RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 28/11/2011
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Maléate d'énalapril ......................................................................................................................... 20,00 mg
Hydrochlorothiazide ....................................................................................................................... 12,50 mg
Pour un comprimé sécable.
Chaque comprimé contient 140 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimés blancs, ronds, légèrement bombés, marqués «EL», «20», avec une barre de sécabilité sur une face, l'autre face étant lisse.
Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Cette association fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'énalapril seul.
Cette association fixe peut également remplacer l'association de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.
Cette association fixe ne convient pas pour une initiation du traitement.
4.2. Posologie et mode d'administration
Enalapril/Hydrochlorothiazide peut être administré en une dose unique/jour pendant ou en dehors des repas.
L'adaptation progressive des doses de chaque composant pris individuellement peut être recommandée.
Le passage direct d'un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion seul à cette association fixe peut être envisagé, en fonction de la situation clinique.
Posologie chez les patients présentant une fonction rénale normale
La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
· Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min: chez les patients insuffisant rénaux avec une clairance à la créatinine ≥ 30 ml/min, la posologie de l'énalapril doit être instaurée progressivement avant de passer à l'association fixe. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).
· Clairance de la créatinine < 30 ml/min: voir rubrique 4.3.
Populations particulières
Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une instauration individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.
Sujets âgés
L'utilisation chez les sujets âgés s'est avérée aussi bonne que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé de débuter le traitement progressivement avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association.
Enfant et adolescent (< à 18 ans)
La tolérance et l'efficacité d'Enalapril/Hydrochlorothiazide n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant:
· une hypersensibilité à l'énalapril, à d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou à l'un des excipients,
· des antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à un traitement antérieur par un IEC et/ou d'angio-œdème familial ou idiopathique.
· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Liées à l'hydrochlorothiazide
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant:
· une hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide ou aux autres sulfamides - substances dérivées;
· une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min);
· une insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique;
· au cours de l'allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
LIEES AUX EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
LIEES A L'ENALAPRIL
Hypotension symptomatique
Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus non compliqués. Chez les patients hypertendus traités par l'énalapril, une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir si le patient présente une déplétion hydrique préalable ou un déséquilibre électrolytique dû à un traitement par diurétiques, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale, une hypotension symptomatique a été observée. Elle est le plus susceptible de survenir chez ceux présentant les stades plus sévères d'insuffisance cardiaque, comme le montre l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'une altération de la fonction rénale. Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous surveillance médicale de préférence à l'hôpital et les patients doivent être suivis étroitement chaque fois que la dose d'énalapril et/ou de diurétique est ajustée. Des mesures similaires peuvent être prises chez les patients ayant une cardiopathie ischémique ou ayant eu des accidents vasculaires cérébraux, patients chez qui une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Si une hypotension survient, le patient doit être mis en position couchée et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication aux administrations suivantes, lesquelles peuvent être données habituellement à des doses réduites ou une des deux substances actives peut être utilisée seule de façon appropriée sans difficulté une fois la pression artérielle et la volémie remontées.
Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pression artérielle systémique peut survenir avec l'énalapril. Cet effet est attendu et n'est habituellement pas une raison pour arrêter le traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou l'énalapril peuvent être nécessaires.
Sténose aortique ou mitrale/cardiomyopathie hypertrophique
Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire ou aortique du ventricule gauche et une obstruction à l'éjection et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.
Altération de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), la posologie initiale d'énalapril sera ajustée en fonction la clairance de la créatine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.
Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril est habituellement réversible.
Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante apparente, ont présentés des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque l'énalapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique. Une réduction de la dose d'énalapril et/ou un arrêt du diurétique peut être nécessaire. Cette situation devra faire évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4. - hypertension rénovasculaire).
Hypertension rénovasculaire
Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observer alors chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatinine plasmatique. Chez ces patients, l'instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale, à doses faibles, avec une augmentation progressive de la posologie et une surveillance de la fonction rénale.
Transplantation rénale
Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminante hépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doit être instauré.
Neutropénie/agranulocytose
Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avec un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou la procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par Enalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d'infection.
