à cause d'une modification de la distribution tissulaire et du métabolisme du glucose.

Le fludésoxyglucose-(¹⁸F) est transporté au travers de la membrane cellulaire de la même façon que le glucose, mais ne subit que la première étape de la glycolyse pour donner du fludésoxyglucose-(¹⁸F)-6-phosphate qui reste piégé à l'intérieur de la cellule tumorale et n'est pas métabolisé davantage. Comme la déphosphorylation par les phosphatases intracellulaires est un mécanisme lent, le fludésoxyglucose-(¹⁸F) est retenu dans le tissu pendant quelques heures (mécanisme de piégeage).

Chez le sujet sain, le fludésoxyglucose-(¹⁸F) se distribue partout dans le corps et se concentre plus particulièrement au niveau du cerveau et du coeur et dans une moindre mesure, au niveau du poumon et du foie.

L'élimination du fludésoxyglucose-(¹⁸F) est principalement rénale, 20 % de l'activité étant excrétée dans l'urine dans les 2 heures suivant l'injection.

La fixation dans le parenchyme rénal est faible, mais étant donné l'élimination rénale du fludésoxyglucose-(¹⁸F) l'ensemble du système urinaire, et en particulier la vessie, présentent une activité marquée.

Le fludésoxyglucose-(¹⁸F) franchit la barrière hématoencéphalique. Approximativement 7% de la dose injectée s'accumulent dans le cerveau au cours des 80 à 100 minutes après injection. Les foyers épileptogènes montrent un métabolisme réduit en glucose dans les phases interictales.

Approximativement 3% de l'activité injectée est captée par le myocarde en 40 minutes. La distribution du fludésoxyglucose-(¹⁸F) dans le cœur normal est sensiblement homogène, cependant, des différences régionales pouvant atteindre 15% sont observées au niveau du septum interventriculaire. En cas d'ischémie myocardique réversible, une accumulation accrue de glucose a lieu dans les cellules du myocarde.

Une fraction de l'activité injectée de respectivement 0,3% et entre 0,9 et 2,4% s'accumule au niveau du pancréas et des poumons.

Le fludésoxyglucose-(¹⁸F) se fixe également, plus faiblement, au niveau des muscles oculaires, du pharynx, de l'intestin et de la moelle osseuse. Une fixation musculaire peut être notée en cas d'effort récent ou en cas de tension musculaire au cours de l'examen.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études précliniques de toxicité aiguë, l'administration d'une dose correspondant à 50 fois la dose humaine chez le chien et 1000 fois la dose humaine chez la souris n'a révélé aucun signe de toxicité.

Aucune étude toxicologique en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n'a été réalisée étant donnée l'utilisation clinique de la substance: habituellement une seule administration intraveineuse contenant une masse de fludésoxyglucose-(¹⁸F) de l'ordre du ng ou du µg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, citrate de sodium, soluté isotonique stérile apyrogène de NaCl (0,9 % m/v).

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce produit ne doit pas être mélangé à d'autres produits pharmaceutiques.

6.3. Durée de conservation

12 heures à compter de l'heure de fabrication.

La date et l'heure de péremption sont indiquées sur le conditionnement extérieur et sur chaque flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Le produit doit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C dans son conditionnement d'origine.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon multidose de 10 mL en verre, incolore ou brun type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon élastomère (chlorobutyle) et scellé par une capsule en aluminium.

Un flacon contient 0,1 à 10 mL de solution, correspondant à 15 à 1500 MBq à l'heure de calibration.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

GLUCOTEP est délivré en flacon multidose.

Avant utilisation, le conditionnement doit être vérifié et l'activité mesurée à l'aide d'un activimètre.

Les prélèvements doivent être effectués dans les conditions d'aseptie. Le flacon ne doit pas être ouvert. Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée à travers le bouchon à l'aide d'une seringue munie d'une protection appropriée et d'une aiguille stérile à usage unique.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Elle ne doit être utilisée que si elle est limpide et exempte de particules.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations, la salive, etc. Par conséquent il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux réglementations nationales.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES CYCLOPHARMA S.A.

BIOPOLE CLERMONT-LIMAGNE

63360 SAINT BEAUZIRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 243-7 ou 34009 575 243 7 1: 150 MBq/mL en flacon multidose (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Selon la publication n° 80 de la CIPR (Commission Internationale de Protection Radiologique) (Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals, Pergamon Press, 1999), les doses de radiations absorbées par les patients sont les suivantes:

Pour le fludésoxyglucose-(¹⁸F) la dose efficace résultant de l'administration d'une activité de 500 MBq est d'environ 9,5 mSv (pour un individu de 70 kg).

Pour cette activité de 500 MBq, les doses de radiations délivrées aux organes critiques: vessie, cœur et cerveau, sont respectivement de: 80 mGy, 31 mGy et 14 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Les précautions appropriées d'asepsie et de radioprotection doivent être respectées.

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé publique.