RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/09/2011
LAMISIL 250 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Terbinafine .................................................................................................................................. 250,00 mg
Sous forme de chlorhydrate de terbinafine ...................................................................................... 281,25 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
· Onychomycoses,
· Dermatophyties cutanées (notamment dermatophytie de la peau glabre, kératodermie palmo-plantaire, intertrigo interdigito-plantaire),
· Candidoses cutanées,
lorsque ces 2 dernières infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels.
La terbinafine administrée per os est inefficace dans le pityriasis versicolor et les candidoses vaginales.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
Un comprimé par jour, de préférence au cours du repas.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de l'indication et de la sévérité de l'infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes:
· Intertrigos des orteils (de type interdigital, plantaire/mocassin): 2 - 6 semaines.
· Dermatophyties de la peau glabre, candidoses cutanées ou intertrigos génitaux ou cruraux: 2 - 4 semaines.
· Onychomycoses: la durée du traitement est généralement comprise entre 6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses des ongles des mains est généralement suffisant. En ce qui concerne les onychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines est généralement suffisant, même si certains patients avec une croissance des ongles lente peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). La disparition complète des signes cliniques peut se produire que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à la croissance d'un ongle sain.
Patients âgés
Aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin de posologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. La possibilité d'une altération de la fonction hépatique ou rénale doit être envisagée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active. En cas d'insuffisance hépatique et dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, il est recommandé d'initier le traitement à dose plus faible. Chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave, l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2; voir également rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisants hépatiques).
Insuffisance rénale:
Les patients avec une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatininémie 300 µmol/l) doivent recevoir la moitié de la dose normale. Voir rubrique 4.3.
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:
· Hypersensibilité à la terbinafine ou à l'un des excipients contenus dans le comprimé (voir rubrique 6.1).
· Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min).
Ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La terbinafine n'est pas recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active.
Dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, initier le traitement à dose plus faible en cas d'insuffisance hépatique.
Avant d'instaurer un traitement par la terfinafine, il convient de rechercher une éventuelle pathologie hépatique. Une atteinte hépatique peut survenir chez des patients avec ou sans maladie hépatique pré-existante.
De très rares cas d'insuffisances hépatiques graves ont été rapportés, certains ayant pu conduire à une transplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, les patients présentaient des affections sous jacentes graves et la relation avec la prise de terbinafine était incertaine (voir rubrique 4.8).
La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8); elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration.
Il convient donc avant toute institution du traitement, d'informer clairement le patient de la nécessité d'arrêter immédiatement le traitement et de consulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d'urgences en cas de survenue de symptômes tels que: fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanée rapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénie importante, urines foncées, selles décolorées, ictère.
Altération de la fonction rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatininémie > 300 µmol/l), l'utilisation de la terbinafine n'est pas recommandée.
Enfants
En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voie orale n'est pas recommandée.
Précautions d'emploi
Dans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perte réversible du goût; le traitement par la terbinafine est déconseillée chez les personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Rifampicine
Diminution des taux plasmatiques de terbinafine par augmentation de sa clairance plasmatique.
Des données in vitro et les résultats d'une étude in vivo ont montré que la terbinafine est un inhibiteur du CYP 2D6. Ces données peuvent avoir des conséquences sur le plan clinique. Pour les médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme et ayant une marge thérapeutique étroite à savoir la propafénone, le flécaïnide et le métoprolol (lorsqu'il est donné dans l'insuffisance cardiaque), leur taux sérique tend à être augmenté et une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 6.2).
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la terbinafine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ce produit pendant la grossesse.
Le terbinafine est excrété dans le lait maternel et l'utilisation de ce produit est déconseillée pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets du traitement par terbinafine sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été menée.
10% des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents concernent le tractus gastro-intestinal (5%).