Hypersensibilité/Angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris l'énalapril. Il peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade. Lorsque l'œdème se limite à la face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes.
Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes doivent être mis en œuvre.
On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres races.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3.)
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères
Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL
Rarement des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC. (voir rubrique 4.5).
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.
Intervention chirurgicale/anesthésie
Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloque la formation de l'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie.
Hyperkaliémie
Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont ceux ayant une insuffisance rénale, un diabète ou ceux utilisant en association des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des sels de substitution contenant du potassium; il en est de même si les patients utilisent d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple, héparine). Si l'utilisation concomitante des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé.
Différences ethniques
Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue de race noire.
Grossesse
Les IEC ne doivent être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Interactions
Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et l'estramustine (voir rubrique 4.5).
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Insuffisance hépatique
Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire une encéphalopathie hépatique chez les patients souffrant d'une pathologie hépatique. Dans ce cas, l'administration de diurétique doit être immédiatement interrompue.
Enalapril/Hydrochlorothiazide est généralement déconseillé en association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).
LIEES A L'ENALAPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Interaction
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec le lithium en raison de la potentialisation de la toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Equilibre hydro-électrolytique
Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.
Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.
Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).
Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.
Natrémie
Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque comme les sujets âgés, les sujets dénutris, et les cirrhotiques (voir les rubriques 4.8 et 4.9).
Kaliémie
La déplétion potassique et l'hypokaliémie constituent les risques majeurs des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque dont les sujets âgés et/ou dénutris en particulier lorsqu'ils sont polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.
Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.
Les taux de potassium doivent être contrôlés régulièrement, en commençant la première semaine du traitement.
Calcémie
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie.
Une hypercalcémie franche peut signer une hyperparathyroïdie sous jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Taux plasmatiques de magnésium
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire de l'acide urique. Chez certains patients, le traitement par les thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.
Insuffisance rénale
Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée, par exemple, par le calcul de la clairance de la créatinine). Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe.
L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urémie et de la créatininémie.
Cette altération fonctionnelle rénale transitoire est sans conséquence chez le patient à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence en cas de maladie rénale grave. Chez les patients souffrant d'une maladie rénale, les thiazidiques peuvent augmenter l'azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients souffrant d'une altération de la fonction rénale. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, indiquée par une augmentation de l'azote non-protéique, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique.
Sportifs/test antidopage
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive lors des tests antidopage.
Autres
Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une aggravation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.
LIEES A L'ENALAPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Insuffisance rénale fonctionnelle
Certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante ont développé des signes d'insuffisance rénale fonctionnelle. Dans ce cas, le traitement sera interrompu. La reprise du traitement est éventuellement possible soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique
Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique.
Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement de la volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Risque d'hypokaliémie
L'association d'un IEC et d'un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué.
Usage pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées lors d'études contrôlées chez l'enfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques
Les inhibiteurs de l'EC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et la kaliémie fréquemment contrôlée (voir rubrique 4.4).
Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)
Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraîner une déplétion volumique et donc un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par l'énalapril (voir rubrique 4.4). L'effet hypotenseur peut être réduit par l'arrêt du diurétique, l'augmentation de volume ou l'ingestion de sel ou en instaurant le traitement à une dose faible d'énalapril.
Autres agents anti-hypertenseurs
L'utilisation concomitante de ces agents (par exemple bêta-bloquants, méthyldopa, inhibiteurs calciques) peut accroître les effets hypotenseurs de l'énalapril. L'utilisation concomitante avec de la nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vaso-dilatateurs, peut encore réduire la pression sanguine.
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque de toxicité du lithium et renforcer la toxicité du lithium déjà accrue par les IEC. L'utilisation d'énalapril avec le lithium n'est pas recommandée, mais, si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en œuvre (voir rubrique 4.4).
Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques/narcotiques
L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et anti-psychotiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression sanguine (voir section 4.4).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), acide acétylsalicylique à plus de 300 mg/jour inclus
L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet anti-hypertenseur d'un IEC.
Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, des cas d'insuffisance rénale aiguë peuvent survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est compromise, comme les patients âgés ou déshydratés.
Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant bouffée vasomotrice, nausées, vertiges et hypotension, pouvant être très graves) après injection d'or (par exemple aurothiomalate sodique) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients suivant un traitement par inhibiteur de l'EC.
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets anti-hypertenseurs des IEC.
Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d'avoir lieu au cours des premières semaines de traitement combiné, et chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Alcool
L'alcool accentue l'effet hypotenseur des inhibiteurs de l'EC.
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, nitrates
L'énalapril peut être utilisé en même temps que l'acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), des thrombolytiques, des bêtabloquants et/ou des nitrates.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Alcool, barbituriques, narcotiques, antidépresseurs
Un renforcement de l'hypotension orthostatique peut survenir.
Substances antidiabétiques (agents oraux et insuline)
Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Il peut parfois être nécessaire d'adapter la dose d'agent antidiabétique. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induit par une insuffisance rénale fonctionnelle possible liée à l'hydrochlorothiazide.
Autres agents anti-hypertenseurs
Effet additif.
Cholestyramine et résines de colestipol
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de résines de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption digestive de jusqu'à 85 et 43 %, respectivement.
Corticostéroïdes, ACTH
Intensification de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.
Amines pressives (par ex. adrénaline)
Possibilité de diminution de la réponse aux amines pressives, mais pas suffisante pour exclure leur utilisation.
Relaxants des muscles squelettiques non dépolarisants (par ex. tubocurarine)
Possibilité d'augmentation de la capacité de réponse au relaxant musculaire.
Lithium
Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et entraînent un fort risque de toxicité liée au lithium; l'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Une adaptation de la dose des uricosuriques peut être nécessaire; en effet, l'hydrochlorothiazide peut augmenter le niveau d'acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration conjointe d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motricité digestive et de la vitesse de vidange gastrique.
Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.
Salicylates
En cas d'administration de doses élevées de salicylates, l'hydrochlorothiazide peut renforcer l'effet toxique des salicylates sur le système nerveux central.
Méthyldopa
Des cas isolés d'anémie hémolytique survenant lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa ont été rapportés.
Ciclosporine
Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
Glycosides digitaliques
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
Médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie
Une surveillance périodique de la kaliémie et de l'ECG est recommandée lorsque l'énalapril/hydrochlorothiazide est administré en même temps que des médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (par ex. glycosides digitaliques et anti-arythmiques) et avec les médicaments suivants entraînant des torsades de pointes (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti-arythmiques, car l'hypokaliémie est un facteur de prédisposition aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):
· anti-arythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide);
· anti-arythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide);
· certains anti-psychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol);
· autres (par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
Sels de calcium et vitamine D
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les concentrations sériques de calcium en raison d'une diminution de l'excrétion. Si des suppléments de calcium doivent être prescrits, il conviendra de surveiller la calcémie et d'ajuster en conséquence la dose de calcium.
Interaction avec les tests biologiques
En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiques peuvent interférer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologique est nécessaire.
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est majoré, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Les patients doivent être réhydratés avant administration.
Amphotéricine B (parentérale), corticostéroïdes, ACTH ou laxatifs stimulants
L'hydrochlorothiazide peut intensifier le déséquilibre électrolytique, en particulier l'hypokaliémie.
Etant donné les effets des deux composants de ce produit sur la grossesse et l'allaitement:
Enalapril/Hydrochlorothiazide n'est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse.
Enalapril/Hydrochlorothiazide est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Enalapril/Hydrochlorothiazide est contre-indiqué pendant l'allaitement. Il convient donc de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Enalapril/Hydrochlorothiazide en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.
Enalapril
|
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
L'expérience est limitée avec l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre.
Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Etant donné le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut perturber la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtale et néonatale tel qu'un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'œdème gestationnel, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie, en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.
Enalapril
Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration de ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience clinique insuffisante.
Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration de ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel.
Les diurétiques thiazidiques pendant l'allaitement ont été associés à une diminution voire à l'arrêt de la lactation. Une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides, une hypokaliémie et un ictère nucléaire peuvent survenir.
