Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/10/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPRENORPHINE SUN 2 mg, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2,16 mg de chlorhydrate de buprénorphine équivalent à 2 mg de buprénorphine.

Excipients: chaque comprimé contient 29,85 mg de lactose anhydre et 0,25 mg d'hydroxyanisole butylé (E320).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond et biconvexe avec la mention « 2 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés, dans le cadre d'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Ce traitement est destiné aux adultes et aux adolescents de 16 ans ou plus ayant donné leur accord pour le traitement de leur addiction.

4.2. Posologie et mode d'administration

Initiation du traitement

Un bilan hépatique et la recherche d'une hépatite virale sont recommandés avant de débuter le traitement. Les patients présentant une hépatite virale, sous traitement médical concomitant (voir rubrique 4.5) et/ou présentant une atteinte hépatique ont un risque d'atteinte majorée du foie. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée (voir rubrique 4.4).

Initiation

Avant l'instauration du traitement le type de dépendance aux opiacés (i.e. opiacés à durée d'action longue ou courte) doit être pris en compte, ainsi que l'intervalle de temps écoulé depuis la dernière prise d'opiacés et le degré de dépendance aux opiacés. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de manque, l'instauration du traitement par BUPRENORPHINE SUN doit être effectuée dès l'apparition des signes objectifs et évidents de manque.

La dose initiale est comprise entre 0,8 mg et 4 mg, en une prise quotidienne. BUPRENORPHINE SUN n'est pas disponible en comprimés dosés à 0,4 mg. Si une faible dose est nécessaire, le patient doit utiliser les comprimés de 0,4 mg commercialisés par un autre laboratoire.

Chez les toxicomanes aux opiacés non sevrés: une dose de buprénorphine est administrée par voie sublinguale au moins 4 à 6 heures après la dernière prise de stupéfiant ou lors de l'apparition des premiers symptômes de manque.

Chez les patients recevant de la méthadone: avant de débuter le traitement par la buprénorphine, la dose de méthadone doit être réduite à un maximum de 30 mg/jour. Un syndrome de sevrage précipité par la buprénorphine peut survenir chez les patients dépendants à la méthadone.

Adaptation posologique jusqu'à une dose d'entretien

La posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient. La posologie d'entretien est variable selon les individus et doit être ajustée en augmentant progressivement les doses jusqu'à la dose minimale efficace. La posologie moyenne d'entretien est de 8 mg/jour. Chez la majorité des patients des doses supérieures à 16 mg/jour ne sont pas nécessaires. Cependant, l'efficacité et la sécurité de la buprénorphine en comprimé ont été évaluées au cours d'études cliniques pour des doses allant jusqu'à 24 mg/jour.

Les modifications de posologie sont ensuite déterminées après réévaluation de l'état clinique et des mesures d'accompagnement associées. Une stabilisation insatisfaisante à une dose de 16 mg/jour peut être liée à un mésusage potentiel ou à des comorbidités psychiatriques. Dans ce cas, les options d'alternatives thérapeutiques doivent être prises en compte.

Une délivrance quotidienne de la buprénorphine est recommandée, notamment pendant la période d'instauration du traitement. Par la suite et après stabilisation de son état, des quantités de médicament suffisantes pour plusieurs jours de traitement pourront être remises au patient. Il est recommandé, cependant, de limiter la quantité de médicament délivré en une fois à 7 jours au maximum.

Réduction des doses et arrêt du traitement

Après une période de stabilisation jugée satisfaisante, la posologie peut être réduite progressivement jusqu'à une dose d'entretien inférieur ou jusqu'à arrêt total du traitement dans les cas favorables. La mise à disposition de comprimés sublinguaux dosés respectivement à 0,4 mg, 2 mg et 8 mg permet une réduction progressive de la posologie. Les patients doivent être surveillés après l'arrêt du traitement par la buprénorphine, compte tenu des risques de rechute.

Patient insuffisant hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine ne sont pas connus. La buprénorphine étant fortement métabolisée, les taux plasmatiques auront tendance à être plus élevés chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patient insuffisant rénal

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence est recommandée lors de l'adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

Utilisation pédiatrique

Il n'existe pas de données cliniques sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de BUPRENORPHINE SUN chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, il ne faut pas administrer BUPRENORPHINE SUN à des enfants et des adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'administration

Ce médicament est administré par voie sublinguale. Les médecins doivent informer leurs patients que la voie sublinguale est la seule voie d'administration efficace et sure pour ce médicament. Le comprimé doit être gardé sous la langue jusqu'à sa dissolution, ce qui prend généralement entre 5 et 10 minutes.

