RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAXOL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel ........................................................................................................................................... 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel

Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel

Un flacon de 25 ml renferme 150 mg de paclitaxel

Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel

Excipients: éthanol anhydre 396 mg/ml, huile de ricin

Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

La solution de TAXOL est claire, incolore à légèrement jaune, visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Carcinome de l'ovaire:

· en traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine;

· en traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein:

En traitement adjuvant, TAXOL est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).

Le traitement adjuvant par TAXOL doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

TAXOL est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une sur expression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, TAXOL est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé:

TAXOL, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1

Sarcome de Kaposi lié au SIDA:

TAXOL est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

Des données d'efficacité limitées soutiennent cette indication. Un résumé des études significatives est décrit à la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

TAXOL peut uniquement être administré sous le contrôle d'un spécialiste en oncologie, en hématologie ou un médecin compétant en cancérologie et ce dans des unités spécialisées dans l'administration des agents cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de TAXOL:

* 8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

** ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant son administration, voir la rubrique 6.6.

TAXOL doit être administré par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire:

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant TAXOL et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de TAXOL sont recommandées: TAXOL 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou TAXOL 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/ m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire:

La posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein:

La posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein:

Lors d'une association avec doxorubicine (50mg/m²), TAXOL doit être administré 24 heures après doxorubicine. La posologie recommandée de TAXOL est de 220 mg/m² en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir 4.5 et 5.1).

Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m² en administration I.V.sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de TAXOL peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein:

La posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules:

La dose recommandée de TAXOL est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA:

La dose recommandée de TAXOL est de 100 mg / m² administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de TAXOL doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

TAXOL ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1.500 / mm³ (≥ 1.000 / mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes ≥ à 100.000 / mm³ (≥ 75.000 / mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 / mm³ pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique:

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel

Utilisation pédiatrique:

L'utilisation de TAXOL chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (voir rubrique 4.4.).

TAXOL ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.500/mm³ (< 1.000 / mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

TAXOL est contre indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Dans le sarcome de Kaposi, TAXOL est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TAXOL doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de TAXOL (voir rubrique 4.2.).

TAXOL doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par TAXOL après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de TAXOL d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce médicament au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par TAXOL. Une nouvelle cure de TAXOL ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000 / mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000 / mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélosuppression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré de majoration de la toxicité liée à TAXOL lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque TAXOL est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélosuppression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour dépister la survenue d'une myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec TAXOL administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de TAXOL il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de TAXOL. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de TAXOL sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notamment pendant la première heure de la perfusion de TAXOL. Des évènements cardio-vasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand TAXOL est administré en association avec doxorubicine ou trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Lorsque des patientes sont candidates à un traitement par TAXOL en association, une évaluation cardiaque initiale comportant anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA) doit être effectuée. La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin ou de la doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de TAXOL.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, TAXOL administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que TAXOL en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de TAXOL En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

L'association de TAXOL avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Dans la mesure où TAXOL Contient 396 mg/ml d'éthanol, de possibles effets sur le système nerveux central et autres effets devront être envisagés.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, TAXOL doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, la tolérance de TAXOL administré avant le cisplatine est celle d'un médicament donné en monothérapie. Lorsque TAXOL est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20% de la clairance du Paclitaxel a été déterminée lorsque TAXOL est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par TAXOL et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, TAXOL en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique. Les données complémentaires sur le potentiel d'interactions médicamenteuses entre le paclitaxel et d'autres substrats /inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par exemple, érythromycine, fluoxetine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du 3A4.

La clairance du Paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causer une atteinte fatale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel est ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin d'éviter de débuter une grossesse et doivent informer immédiatement leur médecin si une grossesse survient. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et / ou leurs partenaires doivent utiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été démontré que TAXOL interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que TAXOL contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par TAXOL en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du TAXOL pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisé) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par TAXOL ont été observées chez 34% des patients (17 % de toutes les cures administrées).

La myélosuppression est l'événement indésirable le plus fréquent de TAXOL. Une neutropénie sévère (< 500 /mm³) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm³, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de TAXOL associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par TAXOL sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de TAXOL et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par TAXOL.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles -ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de TAXOL à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, associés à l'administration du TAXOL administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de la phase de surveillance après commercialisation* de Taxol.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000).Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité:

Les patientes atteintes de en carcinome du sein recevant TAXOL en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de TAXOL administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association:

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (TAXOL + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (TAXOL doxorubicine: 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe TAXOL + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (TAXOL + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par TAXOL suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins en perfusion de 3 heures suivi de fréquentes et moins sévères avec TAXOL cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand TAXOL (220mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500mg/m², doxorubicine 50mg/m², cyclophosphamide 500mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement TAXOL (220mg/m²)/doxorubicine (50mg/m²) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras TAXOL /doxorubicine.

