RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/11/2011
XENAZINE 25 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tétrabénazine .................................................................................................................................... 25 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntington.
Hémiballisme.
4.2. Posologie et mode d'administration
Administration orale.
La dose de tétrabénazine devrait être titrée afin de déterminer la dose la plus appropriée pour chaque patient.
Le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l'évolution de la pathologie du patient.
Adultes
Maladie de Huntington
La posologie moyenne utilisée est de 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.
Hémiballisme
La posologie moyenne est de 25 mg (1 comprimé) 3 fois par jour soit 75 mg par jour.
Dans les deux cas, la dose peut être augmentée progressivement, en fonction du seuil de tolérance, jusqu'à la dose maximale recommandée de 200 mg.
Personnes âgées
Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) 2-3 fois par jour. Augmenter la dose progressivement en fonction de la tolérance jusqu'à 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.
Insuffisants hépatiques
Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) par jour. Augmenter progressivement la dose jusqu'à obtention de l'efficacité optimale souhaitée avec une bonne tolérance.
Insuffisants rénaux
En l'absence de données, l'utilisation est déconseillée dans cette population.
Enfants
En l'absence de données, l'utilisation est déconseillée dans cette population.
· Hypersensibilité à la tétrabénazine ou à l'un des autres constituants du produit.
· L'allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par tétrabénazine.
· La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de dépression mal contrôlée.
· La tétrabénazine ne doit pas être administrée pendant les deux semaines suivant un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
· La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie de Parkinson et de syndrome hypokinétique - hypertonique (Parkinsonisme).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante. Des cas d'idée et de comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients prenant le médicament. Il convient d'être particulièrement prudent lorsqu'on traite des patients ayant un antécédent de dépression ou de tentatives de suicides ou d'idées suicidaires.
La dépression et les idées suicidaires peuvent être maîtrisées par une diminution de la dose de tétrabénazine et/ou l'instauration d'un traitement antidépresseur. Si la dépression ou les idées suicidaires sont profondes ou persistent, l'arrêt du traitement par la tétrabénazine et l'instauration d'un traitement antidépresseur doivent être envisagé.
Les IMAO ne doivent pas être utilisés pendant les deux premières semaines suivant la dernière prise de tétrabénazine afin d'éviter une interaction médicamenteuse potentiellement grave (voir rubriques 4.3, 4.5 et 4.8).
Parkinsonisme
La tétrabénazine peut induire un Parkinsonisme et exacerber les symptômes préexistants de la maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques est une complication très rare du traitement par la tétrabénazine. Le syndrome malin des neuroleptiques survient le plus souvent au début du traitement ou en réponse à des changements de dose. Les principaux symptômes de ce syndrome sont des modifications de l'état mental, une rigidité, une hyperthermie, une dysfonction autonome (transpiration et fluctuations de la pression sanguine) et des concentrations élevées de créatinine phosphokinase. En cas de suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, la tétrabénazine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que la sudation et les variations de pression artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer des signes d'appel précoces. Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncratique, certains facteurs de risque, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales, semblent y prédisposer.
Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive des doses est recommandée. Un arrêt brutal du traitement peut induire un syndrome malin des neuroleptiques.
Intervalle QTc
La tétrabénazine a entraîné un léger allongement (environ 8 msec) de l'intervalle QT corrigé. La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents d'arythmie cardiaque.
En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de trétrabénazine est déconseillée dans cette population.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs
Risque de crises hypertensives. Du fait de la durée d'action de l'IMAO cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO.
+ Alcool
Majoration de l'effet sédatif de l'alcool. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.
+ Antiparkinsoniens dopaminergiques
Antagonisme réciproque du dopaminergique et du dépléteur dopaminergique.
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque du dopaminergique et du dépléteur dopaminergique.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments et substances sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple: le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant l'utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études embrio-fœtales et périnatales réalisées chez le rat et le lapin, suggèrent que la tétrabenazine n'a pas d'effet toxique sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez la femme enceinte est inconnu. En l'absence de données, la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
On ne sait pas si la tétrabénazine est excrétée dans le lait maternel. On ne peut exclure tout risque pour l'enfant allaité. La tétrabénazine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
Les effets secondaires incluent somnolence, dépression (dans certains cas associée à des idées et à un comportement suicidaires) et Parkinsonisme.
D'autres effets indésirables potentiels sont énumérés ci-dessous. Les effets sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.
L'incidence des effets secondaires est fournie lorsqu'elle est connue; toutefois, pour certains effets, on ne peut estimer avec précision l'incidence à partir des données disponibles.
