RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/02/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pH compris entre 3,5 et 6,5 et dont l'osmolarité est comprise entre 125 mOsm/litre et 175 mOsm/litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En association avec le 5-fluoro-uracile (5-FU) et l'acide folinique, l'Oxaliplatine est indiqué pour:

· le traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (classification de Duke: C) après résection totale de la tumeur primaire

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

MEDICAMENT EXCLUSIVEMENT RESERVE A L'ADULTE

La dose d'oxaliplatine recommandée pour le traitement adjuvant est de 85 mg/m² administrés par voie intraveineuse, toutes les deux semaines, pendant 12 cycles (6 mois).

La dose d'oxaliplatine recommandée pour le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines.

La posologie administrée doit être ajustée en fonction de la tolérance du patient (voir rubrique 4.4).

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c.-à-d. le 5-fluorouracile (5 FU).

OXALIPLATINE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse sur 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5%, de manière à donner une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m² est de 0,70 mg/ml.

OXALIPLATINE ACCORD a été principalement utilisé en association avec des schémas à base de 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le schéma thérapeutique sur 2 semaines, des traitements à base de 5-fluorouracile ont été administrés en bolus et en perfusion continue.

Populations spéciales

· Insuffisance rénale:
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la traitement peut être instauré à la dose normalement recommandée (voir rubrique 4.4). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une légère insuffisance rénale.

· Insuffisance hépatique
Lors d'une étude de phase I ayant recruté des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires semblaient être liées à la progression de la maladie et aux résultats anormaux aux épreuves d'exploration fonctionnelle hépatique avant le traitement. Il n'a pas été réalisé d'ajustements spécifiques de la dose chez les patients présentant des résultats anormaux aux épreuves d'exploration fonctionnelle hépatique au cours du développement clinique.

· Patients âgés: Il n'a pas été observé d'augmentation des toxicités sévères lorsque l'oxaliplatine était utilisé en monothérapie ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients âgés de plus de 65 ans. Par conséquent, aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

· Patients pédiatriques: il n'existe pas d'indication pertinente justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine en monothérapie n'a pas été établie chez les populations pédiatriques présentant des tumeurs solides (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

OXALIPLATINE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse.

L'administration d'OXALIPLATINE ACCORD ne nécessite pas d'hyperhydratation.

OXALIPLATINE ACCORD dilué dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5% pour donner une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé dans une veine périphérique ou par le biais d'une ligne veineuse centrale pendant 2 à 6 heures. La perfusion d'Oxaliplatine doit toujours précéder l'administration de 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration doit être immédiatement interrompue.

Indications d'utilisation

OXALIPLATINE ACCORD doit être dilué avant emploi. Utiliser exclusivement une solution de dilution à 5% de glucose pour diluer la solution de produit à perfuser. (Voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'Oxaliplatine est contre-indiqué chez les patient(e)s qui:

· ont des antécédents connus d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à son excipient,

· allaitent,

· présentent, avant de commencer le premier cycle de traitement, une myélosuppression caractérisée par un nombre initial de neutrophiles < 2x10⁹/l et/ou un nombre de plaquettes < 100x10⁹/l,

· présentent une neuropathie sensorielle périphérique accompagnée d'une insuffisance fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· présentent une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml /min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

OXALIPLATINE ACCORD doit exclusivement être utilisé dans des services spécialisés en oncologie et doit être administré sous la supervision d'un oncologue expérimenté.

En raison des informations limitées concernant l'innocuité de ce produit chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'administration devra uniquement être envisagée après avoir soigneusement pesé les risques et bénéfices pour le patient.

Si une telle situation se présente, la fonction rénale devra être étroitement surveillée et la dose devra être ajustée en conséquence en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux composés à base de platine doivent faire l'objet d'une surveillance visant à mettre en évidence d'éventuels symptômes allergiques. En cas de réaction de type anaphylactique à l'oxaliplatine, la perfusion doit être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. La ré-administration de l'Oxaliplatine est contre-indiquée.

En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le traitement symptomatique local habituel doit être commencé.