Le résultat du traitement dépend de la dose prescrite et de la prise en charge médicale, psychologique, sociale et pédagogique du patient

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la buprénorphine ou à l'un de ses excipients

· Insuffisance respiratoire sévère

· Insuffisance hépatique sévère

· Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de l'absence de données chez l'adolescent (âgé de 16 à 18 ans), la buprénorphine doit être utilisée avec précaution dans cette tranche d'âge.

Mises en garde spéciales

Les comprimés sublinguaux de buprénorphine sont exclusivement réservés au traitement de la pharmacodépendance aux opiacés. Il est recommandé que ce traitement soit prescrit par des médecins assurant une prise en charge thérapeutique globale de la toxicomanie.

· Lors de l'initiation du traitement par la buprénorphine, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine, et être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndrome de manque chez les patients dépendants aux opiacés. La buprénorphine se fixe au niveau des récepteurs aux opiacés μ et κ.

· Compte tenu du risque de mésusage, notamment par voie intraveineuse, et de l'ajustement posologique, la prescription doit être établie pour une courte durée, en particulier au début du traitement. Si possible, une délivrance partielle ou contrôlée doit être mise en place, afin de garantir le bon suivi du traitement. L'arrêt du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage, parfois retardé.

· Utilisation détournée: Ce terme d'utilisation détournée fait référence à l'introduction de la buprénorphine sur le marché illicite soit par des patients, soit par des individus qui volent le médicament à des patients ou dans des pharmacies. Cette utilisation détournée peut entraîner une primo-dépendance à la buprénorphine, associée aux risques d'overdose, de propagation d'infections virales transmises par voie sanguine, de dépression respiratoire et d'atteinte hépatique.

· Dépression respiratoire: Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés, particulièrement lorsque la buprénorphine a été utilisée en association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5), ou lorsque la buprénorphine n'a pas été utilisée conformément aux conditions de prescription.

· Hépatite et atteintes hépatiques: Des cas d'atteintes hépatiques aiguës ont été rapportés chez les toxicomanes dépendants aux opiacés, à la fois au cours d'études cliniques et après commercialisation. Les anomalies observées vont d'une élévation transitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des cas d'insuffisance hépatique. Dans de nombreux cas, la présence d'anomalies enzymatiques hépatiques pré-existantes, d'une infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, d'une utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques, et la persistance d'injection de drogues peuvent être responsables ou contribuer à l'atteinte hépatique. Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine et au cours du traitement. En cas de suspicion d'atteinte hépatique et dont la cause est inconnue, un bilan approfondi doit être pratiqué.
Si la buprénorphine est suspectée d'être la cause d'une nécrose hépatique ou d'une jaunisse, le traitement doit être interrompu dès que l'état clinique du patient le permet. Un bilan hépatique doit être pratiqué chez tous les patients. Certains cas graves d'atteinte hépatique aiguë ont également été rapportés à la suite d'un mésusage, notamment lors d'une administration par voie intraveineuse. Ces atteintes hépatiques ont surtout été observées à fortes doses et pourraient être dues à une toxicité mitochondriale (maladie génétique, infection virale en particulier hépatite C chronique, alcoolisme, anorexie, certains médicaments associés présentant une toxicité mitochondriale, tels que aspirine, isoniazide, acide valproïque, amiodarone, antirétroviraux analogues nucléosidiques, utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques).

· Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 (voir rubrique 4.5) peuvent contribuer à une augmentation des concentrations de buprénorphine. Chez les patients déjà traités par des inhibiteurs du CYP3A4, la dose de buprénorphine devra être titrée avec précaution, car une posologie plus faible peut être suffisante chez ces patients.

· La buprénorphine peut précipiter l'apparition d'un syndrome de manque chez les patients dépendants aux opiacés, particulièrement si le traitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d'héroïne ou d'un autre opiacé à durée d'action courte, ou s'il est administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone.

· Ce médicament peut entraîner une somnolence, qui peut être exacerbée par d'autres agents d'action centrale, tels que: alcool, tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques (voir rubrique 4.5).

