RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM TEVA 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate de cisatracurium ................................................................................................................. 2,68 mg

Quantité correspondant à cisatracurium ............................................................................................ 2,00 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 2,5 ml de solution contient 6,70 mg de bésilate de cisatracurium, équivalent à 5 mg de cisatracurium.

Un flacon de 5 ml contient 13,41 mg de bésilate de cisatracurium, équivalent à 10 mg de cisatracurium.

Un flacon de 10 ml contient 26,82 mg de bésilate de cisatracurium, équivalent à 20 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

pH 3,3 à 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM TEVA est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir de 1 mois au cours des interventions chirurgicales et autres interventions, ainsi qu'en unité de soins intensifs.

CISATRACURIUM TEVA peut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) pour relâcher les muscles striés et faciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le cisatracurium est un curare non dépolarisant de durée d'action intermédiaire pour administration intraveineuse. Il ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destiné à être utilisé chez un seul patient.

Posologie

Conseils de surveillance

La surveillance des fonctions neuromusculaires lors de l'utilisation du cisatracurium est recommandée afin d'ajuster individuellement les besoins.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale: la dose de CISATRACURIUM TEVA recommandée pour l'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. Cette dose procure de bonnes ou d'excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection, après induction de l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du bloc neuromusculaire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenues après injection de cisatracurium à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg de poids corporel chez des patients adultes sains au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.

*T₁: simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger (jusqu'à 15 %) la durée d'action clinique d'une dose initiale de CISATRACURIUM TEVA.

Entretien: le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM TEVA. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel, administrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.

L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Récupération spontanée: lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM TEVA administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation: le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration de l'antagoniste à environ 10 % de récupération de T₁, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T₄/T₁ supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 4 et 9 minutes environ.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans): Comme chez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de CISATRACURIUM TEVA est de 0,15 mg/kg de poids corporel, administrée en 5 à 10 secondes. Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection de CISATRACURIUM TEVA. Les tableaux ci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Le cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfants des classes ASA III - IV. Les données disponibles de l'utilisation de cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, le cisatracurium a une durée d'action plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires. De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans; elles sont résumées dans les tableaux ci-dessous:

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de CISATRACURIUM TEVA n'est pas requise pour l'intubation: une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous:

L'administration de cisatracurium après suxaméthonium n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique du cisatracurium semble être allongée jusqu'à 20 % par l'halothane. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avec les autres agents anesthésiques halogénés. Néanmoins, l'action curarisante du cisatracurium devrait être également potentialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans): le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM TEVA. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose d'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 ans suggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée: lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation: le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration de l'antagoniste à environ 13 % de récupération de T₁, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T₄/T₁ supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans:

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continue de CISATRACURIUM TEVA. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poids corporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % de suppression de T₁ après l'obtention de signes de récupération spontanée. Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusion si le cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans la solution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau ci-dessous fournit des règles d'utilisation de CISATRACURIUM TEVA non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM TEVA 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion:

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de CISATRACURIUM TEVA chez le nouveau-né n'est pas recommandée dans la mesure où elle n'a pas été étudiée.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares, il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.

Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique sévère. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus court.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration de doses de cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologie cardiovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) et subissant une intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effets cardiovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allant jusqu'à 0,4 mg/kg soit 8 fois la DE₉₅). Cependant, les données pour des doses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population de patients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant une intervention de chirurgie cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

CISATRACURIUM TEVA peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez les adultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg de poids corporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut exister d'importantes variations interindividuelles des besoins qui peuvent augmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg par minute [bornes: 0,5 à 10,2 µg/kg/min, 0,03 à 0,6 mg/kg/h].

Le délai moyen de récupération spontanée totale après perfusion au long cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a été de 50 minutes environ.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM TEVA 5 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Mode d'administration

CISATRACURIUM TEVA ne doit être administré que par des anesthésistes ou des cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

N'utiliser que des solutions limpides exemptes de particules visibles. Le médicament doit être contrôlé visuellement avant utilisation et, si l'aspect visuel a changé ou si le contenant est endommagé, le produit doit être jeté.

Lorsque la veine retenue pour l'injection est petite, il est recommandé de rincer CISATRACURIUM TEVA avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse à 9 mg/ml (0,9 % p/v).

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

CISATRACURIUM TEVA est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au bésilate de cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acide benzène sulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Spécificités du médicament

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif.

Lors de l'administration de cisatracurium une attention particulière sera portée aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de réactions d'hypersensibilité croisée (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM TEVA n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculaires ont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares non dépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une dose initiale de 0,02 mg/kg de CISATRACURIUM TEVA chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du cisatracurium chez le nouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cette population.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcs sensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenche pas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essais du cisatracurium chez les patients devant subir une intervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pour les autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusion nécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans ces conditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés; cependant, si CISATRACURIUM TEVA doit être administré à ces patients, il faut envisager la possibilité de devoir augmenter la posologie et réduire la durée d'action.