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Système/organe |
Réactions |
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Inconnu |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie |
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Affections psychiatriques |
Dépression |
Agitation |
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Désorientation |
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Affections du système nerveux |
Somnolence |
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Syndrome malin des neuroleptiques |
Ataxie |
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Affections oculaires |
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Crise oculogyre |
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Affections cardiaques |
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Bradycardie |
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Affections vasculaires |
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Hypotension orthostatique |
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Affections gastro-intestinales |
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Problèmes de déglutition |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Transpiration |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Cycle menstruel irrégulier |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Fatigue |
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Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients traités par la tétrabénazine. Ce syndrome peut survenir peu de temps après l'instauration du traitement, après des modifications de la dose ou après un traitement prolongé. Les principaux symptômes de ce syndrome sont des modifications de l'état mental, une rigidité, une hyperthermie, une dysfonction autonome et des concentrations élevées de créatinine phosphokinase. En cas de suspicion de SMN, la tétrabénazine doit être immédiatement arrêtée et un traitement de support approprié doit être instauré (voir rubrique 4.4).
Pour éviter le risque d'interaction potentiellement grave entraînant une crise hypertensive, au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un IMAO et l'instauration du traitement par la tétrabénazine, ainsi qu'entre l'arrêt de la tétrabénazine et l'instauration d'un traitement par IMAO.
Symptômes
Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine incluent: nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations et sédation.
Traitement
En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique:AUTRES MEDICAMENTS EN RELATION AVEC LE SYSTEME NERVEUX, Code ATC:NO7XX.
La tétrabénazine est un dérivé synthétique de la benzylquinolizine qui entraîne une déplétion en dopamine et en autres monoamines au niveau du système nerveux central.
La tétrabénazine se différencie de la réserpine par son action spécifique sur le système nerveux central et par une activité périphérique très inférieure et une durée d'action plus courte.
Des études in vitro ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT (Vesicular MonoAmine Transporters). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central, à l'inverse de VMAT 1. Des études ont montré que la dihydrotétrabénazine, principal métabolite de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2. Il est probable qu'elle joue le rôle de principal agent thérapeutique. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique et agit préférentiellement au niveau du striatum.
Au niveau présynaptique, la tétrabénazine bloque de façon réversible le transporteur des monoamines présent sur les vésicules synaptiques entraînant une déplétion en dopamine et autres monoamines. Cet effet explique la réduction des mouvements anormaux hyperkinétiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. D'après une étude clinique sur 25 patients, son absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire.
La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par premier passage hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 80%.
Les métabolites de la tétrabénazine sont formés au niveau hépatique. Neuf métabolites sont retrouvés dans les urines dont quatre sous forme conjuguée à l'acide glucuronique. Le principal métabolite de la tétrabénazine, la dihydrotétrabénazine, est formé par réduction.
L'insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.
Aucune accumulation significative n'a été observée après une administration quotidienne. La demi-vie d'élimination de la dihydrotétrabénazine est approximativement de 5 heures.
L'élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines (moins de 2 % de tétrabénazine est excrété sous forme inchangée).
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, la tétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espèces animales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètres pharmacologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine au niveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, une léthargie, les yeux plissés, ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'à plusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des doses élevées interférent avec la prise alimentaire normale qui par conséquent diminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animales testées, la sédation dose dépendante est limitée par la dose administrée et est l'effet indésirable principal après l'administration orale de tétrabénazine.
La batterie standard d'études de génotoxicité a été réalisée avec la tétrabénazine, et aucun effet mutagène n'a été constaté dans le test de mutation bactérienne inverse. Pour le test d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères (cellules CHO), il a été observé que la tétrabénazine est cytotoxique et clastogène à des niveaux toxiques. La réponse positive a été observée seulement en présence de fraction S9 de tétrabénazine à des concentrations qui étaient toxiques pour les cellules. Toutefois, dans l'essai in vivo du micronoyau érythrocytaire (rats), la tétrabénazine n'a pas été clastogène à la dose maximale tolérée (100 mg / kg / jour).
Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avait aucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.
Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez les femelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effets constatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternels inadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet direct sur un paramètre du développement ou de la reproduction.
Aucune étude de cancérogénicité à été menée sur la tétrabénazine.
Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).
Sans objet.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
112 comprimés en flacon HDPE blanc avec fermeture de sécurité enfant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EUSA PHARMA
3, ALLEE DES SEQUOIAS
69760 LIMONEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 369 319-1: 112 comprimés en flacon (PE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.