En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves du à l'hydrochlorothiazide chez le nourrisson, une décision devra être prise quant à cesser l'allaitement ou interrompre le traitement en tenant compte de l'importance de ce traitement pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut prendre en compte que des sensations de vertiges ou de fatigue peuvent survenir (voir rubrique 4.8).
La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit:
Très fréquent (> 1/10);
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10);
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100);
Rare (≥ 1/10.000 à < 1/1000);
Très rare (< 10, 000);
Non connu (impossibles à estimer d'après les données disponibles).
LIES A L'ENALAPRIL
Troubles hématologiques et du système lymphatique:
Peu fréquents: anémie (y compris aplasique et hémolytique).
Rares: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.
Troubles endocriniens:
Non connus: sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.
Métabolisme et troubles nutritionnels:
Peu fréquents: hypoglycémie (voir rubrique 4.4 diabétiques).
Troubles psychiatriques:
Fréquent: dépression.
Troubles du système nerveux:
Fréquent: céphalées.
Peu fréquents: confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésie, vertiges.
Rares: rêves étranges, troubles du sommeil.
Troubles oculaires:
Très fréquent: vision trouble.
Troubles du labyrinthe et de l'oreille:
Peu fréquent: acouphènes.
Troubles cardiaques:
Fréquents: douleurs thoraciques, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie.
Peu fréquent: palpitations.
Troubles vasculaires:
Très fréquent: étourdissement.
Fréquents: hypotension (y compris l'hypotension orthostatique), syncopes, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Peu fréquent: hypotension orthostatique.
Rare: syndrome de Raynaud.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Très fréquent: toux.
Fréquent: dyspnée.
Peu fréquents: rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme.
Rares: infiltrats pulmonaires, rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.
Troubles gastro-intestinaux:
Très fréquent: nausée.
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, altération du goût.
Peu fréquents: occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcère gastro-duodénal.
Rares: stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.
Très rares: angio-œdème intestinal.
Troubles hépato-biliaires:
Rares: insuffisance hépatique, hépatite - cytolytique ou cholostatique, hépatite avec nécrose, cholestase (avec ictère).
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés:
Fréquents: rash, hypersensibilité/œdème de Quincke, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).
Peu fréquents: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.
Rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.
Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants: fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs, VS élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent: crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires:
Peu fréquents: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.
Rares: oligurie.
Troubles du système reproducteur et du sein:
Peu fréquents: impuissance.
Rares: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalie aux sites d'administration:
Très fréquents: asthénie.
Fréquents: fatigue.
Peu fréquents: bouffées vasomotrices, malaise, fièvre.
Bilan biologique:
Fréquents: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.
Peu fréquents: augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie.
Rares: élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Infections et infestations: Sialadénite
Troubles hématologiques et du système lymphatique: leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (y compris hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides.
Troubles psychiatriques: nervosité, dépression, troubles du sommeil.
Troubles du système nerveux: perte de l'appétit, paresthésie, sensation de tête légère.
Troubles oculaires: xanthopsie, vision trouble transitoire.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe: vertiges.
Troubles cardiaques: arythmies cardiaques.
Troubles vasculaires: hypotension orthostatique, angéite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: détresse respiratoire (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire).
Troubles gastro-intestinaux: irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires: jaunisse (jaunisse cholostatique intrahépatique).
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés: réactions de photosensibilisation, rash, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: spasmes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires: dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.
Troubles généraux et anomalie au site d'administration: fièvre, faiblesse.
Il n'existe aucune information spécifique quant au traitement d'un surdosage d'Enalapril/Hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg.
Les symptômes d'un surdosage sont une hypotension sévère, un choc, une stupeur, une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.
LIE A L'ENALAPRIL
Des données limitées sont disponibles sur le surdosage chez l'homme.
Symptômes
Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestion des comprimés, concomitante d'un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur.
Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendre un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des doses thérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de 300 mg et 440 mg d'énalapril.
LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie).