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit être attentivement surveillée, en particulier si ce produit est administré conjointement avec d'autres médicaments ayant une toxicité neurologique spécifique. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et régulièrement par la suite.

Chez les patients qui développent une dysesthésie laryngopharyngée aiguë (voir rubrique 4.8) pendant la perfusion de 2 heures ou dans les heures qui suivent celle-ci, la perfusion suivante d'oxaliplatine devra être administrée sur 6 heures.

Si des symptômes neurologiques (paresthésie, dysesthésie) se manifestent, l'ajustement posologique recommandé ci-après pour l'oxaliplatine devra être basé sur la durée et la sévérité de ces symptômes:

· Si les symptômes persistent pendant plus de sept jours et sont gênants, la dose consécutive d'oxaliplatine devra être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement du cancer métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie sans altération fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, la dose consécutive d'oxaliplatine devra être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement du cancer métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie avec altération fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, l'oxaliplatine devra être interrompu.

· Si ces symptômes s'améliorent après l'arrêt du traitement par l'oxaliplatine, on pourra envisager de reprendre le traitement.

Il convient d'informer les patients de la possibilité de persistance de symptômes de neuropathie sensorielle périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies modérées localisées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister jusqu'à 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

La toxicité gastro-intestinale, qui se manifeste par des nausées et des vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou thérapeutique (voir rubrique 4.8.).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

En cas de toxicité hématologique (neutrophiles < 1,5x10⁹/l ou plaquettes < 50x10⁹/l), l'administration du cycle de traitement suivant devra être reportée jusqu'à ce que les résultats hématologiques retournent à des valeurs acceptables. Une formule sanguine complète incluant une différentielle leucocytaire devra être pratiquée avant le début du traitement et avant chaque cycle de traitement consécutif.

Il convient d'informer suffisamment les patients du risque de diarrhées/vomissements, d'inflammation de la muqueuse/stomatite et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile de telle sorte qu'ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant pour une prise en charge appropriée de ces symptômes.

En cas d'inflammation de la muqueuse/de stomatite accompagnée ou non de neutropénie, le traitement suivant devra être reporté jusqu'à cet état se soit amélioré, autrement dit jusqu'à l'obtention d'un grade 1 ou inférieur et/ou jusqu'à ce que la numération des neutrophiles soit 1,5 x 10⁹/l.

Lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), il convient de procéder aux ajustements de doses habituels pour les toxicités liées au 5-fluorouracile.

En cas de diarrhées de grade 4, de neutropénie de grade 3-4 (neutrophiles < 1,0x10⁹/l), de thrombocytopénie de grade 3-4 (plaquettes < 50x10⁹/l), la dose d'oxaliplatine devra être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement du cancer métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant), en plus des réductions nécessaires de la dose de 5-fluorouracile.

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels qu'une toux non productive, une dyspnée, un râle crépitant ou des infiltrations pulmonaires visibles à la radiographie, l'oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que des examens pulmonaires supplémentaires excluent la possibilité d'une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

En cas de résultats anormaux après une exploration de la fonction hépatique ou en cas d'hypertension portale, qui ne sont pas le résultat apparent de métastases hépatiques, on devra envisager la possibilité de cas très rares d'affections vasculaires hépatiques induites par le médicament.

Pour l'utilisation chez la femme enceinte (voir rubrique 4.6).

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors des études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux patients de sexe masculin traités par l'oxaliplatine de ne pas concevoir un enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après celui-ci, et de se renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant de commencer leur traitement, étant donné que l'oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité, qui pourrait s'avérer irréversible.

Les femmes doivent être informées de la nécessité de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par l'oxaliplatine et d'utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observé aucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.

In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylates, granisétron, paclitaxel et valproate sodique.

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception

Un effet génotoxique a été observé lors des études précliniques. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients du sexe masculin qui sont traités par l'oxaliplatine de ne pas concevoir un enfant pendant le traitement par l'oxaliplatine et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci.

Les femmes doivent se voir conseiller de ne pas tomber enceintes pendant leur traitement par l'oxaliplatine et jusqu'à 4 mois après celui-ci, et de prendre par conséquent des mesures contraceptives efficaces.