CISATRACURIUM TEVA est une solution hypotonique qui ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et de l'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'effets à type d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unité de Soins Intensifs qui avaient reçu entre autres de l'atracurium. Ces patients présentaient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant aux convulsions (par exemple: traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause à effet n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importance et/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

Potentialisation de l'effet curarisant:

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants, ou,

· par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lignocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM TEVA, ou sur l'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anti-cholinestérases utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation du bésilate de cisatracurium chez la femme enceinte. Les études de reproduction menées chez l'animal sont insuffisantes pour écarter tout risque de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

CISATRACURIUM TEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez les femmes en âge d'avoir des enfants n'utilisant pas de méthode de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le bésilate de cisatracurium ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Comme le risque pour l'enfant allaité ne peut être totalement écarté, CISATRACURIUM TEVA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Compte tenu de la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoir d'effet sur l'enfant allaité si la mère reprend l'allaitement une fois que les effets de la substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convient d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement et de respecter un délai d'attente d'au moins 24 heures après l'administration du bésilate de cisatracurium.

Fécondité

Il n'y a pas de données connues sur l'effet du bésilate de cisatracurium en termes de fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CISATRACURIUM TEVA a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. CISATRACURIUM TEVA sera toujours utilisé en association avec des anesthésiques généraux, ainsi les précautions habituelles concernant l'exécution de tâches après une anesthésie générale doivent s'appliquer.

4.8. Effets indésirables

Les données provenant d'essais cliniques poolés ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables (de très fréquents à peu fréquents). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Données issues des essais cliniques

Données post-commercialisation

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observées après l'administration d'agents curarisants. Très rarement ces réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ou plusieurs produits anesthésiques.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés après l'utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitante des corticostéroïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en association avec le cisatracurium et il n'a pas été établi de relation de cause à effet.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée par le cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: curare (relaxant musculaire), agents actif au niveau périphérique; autre composé ammonium quaternaire, Code ATC: M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant des muscles striés, non dépolarisant, à durée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquinolines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration de cisatracurium n'est pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Mode d'action

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice pour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est facilement antagonisée par des anticholinestérasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE₉₅ du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).

La DE₉₅ du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes habituels d'élimination, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, est indépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudié (0,1 à 0,2 mg/kg, c'est-à-dire 2 à 4 fois la DE₉₅). L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit ces résultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 fois la DE₉₅). Les paramètres pharmacocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal/hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique de CISATRACURIUM TEVA après perfusion est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM TEVA est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM TEVA chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4). Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests de mutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 5000 µg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité in vitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ou égales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études de reproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré que l'injection de cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liée à la substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzène sulfonique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Il a été démontré que la dégradation du bésilate de cisatracurium se produit plus rapidement dans du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 50 mg/ml (5 %), et dans du soluté de Ringer Lactate, que dans les solutions de perfusion énumérées à la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser de soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 50 mg/ml (5 %), ni du soluté de Ringer Lactate comme diluant pour la préparation de solutions de Cisatracurium Teva pour perfusion.

Cisatracurium Teva n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue ou la même ligne d'injection que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique. CISATRACURIUM TEVA n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, ni l'émulsion injectable de propofol.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois

Durée de conservation du produit dilué

La stabilité chimique et physique habituelle a été démontrée pendant au moins 24 heures à 5°C et 25°C (voir rubrique 6.6).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être immédiatement utilisé. S'il n'est pas immédiatement utilisé, les durées et conditions de conservation habituelles avant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à une température de 2 à 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 4 ml [contenant 2,5 ml de solution] en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc et capsule en aluminium avec opercule en plastique jaune. Boîte de 5.

Flacon de 10 ml [contenant 5 ml de solution] en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc et capsule en aluminium avec opercule en plastique blanc. Boîte de 5.

Flacon de 13,5 ml [contenant 10 ml de solution] en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc et capsule en aluminium avec opercule en plastique orange. Boîte de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La dilution de CISATRACURIUM TEVA dans des conditionnements en polychlorure de vinyle ou polypropylène est physiquement et chimiquement stable pendant au moins 24 heures entre 5°C et 25°C à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 mg/ml dans les solutés de perfusion suivants:

· solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

· solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %),

· solution pour perfusion de chlorure de sodium à 1,8 mg/ml (0,18 %) et de glucose à 40 mg/ml (4 %),

· solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) et de glucose à 25 mg/ml (2,5 %).

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doit être effectuée juste avant utilisation, ou bien conservée dans les conditions indiquées à la rubrique 6.3.

CISATRACURIUM TEVA est compatible avec les médicaments suivants qui sont utilisés couramment en peropératoire en cas de mélange dans des conditions simulant l'administration intraveineuse conjointe continue (à travers une tubulure en Y): chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate de midazolam et citrate de sufentanil. Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter que CISATRACURIUM TEVA, il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse à 9 mg/ml (0,9 %).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

IMMEUBLE PALATIN I

1, COURS DU TRIANGLE

92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 391-0 ou 34009 579 391 0 6: 2,5 ml en flacon (verre de type I). Boîte de 5.

· 579 392-7 ou 34009 579 392 7 4: 5 ml en flacon (verre de type I). Boîte de 5.

· 579 393-3 ou 34009 579 393 3 5: 10 ml en flacon (verre de type I). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.