Lors de l'administration de TAXOL en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le TAXOL ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment qu'avec TAXOL administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association TAXOL/trastuzumab versus TAXOL administrés seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association administrée seul. TAXOL/trastuzumab et TAXOL

Lors de l'association de TAXOL et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras TAXOL/doxorubicine et dans le bras FAC classique. Suite à l'administration de trastuzumab en association avec TAXOL chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le TAXOL seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus0%;Classe III/IV: 2% versus1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de HERCEPTIN). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida:

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm³) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm³) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm³ au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/ dl) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires:

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en TAXOL. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être établi en fonction des toxicités principales prévisibles, telles que myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphérique et une inflammation des muqueuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique:agent antinéoplasique (taxanes), Code ATC:L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité de TAXOL ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m²/cisplatine 75 mg/m²). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement par TAXOL (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou du comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement TAXOL (135 mg/m² pendant 24heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de TAXOL n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec TAXOL en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par TAXOL/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par TAXOL ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant TAXOL ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95%CI: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95%CI: 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC+ TAXOL: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par TAXOL doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de TAXOL à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant TAXOL ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par TAXOL ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (95 % IC: 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95 % IC: 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95 % IC:0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de TAXOL ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m²) suivi 24 heures après TAXOL (220 mg/m² en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La médiane de survie était en faveur de TAXOL/ doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras le traitement AT et FAC, 44 % et 48 % des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras TAXOL/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras fac. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de TAXOL et de Herceptin ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de TAXOL (175 mg/m²) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au TAXOL (175mg/m²) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+or 3+par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. TAXOL a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association TAXOL/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au TAXOL administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association TAXOL/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

TAXOL à la dose de 175 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu TAXOL dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m², l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur ). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité il n'y a pas eu de différence significative entre le bras TAXOL et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec TAXOL, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de TAXOL en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de TAXOL en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (CI 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95 % CI 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du Paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la C_max et de la SSC augmentaient respectivement de 75 % et 81 % lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de C_max étaient de 1.530 nanogrammes/ml (761 - 2.860 nanogrammes/ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5.619 nanogrammes.hr/ml (2.609 - 9.428 nanogrammes.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures (12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au Paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6? -hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6? -3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de TA XOL à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de TAXOL et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque paclitaxel était administré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de TAXOL en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Resumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. TAXOL s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est révélé être à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez les lapins, et responsable d'une réduction de la fertilité chez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de ricin polyoxyéthylénée purifiée par chromatographie, éthanol anhydre

6.2. Incompatibilités

Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylénée peut provoquer la libération de DEHP [di - (2-ethylhexyl) phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, TAXOL ne doit pas être dilué, conservé ni administré dans des récipients plastifiés type PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

· Avant ouverture du flacon:
2 ans.

· Après ouverture du flacon, avant dilution:
La stabilité chimique et physique a été démontrée sur 28 jours à 25°C après de multiples prélèvements à l'aiguille de produit.
D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit peut être conservé pendant maximum 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

· Après dilution:
La stabilité chimique et physique de la solution préparée pour la perfusion a été démontrée à 5 °C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluée dans une solution de glucose à 5 % et pendant 14 jours lorsqu'elle est diluée dans du chlorure de sodium à 0,9 %.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière,

La congélation n'affecte pas la qualité du produit.

Solutions diluées: voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc butylhalogéné) de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml contenant respectivement 30 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg de paclitaxel.

Les flacons sont conditionnés individuellement dans des étuis.

Des boîtes contenant 10 étuis sont également disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, TAXOL doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant l'asepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés et soulagés en rinçant abondamment à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées, ont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

Suite à des multiples prélèvements à l'aiguille de produit, le flacon conserve une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Des stylos de chimio dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

TAXOL doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants:

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %,

· mélange glucose à 5% et chlorure de sodium à 0,9 %,

· mélange glucose à 5% et solution de Ringer.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de TAXOL de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La stabilité chimique et physique de la solution lors de l'utilisation a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluée dans du Glucose à 5% et pendant 14 jours lorsqu'elle est diluée dans du Chlorure de Sodium à 0, 9%.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution, la solution ne doit être utilisée qu'une seule fois.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. TAXOL doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de TAXOL, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, TAXOL doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée.

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact de TAXOL. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de TAXOL diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets:

Tout produit du déchet inutilisé doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRISTOL-MYERS SQUIBB

3, RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 558 214-2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 558 215-9: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 560 180-4: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 560 181-0: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 565 469-2: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 565 470-0: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 562 247-9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 562 248-5: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.