· Ce médicament peut provoquer une hypotension orthostatique.

· Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance mais à un degré moindre que celle provoquée par la morphine. Par conséquent, il est important de respecter les recommandations d'initiation de traitement, d'ajustement posologique et de surveillance du patient (voir rubrique 4.2).

· Les sportifs doivent être informés que ce médicament peut entraîner l'apparition d'une réaction positive lors de contrôles anti-dopage.

Précautions d'emploi

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant:

· Asthme ou insuffisance respiratoire (des cas de dépression respiratoire ont été rapportés avec la buprénorphine),

· Insuffisance rénale (20 % de la dose administrée est éliminée par voie rénale; ainsi, l'élimination rénale peut être prolongée),

· Insuffisance hépatique (le métabolisme hépatique de la buprénorphine peut être altéré),

· Comme avec les autres opiacés, la prudence est recommandée chez les patients sous buprénorphine et présentant un traumatisme crânien, une hypertension intracrânienne, une hypotension, une hypertrophie prostatique ou une sténose urétrale.

La buprénorphine en tant qu'opiacé, peut atténuer les symptômes douloureux de certaines pathologies.

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'hydroxyanisole butylé (E320), qui peut causer des réactions cutanées locales (dermite de contact, par exemple) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La buprénorphine ne doit pas être prise en association avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool. L'alcool majore l'effet sédatif de la buprénorphine (voir rubrique 4.7).

La buprénorphine doit être utilisée avec précaution en association avec:

· Benzodiazépines: Cette association peut provoquer une dépression respiratoire d'origine centrale, avec un risque de décès. Par conséquent, les posologies doivent être adaptées de manière individuelle et le patient soumis à une surveillance étroite. Le risque de consommation de drogue doit également être pris en compte (voir rubrique 4.4).

· Autres dépresseurs du système nerveux central, autres dérivés opiacés (analgésiques et antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées. Ces associations majorent la dépression du système nerveux central.

· Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO): Possible majoration des effets des opiacés, selon l'extrapolation des données disponibles concernant la morphine. La buprénorphine ne doit pas être administrée de manière concomitante ou moins de deux semaines après la fin d'un traitement par IMAO.

· Naltrexone: Risque de syndrome de sevrage.

· A ce jour, aucune interaction notoire n'a été observée avec la cocaïne, qui est la substance la plus fréquemment consommée par les polytoxicomanes, en association avec les opiacés.

Une interaction possible entre la buprénorphine en injection et le phenprocoumon, entraînant l'apparition d'un purpura, a été rapportée.

Une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (respectivement environ de 70 % et 50 %) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par la buprénorphine doivent être étroitement surveillés et la dose de buprénorphine doit être réduite de moitié au début d'un traitement par kétoconazole. Un nouvel ajustement posologique de la buprénorphine doit être réalisé selon l'état clinique du patient. Bien qu'il n'existe pas de données issues d'études cliniques, l'utilisation d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple gestodène, troléandoymycine, inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir) peut également augmenter les taux d'exposition à la buprénorphine et à la norbuprénorphine. Par conséquent, une diminution posologique similaire doit être envisagée en début de traitement.

L'interaction entre la buprénorphine et les inducteurs du CYP3A4 n'a pas été étudiée. Par conséquent, une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par la buprénorphine en association avec des inducteurs enzymatiques (par ex.: phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et rifampicine). L'utilisation de ces médicaments peut augmenter le métabolisme de la buprénorphine.

La dose de buprénorphine doit être augmentée de manière appropriée si le patient se plaint d'une diminution des effets de la buprénorphine ou s'il y a réapparition d'un manque vis-à-vis des drogues.

4.6. Grossesse et allaitement

Fertilité

Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'utilisation de la buprénorphine sur la fertilité.

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la buprénorphine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Des hautes doses de buprénorphine administrées en fin de grossesse peuvent provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né, même si la durée d'administration est courte. L'administration à long terme de buprénorphine au cours des trois derniers mois de la grossesse peut provoquer l'apparition d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Par conséquent, l'utilisation de buprénorphine n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

La buprénorphine est excrétée dans le lait maternel. Chez le rat, il a été démontré que la buprénorphine inhibait la lactation ou la production de lait. Par conséquent, la buprénorphine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En général, la buprénorphine a une influence mineure à modérée sur la capacité à se déplacer en toute sécurité dans la circulation, à utiliser des machines, ou à mener d'autres activités à risque. La buprénorphine peut causer une somnolence, en particulier lorsqu'il est pris en même temps que de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central. Par conséquent, les patients doivent être avertis des risques liés à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

4.8. Effets indésirables

La survenue des effets indésirables dépend du seuil de tolérance du patient, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques.