En plus de la diurèse attendue, un surdosage de thiazidiques peut produire des degrés variables de léthargie qui peuvent progresser vers un coma en quelques heures, avec une dépression minimale de la respiration et de la fonction cardiovasculaire, et sans mise en évidence de variations sériques des électrolytes ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induit par les thiazidiques est inconnu.
Une irritation gastrique ainsi qu'une augmentation de l'urée dans le sang ont été rapportées et des variations sériques des électrolytes, particulièrement chez les patients avec une altération de la fonction rénale.
Du point de vue clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, une polyurie ou une oligurie allant jusqu'à une anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.
ASSOCIATION
Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement à l'Enalapril/Hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg doit être interrompu et le patient doit être surveillé avec précaution. Les mesures recommandées consistent à induire les vomissements, administrer du charbon activé et administration d'un laxatif et/ou réaliser un lavage gastrique si les comprimés ont été absorbés récemment. La déshydratation, tout déséquilibre électrolytique et l'hypotention doivent être traités de façon appropriée. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4) La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n'a pas été établie.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION ET DIURETIQUES.
Code ATC: C09BA02.
Mécanisme de l'action pharmacologique
LIE A L'ENALAPRIL
Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant. Cependant, le rôle joué dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.
LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme agent expulseur de fluide et antihypertenseur par inhibition de substances qui augmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Enalapril
Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle serait principalement une suppression de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur même chez les patients souffrant d'une hypertension due à des concentrations de rénine basses.
L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sans augmentation significative du rythme cardiaque.
L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d'une réduction optimale de la pression artérielle peut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive a été généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de la pression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.
Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythme cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y a eu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patients souffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le taux a généralement augmenté.
Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinaires totales après l'administration d'énalapril.
Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazidiques.
Hydrochlorothiazide
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.
Liées à l'association
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à diverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.
LIEES A L'ENALAPRIL
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic des concentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Si l'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption de l'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution
Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets à fonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre de l'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.
Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, le pourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.
Lactation
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrée par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 microg/L (0,54 microg/L à 5,9 microg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 microg/L (1,2 microg/L à 2,3 microg/L); ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 microg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 microg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 microg/L et de 0,63 microg/L. La concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (<0,2 microg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Biotransformation
Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve de métabolisme significatif de l'énalapril.
Elimination
L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composants principaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose et l'énalapril intact (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance est légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 ml/min), l'ASC à l'équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé aux patients présentant une fonction rénale normale après l'administration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine = 30 ml/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé (Voir rubrique 4.2, Posologie dans l'insuffisance rénale).
L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 ml/min.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines est d'environ 40 %.
La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun à été rapportée de 5 à 15 heures.
Elimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de la concentration plasmatique maximale est également notée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et du potentiel carcinogène.
Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles qui ont reçu des doses avant la reproduction jusqu'à la gestation, une augmentation de la fréquence de morts chez les petits rats a été observée au cours de la lactation.
Il a été montré que le composé traverse le placenta et est sécrété dans le lait.
Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant que classe, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort du fœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisième trimestres.
L'hydrochlorothiazide traverse le placenta mais pas la barrière hémato-encéphalique.
Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium.
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 300 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
LE PALATIN 1
1 COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 381 681-9 ou 34009 381 681 9 8: 7 comprimés sous 4 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 381 682-5 ou 34009 381 682 5 9: 7 comprimés sous 7 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 571 386-8 ou 34009 571 386 8 4: 7 comprimés sous 14 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 370 392-0 ou 34009 370 392 0 8: 14 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 370 396-6 ou 34009 370 396 6 6: 20 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 370 390-8 ou 34009 370 390 8 6: 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 370 394-3 ou 34009 370 394 3 7: 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 543-5 ou 34009 567 543 5 9: 49 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 544-1 ou 34009 567 544 1 0: 50 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 545-8 ou 34009 567 545 8 8: 56 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 546-4 ou 34009 567 546 4 9: 60 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 388 285-1 ou 34009 388 285 1 1: 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 547-0 ou 34009 567 547 0 0: 98 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 548-7 ou 34009 567 548 7 8: 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 567 549-3 ou 34009 567 549 3 9: 300 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.