Grossesse

A ce jour, on ne dispose pas de données concernant la sécurité de l'utilisation de l'oxaliplatine chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3). Une toxicité reproductive a été observée lors des études chez l'animal (voir rubrique 5.3). Du fait des résultats des études sur l'animal et de l'action pharmacologique du composé, l'utilisation de l'oxaliplatine est déconseillée pendant la grossesse, plus particulièrement pendant le premier trimestre. Le traitement par l'oxaliplatine doit uniquement être envisagé après avoir suffisamment informé la patiente du risque pour le fœtus et après avoir obtenu le consentement de la patiente.

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l'oxaliplatine.

Fécondité

Des lésions testiculaires ont été observées chez le chien à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme basée sur la surface corporelle.

Du fait de l'action pharmacologique du composé, l'oxaliplatine peut provoquer une infertilité. Il convient d'informer les patients du sexe masculin de la possibilité de conservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné que le traitement par l'oxaliplatine entraîne un risque accru d'étourdissement, de nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la marche et l'équilibre, il est possible que cela puisse avoir une influence légère ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision (réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/FA) étaient gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et inflammation de la muqueuse), hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathie sensorielle périphérique aiguë et liée au cumul des doses). Globalement, ces effets indésirables étaient plus fréquents et plus sévères lorsque l'oxaliplatine était associé au 5-FU/FA qu'avec le 5-FU/FA seul.

Les fréquences rapportées dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques portant sur le traitement du cancer métastatique et sur le traitement adjuvant (études ayant recruté 416 et 1108 patients respectivement dans les bras de traitement par l'oxaliplatine + 5-FU/FA), ainsi que de l'expérience accumulée depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences dans ce tableau sont définies à l'aide de la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Des informations supplémentaires sont données après le tableau.

*Voir ci-dessous pour plus d'informations.

**Voir rubrique 4.4.

⁺Réactions allergiques fréquentes, telles qu'un rash cutané (en particulier de l'urticaire), conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes, notamment: bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angio-œdème, hypotension et choc anaphylactique.

⁺⁺Très fréquent: fièvre, frissons (tremblements), liés à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) ou bien peut-être à un mécanisme immunologique.

⁺⁺⁺Réaction au point d'injection, notamment: douleur localisée, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut aussi entraîner une douleur et une inflammation localisées, pouvant être sévères et entraîner des complications, notamment une nécrose, en particulier lorsque l'oxaliplatine est perfusé dans une veine périphérique (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Expérience accumulée depuis la commercialisation avec fréquence inconnue

Syndrome urémique hémolytique

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité limitant la dose d'oxaliplatine est neurologique. Elle met en jeu une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par une dysesthésie et/ou une paresthésie des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchée par le froid. Ces symptômes surviennent chez jusqu'à 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une anomalie fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence potentielle du dysfonctionnement sensoriel. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles), il est environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des symptômes neurosensoriels aigus (voir rubrique 5.3) ont été rapportés. Ils commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% à 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés de temps à autre sont notamment: spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - mouvements musculaires convulsifs/involontaires/myoclonies, coordination anormale/marche anormale/ ataxie/ troubles de l'équilibre, gorge serrée ou oppression respiratoire/ pression / gêne/douleur. Par ailleurs, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent apparaître en relation avec le traitement, ou aussi survenir en prenant la forme d'un événement isolé tel que: ptose, diplopie, aphonie/ dysphonie/ enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie, parfois décrit comme une aphasie, névralgie trigéminale/ douleur faciale/ douleur oculaire, perte de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes des tendons profonds et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Expérience accumulée depuis la commercialisation avec fréquence inconnue

Convulsion

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (<1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, aussi connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie, ou les manifestations pathologiques liées à de tels troubles hépatiques, notamment la péliose hépatique, l'hyperplasie régénérative nodulaire, la fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent en être une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections rénales et urinaires

Très rare (<1/10 000):

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. Dans les cas de surdosage, on peut s'attendre à une exacerbation des effets indésirables. La surveillance des paramètres hématologiques doit être initiée et un traitement symptomatique doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: COMPOSES DU PLATINE.

Code ATC: L01XA03.

L'oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de composés à base de platine dans lesquels l'atome de platine est complexé à du 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et à un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [éthanedioato(2-)-kO¹, kO²] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre de cytotoxicités in vitro et d'activités antitumorales in vivo dans une variété de systèmes de modèles tumoraux, notamment des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine présente également une activité in vitro et in vivo dans divers modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile in vitro et in vivo.

Les études portant sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que n'ayant pas complètement élucidé celui-ci, ont montré que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des liaisons croisées inter et intra brins, perturbant ainsi la synthèse de l'ADN et provoquant des effets cytotoxiques et antitumoraux.

Chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85mg/m² répété toutes les deux semaines) associé à du 5-fluorouracile/de l'acide folinique (5-FU/FA) a été rapportée lors de trois études cliniques:

· Chez les patients recevant un traitement de première ligne, l'étude comparative de phase III à 2 bras de traitement, EFC2962, a randomisé 420 patients en vue de recevoir soit du 5-FU/FA seul (LV5FU2, N=210) ou de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)

· Chez les patients prétraités, l'étude comparative de phase III, à trois bras de traitement, EFC4584, a randomisé 821 patients réfractaires à une association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/FA en vue de recevoir soit du 5-FU/FA seul (LV5FU2, N=275), soit de l'oxaliplatine en monothérapie (N=275), soit de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II, EFC2964, a recruté des patients réfractaires au 5-FU/FA seul, qui ont été traités par de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57)

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 chez les patients recevant un traitement de première ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont montré un taux de réponse significativement plus élevé et une survie sans progression (PFS) /temps jusqu'à progression (TTP) prolongé(e) par comparaison au traitement par le 5-FU/FA seul. Lors de l'étude EFC 4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires au traitement, la différence entre l'association oxaliplatine et 5-FU/Acide folinique n'était pas significative.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Survie sans progression (PFS) médiane / Temps jusqu'à progression (TTP) médian FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Note applicable

Survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), qui présentaient des symptômes initiaux, un pourcentage plus élevé de ceux traités par l'oxaliplatine et le 5-FU/FA a connu une amélioration significative des symptômes liés à la maladie par rapport à ceux traités par le 5-FU/FA seul (27,7% versus 14,6% p= 0,0033).

Chez les patients non traités (EFC2962), aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en ce qui concerne les paramètres relatifs à la qualité de vie. En revanche, les scores de qualité de vie étaient en général meilleurs dans le bras contrôle en ce qui concerne la mesure de l'état de santé général et de la douleur et étaient moins bons dans le bras de traitement par l'oxaliplatine en ce qui concerne les nausées et les vomissements. Dans le cas du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 au stade II/ Duke B2 et 1347 au stade III/ Duke C) après résection complète de la tumeur primaire du cancer du colon, en vue de recevoir soit du 5-FU/FA seul (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) soit de l'oxaliplatine en association avec du 5-FU/FA (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* pour la population globale.

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

L'étude a démontré un avantage global significatif au niveau de la survie sans maladie à 3 ans pour l'association oxaliplatine et 5 FU/FA (FOLFOX4) par rapport au 5 FU/FA seul (LV5FU2).

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* en fonction du stade de la maladie

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en IdT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui était le critère d'efficacité principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours en vie dans le bras FOLFOX4 contre 83,8 % des patients dans le bras LV5FU2. Ceci s'est traduit par une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4, diminution qui n'était toutefois pas significative (risque relatif = 0,90). Les chiffres étaient de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population au Stade II (Duke B2) (risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population au Stade III (Duke C) (risque relatif = 0,87), pour FOLFOX4 et LV5FU2, respectivement.