Les réactions indésirables sont présentées ci-dessous par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant en utilisant les catégories suivantes: très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie
Affections du système immunitaire
Très rare: réaction anaphylactique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare: arthralgie, myalgie
Très rare: lupus érythémateux systémique
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalée
Peu fréquent: dysgueusie, agueusie
Très rare: paresthésie, hypoesthésie, sensation vertigineuse
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: appétit diminué
Investigations
Très rare: perte de poids
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare: fatigue
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, gêne abdominale
Affections hépatobiliaires
Rare: cholestase
Très rare: insuffisance hépatique dont certains cas ont exceptionnellement conduit à la transplantation hépatique ou au décès (voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: rash, urticaire
Rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Lyell, angioedème, éruption vésiculaire
Très rare: lupus cutané érythémateux, psoriasis, exanthème pustuleux aigu généralisé
Fréquence indéterminée: alopécie
Infections et infestations
Très rare: éruption pustuleuse
Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînant des céphalées, des nausées, des douleurs épigastriques et des vertiges.
Le traitement recommandé du surdosage consiste en une élimination du produit, une administration éventuelle de charbon actif, et un traitement symptomatique si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
AGENT ORAL ANTIFONGIQUE, Code ATC: D01BA2.
La terbinafine est un antifongique à large spectre, appartenant à la classe des allylamines. La terbinafine est active sur les dermatophytes (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton), sur les levures (Candida, Pityrosporum), sur certains champignons filamenteux et certains champignons dimorphes. Elle empêche la biosynthèse de l'ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon, par inhibition spécifique de la squalène époxydase.
L'accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de son action fongicide.
La terbinafine ne modifie pas le métabolisme des hormones et des autres médicaments (l'enzyme squalène époxydase n'étant pas lié au système cytochrome P450).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La présence de nourriture affecte modérément la biodisponibilité de la terbinafine (ASC augmentée de moins de 20 %) ce qui ne nécessite aucune adaptation de posologie. Après administration unique d'un comprimé dosé à 250 mg, le pic plasmatique moyen (1,3 µg/ml) est atteint dans les 90 minutes suivant la prise. A l'état d'équilibre, ce pic de concentration augmente d'environ 25 %, et l'ASC plasmatique progresse d'un facteur 2,3 par comparaison à une dose unique. Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d'accumulation ou demi-vie effective à environ 30 heures.
La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), de manière non saturable. Elle diffuse à travers le derme et se concentre dans le stratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux. La terbinafine est aussi présente dans l'ongle, dès les premières semaines de traitement.
La terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par au moins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dont principalement les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pas d'activité antifongique. Leur excrétion est principalement urinaire.
L'excrétion est majoritairement urinaire (70 %), obéissant à un processus pluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminale d'élimination plasmatique de l'ordre de 400 heures. L'âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétique de la terbinafine.
Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante, on peut observer une baisse d'environ 50 % de la clairance de la terbinafine. Dans ces conditions, une adaptation posologique peut s'avérer nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité à long terme (jusqu'à 1 an) conduites chez le rat et le chien n'ont révélé aucun effet toxique manifeste dans l'une ou l'autre espèce jusqu'à des doses orales d'environ 100 mg/kg par jour. A des doses orales fortes, le foie a été identifié comme un organe cible possible, ainsi que les reins.
Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez des souris n'a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomalie susceptible d'être attribuée au traitement jusqu'à des doses de 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg par jour. Une étude de carcinogénicité menée pendant deux ans chez des rats n'a révélé aucune augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques à la dose la plus forte de 69 mg/kg par jour. Les altérations observées peuvent être associées à une prolifération des peroxysomes et semblent spécifiques de l'espèce, car elles n'ont pas été observées dans les études de carcinogénicité conduites chez la souris, le chien ou le singe.
Au cours des études menées chez le singe à forte dose, des troubles de la réfraction de la rétine ont été observés à des doses plus fortes (dose sans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles ont été associés à la présence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire; ils ont disparu après la fin de l'administration du médicament. Ils n'ont été associés à aucune altération histologique.
Une série standard d'études de génotoxicité in vitro et in vivo n'a révélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.
Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d'autres paramètres de la reproduction n'a été observé dans les études conduites chez le rat ou le lapin.
Stéarate de magnésium, silice colloïde anhydre, hypromellose, carmellose sodique, cellulose microcristalline.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à l'abri de la lumière
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 14 ou 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4 RUE LIONEL TERRAY
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 334 955-9: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 334 956-5: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 334 957-1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.