RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/09/2011
FOLINATE DE CALCIUM SANDOZ 10 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide folinique ............................................................................................................................... 10,00 mg
Sous forme de folinate de calcium ................................................................................................... 12,71 mg
Pour 1 ml de solution.
Une ampoule de 5 ml contient 50 mg d'acide folinique
Un flacon de 10 ml contient 100 mg d'acide folinique
Un flacon de 20 ml contient 200 mg d'acide folinique
Un flacon de 30 ml contient 300 mg d'acide folinique
Un flacon de 35 ml contient 350 mg d'acide folinique
Un flacon de 40 ml contient 400 mg d'acide folinique
Un flacon de 60 ml contient 600 mg d'acide folinique
Un flacon de 80 ml contient 800 mg d'acide folinique
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des cancers colorectaux en association avec le 5-fluorouracile.
4.2. Posologie et mode d'administration
Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement. En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de folinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.
Pour les perfusions intraveineuses, le folinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5%.
En association avec le 5-fluorouracile:
Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.
Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.
Schéma bi-mensuel: Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2 ) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire: Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate de calcium.
Schéma mensuel: Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate de calcium n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
· Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l'un des excipients.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.
Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la section 4.6 «Grossesse et allaitement» du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du 5-fluorouracile.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le folinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.
Général
L'utilisation de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.
Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
Beaucoup de médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.
Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-épileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti-épileptique, est recommandé pendant l'administration de folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi section 4.5 Interactions).
Folinate de calcium /5-fluorouracile
Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.
Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.
La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.
Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.
Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.
Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Phénobarbital, phénytoïne, primidone:
Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.
Associations à prendre en compte
+ 5-Fluorouracile
Potentialisation des effets, à la foiscytotoxiques et indésirables, du 5-fluorouracile.
En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitant sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le folinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.
Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile:
Schéma mensuel:
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent ( >10%): vomissements et nausées.
Troubles généraux et affections au site d'administration
Très fréquent ( >10%): toxicité au niveau des muqueuses (sévère)
Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (exemple neurotoxicité).
Schéma hebdomadaire:
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent ( >10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès.
L'acide folinique est atoxique: aucun surdosage n'a été observé, y compris lors de l'administration de très fortes doses. En effet, la dose nécessaire à l'organisme est seule utilisée, l'excédent est éliminé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique
Code ATC: V03AF03
Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans les thérapies cytotoxiques.
Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à l'administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle de l'administration par voie intraveineuse. Cependant, les pics sériques (Cmax) atteints sont plus bas.
Métabolisme
Le folinate de calcium est un racémate où la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.
Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est principalement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.
Les pics sériques de la substance parente (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutes après administration I.V.
L'AUC pour la L-5-formyl-THF et la 5-méthyl-THF est respectivement de 28,4+/- +3,5 mg.min/l et de 129+/- +112 mg.min/l après une dose de 25 mg. L'isomère D inactif est présent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.
Elimination
La demi-vie d'élimination est respectivement de 32-35 minutes pour la forme L-active et de 352-485 minutes pour la forme D-inactive.
La demi-vie finale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).
Excrétion
A 80-90% dans les urines (métabolites inactifs 5- et 10- formyl-tétrahydrofolates), 5-8% dans les fèces.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Agents oxydants.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon ou l'ampoule dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Après dilution dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, la solution se conserve 48 heures.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en ampoule (verre brun type I)
10 ml, 20 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 60 ml et 80 ml en flacon (verre brun type I) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule de sertissage en aluminium.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 374 763-3 ou 34009 374 763 3 1: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 568 616-6 ou 34009 568 616 6 8: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 568 617-2 ou 34009 568 617 2 9: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 568 618-9 ou 34009 568 618 9 7: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 374 765-6 ou 34009 374 765 6 0: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 568 619-5 ou 34009 568 619 5 8: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 568 620-3 ou 34009 568 620 3 0: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 568 622-6 ou 34009 568 622 6 9: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 374 766-2 ou 34009 374 766 2 1: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 568 623-2 ou 34009 568 623 2 0: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 568 624-9 ou 34009 568 624 9 8: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 568 625-5 ou 34009 568 625 5 9: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 374 767-9 ou 34009 374 767 9 9: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 568 626-1 ou 34009 568 626 1 0: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 568 627-8 ou 34009 568 627 8 8: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 568 628-4 ou 34009 568 628 4 9: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 374 768-5 ou 34009 374 768 5 0: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 568 629-0 ou 34009 568 629 0 0: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 568 630-9 ou 34009 568 630 9 9: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 568 631-5 ou 34009 568 631 5 0: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 374 769-1 ou 34009 374 769 1 1: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 568 632-1 ou 34009 568 632 1 1: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 569 029-7 ou 34009 569 029 7 2: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 569 030-5 ou 34009 569 030 5 4: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 218 119-3 ou 34009 218 119 3 3: 5 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 1.
· 218 118-7 ou 34009 218 118 7 2: 35 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.