Patients pédiatriques:

L'oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la population pédiatrique lors de 2 études de Phase I (69 patients) et 2 études de Phase II (90 patients). En tout, 159 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine en monothérapie n'a pas été établie dans les populations pédiatriques traitées. L'évaluation lors des deux études de Phase II a été interrompue en raison de l'absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de chaque composé actif n'a pas été déterminé. Les pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable, représentant un mélange de toutes les espèces de platine non liées, actives et inactives, après une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à 130 mg/m² toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et d'oxaliplatine à 85 mg/m² toutes les deux semaines pendant 1 à 3 cycles sont les suivantes:

Récapitulation des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platine dans un ultrafiltrat après administration de plusieurs doses d'oxaliplatine à 85 mg/m² toutes les deux semaines ou à 130 mg/m² toutes les trois semaines

Les valeurs moyennes de l'ASC_0-48 et de la C_max ont été déterminées lors du 3^ème cycle (85 mg/m²) ou du 5^ème cycle (130 mg/m²).

Les valeurs moyennes de l'ASC, la V_ss, la CL et de la CL_R0-48 ont été déterminées lors du 1^er cycle.

Les valeurs de C_end, C_max, ASC, ASC_0-48, V_ss et de CL ont été déterminées par analyse non compartimentale. t_1/2 , t_1/2 et t_1/2 ont été déterminés par analyse compartimentale (cycles 1 à 3 combinés).

A la fin d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique, le reste, soit 85%, est rapidement distribué vers les tissus ou éliminé dans l'urine. La liaison irréversible aux érythrocytes et au plasma entraîne des demi-vies dans ces matrices qui sont proches du renouvellement naturel des érythrocytes et de l'albumine sérique. Il n'a pas été observé d'accumulation dans l'ultrafiltrat plasmatique après administration de 85 mg/m² toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² toutes les trois semaines et l'état d'équilibre a été atteint dès le premier cycle de traitement dans cette matrice. La variabilité inter et intra patient est en général basse.

On estime que la biotransformation in vitro résulte de la dégradation non enzymatique et rien ne suggère que le métabolisme du cycle diaminocyclohexane (DACH) fasse intervenir le cytochrome P450.

L'oxaliplatine subit une biotransformation complète chez les patients et aucune substance active n'a pu être détectée dans l'ultrafiltrat plasmatique à la fin d'une perfusion de 2 heures. Plusieurs produits de biotransformation cytotoxiques dont les espèces du platine monochloro-, dichloro- et dihydro-DACH ont été identifiées ultérieurement dans la circulation systémique, ainsi qu'un certain nombre de conjugués inactifs.

Le platine est principalement excrété dans l'urine, et la clairance survient principalement dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54% de la dose totale a été récupérée dans l'urine et moins de 3% de la dose a été récupérée dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h a été observée en cas d'insuffisance rénale, ainsi qu'une diminution statistiquement significative du volume de distribution, de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été évalué.

5.3. Données de sécurité préclinique

La moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur figuraient parmi les organes cibles identifiés lors des études précliniques chez diverses espèces (souris, rats, chiens et/ou singes) portant sur l'administration de doses uniques et de doses multiples. Les toxicités sur les organes cibles observées chez les animaux correspondent à celles produites par d'autres médicaments à base de platine et par des médicaments cytotoxiques endommageant l'ADN utilisés dans le traitement des cancers humains, à l'exception des effets produits sur le cœur. Les effets sur le cœur ont été observés uniquement chez le chien et il s'agissait notamment de perturbations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire mortelle. On estime que la cardiotoxicité est spécifique au chien, non seulement parce qu'elle a été observée uniquement dans cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles produisant une cardiotoxicité mortelle chez le chien (150 mg/m²) étaient bien tolérées par l'être humain. Les études précliniques utilisant des neurones sensoriels de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus liés à l'oxaliplatine pourraient faire intervenir une interaction avec des canaux Na⁺ « voltage dépendants ».

L'oxaliplatine était mutagène et clastogène dans les systèmes de mammifères testés et a produit une toxicité embryo-fœtale chez le rat. L'oxaliplatine est considéré comme une carcinogène probable, bien qu'il n'ait pas été mené d'études carcinogéniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml, 20 ml ou 40 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

Dilution pour la perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml d'une solution de glucose à 5% pour donner une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml; intervalle de concentration pour laquelle la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE,

319 PINNER ROAD,

NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4HF,

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 576 841-5 ou 34009 576 841 5 0: 10 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 576 842-1 ou 34009 576 842 1 1: 20 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 579 546-4 ou 34009 579 546 4 2: 40 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.