Tableau 1: Effets indésirables liés au traitement, rapportés par classes systèmes d'organes Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Indéterminé (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles)
Affections psychiatriques
Rare:	hallucinations.
Affections du système nerveux
Fréquent:	insomnie, céphalées, évanouissement, somnolence.
Affections vasculaires
Fréquent:	hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare:	dépression respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Fréquent:	constipation, nausée, vomissement.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent:	asthénie, transpiration

Autres effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché:

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions d'hypersensibilité telles que éruption cutanée, urticaire, prurit, bronchospasmes, œdème de Quincke, choc anaphylactique.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)

Très rare: dans les conditions normales d'utilisation: élévation des transaminases et hépatites avec ictère. En cas d'utilisation détournée par voie IV: hépatites aiguës potentiellement graves.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: en cas d'utilisation détournée par voie IV: réactions locales, parfois septiques.

Chez les patients présentant une dépendance marquée, une première administration de buprénorphine peut produire un effet de sevrage du même type que celui de la naloxone.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage accidentel, une prise en charge globale doit être instituée, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient. Le principal symptôme à traiter est la dépression respiratoire, qui peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort. Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter l'inhalation bronchique du contenu digestif.

Traitement

Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures de soins intensifs doivent être mis en place. La liberté des voies aériennes supérieures doit être assurée ainsi qu'une ventilation contrôlée, ou assistée si nécessaire. Le patient doit être transféré dans une unité de soins intensifs.

L'utilisation d'un antagoniste opiacé (i.e., naloxone) est recommandée, malgré son effet modeste sur la suppression des symptômes respiratoires de la buprénorphine, comparé à ses effets sur les agonistes opiacés purs.

La longue durée d'action de la buprénorphine doit être prise en compte pour déterminer la durée du traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicament utilisé dans la dépendance aux opiacés, Code ATC: N07BC51.

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique et se fixe au niveau des récepteurs cérébraux μ (mu) et κ (kappa). Son activité dans le traitement de substitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs μ qui minimiserait de façon prolongée le besoin des toxicomanes en stupéfiants.

L'activité agoniste partielle de la buprénorphine confère au produit un index thérapeutique élevé en limitant ses effets dépresseurs, notamment sur les fonctions cardio-respiratoires. La marge thérapeutique de la buprénorphine peut être amoindrie en cas d'association à des benzodiazépines ou dans des situations de mésusage de la buprénorphine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Par voie orale, la buprénorphine subit une N-désalkylation et une glycuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie par un important effet de premier passage. L'administration du médicament par voie orale est donc inappropriée.

Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après administration sublinguale, et la relation dose-concentration maximale est linéaire entre 2 et 16 mg.

Distribution

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide. La demi-vie est de 2 à 5 heures.

Métabolisme et élimination

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation en N-désalkyl-buprénorphine (aussi nommée norbuprénorphine) via le CYP3A4 et par glycuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé.

La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste μ de faible activité intrinsèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi ou tri-exponentielle, avec une longue phase d'élimination terminale de 20 à 25 heures, due pour partie à une réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivé conjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.

La buprénorphine est essentiellement éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glycuroconjugués (80 %), le reste étant éliminé par les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de tératogénèse réalisées chez le rat et le lapin permettent de conclure que la buprénorphine n'est ni embryotoxique ni tératogène, et qu'elle na pas d'effet notoire sur le potentiel de sevrage.

Aucun effet secondaire sur la fertilité ou la fonction reproductrice générale n'a été rapporté chez le rat, cependant une difficulté à mettre bas et une mortalité néonatale élevée ont été observées dans cette espèce après administration de la plus forte dose par voie intramusculaire (5 mg/kg/jour).

Une hyperplasie légère à modérée de la voie biliaire principale avec fibrose péribiliaire est apparue chez les chiens après 52 semaines d'administration par voie orale d'une dose de 75 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, mannitol, acide citrique anhydre, citrate de sodium, povidone K30, hydroxyanisole butylé (E320), amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 et 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE