RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/10/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM SANDOZ 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate de cisatracurium ................................................................................................................. 2,68 mg

Quantité correspondante en cisatracurium ............................................................................................. 2 mg

Pour 1 ml de solution.

Une ampoule de 2,5 ml de solution injectable/pour perfusion contient 6,7 mg de cisatracurium besilate correspondant à 5 mg de cisatracurium.

Une ampoule de 5 ml de solution injectable/pour perfusion contient 13,4 mg de cisatracurium besilate correspondant à 10 mg de cisatracurium.

Une ampoule de 10 ml de solution injectable/pour perfusion contient 26,8 mg de cisatracurium besilate correspondant à 20 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre, de pH 3,0 à 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM SANDOZ est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir d'un mois au cours des interventions chirurgicales et autres procédures ainsi qu'en unité de soins intensifs.. Il peut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale ou de la sédation en unité de soins intensifs (USI) afin de relaxer les muscles squelettiques et faciliter l'intubation endotrachéale et la ventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM SANDOZ ne doit être administré que par des anesthésistes ou des cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Il est recommandé de surveiller la fonction neuromusculaire durant l'administration de CISATRACURIUM SANDOZ afin d'ajuster individuellement les besoins.

Posologie

Administration par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation endotrachéale

La dose recommandée de cisatracurium pour une intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. L'intubation peut être effectuée 120 secondes après l'administration de CISATRACURIUM SANDOZ, à la suite de l'induction de l'anesthésie par le propofol.

Des doses plus élevées raccourcissent le délai d'obtention du bloc neuromusculaire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenues après administration de cisatracurium à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg chez des sujets sains adultes au cours d'une anesthésie avec un opiacé (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.

*T₁: simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital.

Une anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15 % la durée d'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie avec un opiacé ou du propofol procure environ 20 minutes de curarisation supplémentaire cliniquement efficace.

Des doses successives ne provoquent pas d'accumulation de l'effet de curarisation.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec un opïoide ou du propofol, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement d'environ 13 et 30 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est facilement antagonisé par l'administration de doses standards d'anticholinestérasique. Après l'administration de l'anticholinestérasique à environ 10 % de récupération de T₁, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération clinique complète (rapport T₄/T₁ ≥ 0,7) sont respectivement d'environ 4 et 9 minutes.

Posologies pédiatriques

Intubation endotrachéale (enfants âgés de 1 mois à 12 ans)

Comme chez l'adulte, la dose recommandée de cisatracurium pour une intubation est de 0,15 mg/kg de poids corporel administrés rapidement en 5 à 10 secondes. L'intubation peut être effectuée 120 secondes après l'administration du cisatracurium.

Les tableaux ci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose

Le cisatracurium n'a pas été étudié dans le cadre de l'intubation chez les enfants des classes ASA III et IV. Les données disponibles sur l'utilisation du cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, la durée de l'action clinique du cisatracurium est plus courte et le profil de récupération spontanée est plus rapide que ceux observés chez l'adulte dans des conditions anesthésiques similaires. De discrètes différences du profil pharmacodynamique ont été observées entre des enfants âgés de 1 à 11 mois et de 1 à 12 ans et sont résumées aux tableaux ci-dessous.

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requis pour l'intubation, une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être administrée. Les données pharmacodynamiques pour les doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées au tableau ci-dessous.

L'administration du cisatracurium après celle du suxaméthonium n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

L'halothane peut prolonger jusqu'à 20 % la durée d'action d'une dose de cisatracurium.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie avec d'autres anesthésiques fluorocarbonés halogénés. Ces agents devraient cependant également prolonger la durée d'action effective d'une dose de cisatracurium.

Entretien (enfants âgés de 2 à 12 ans)

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires n'induisent pas d'accumulation de l'effet de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose d'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 ans suggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration de l'antagoniste à environ 13 % de récupération de T₁, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T₄/T₁ supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Administration par perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et l'enfant âgé de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continue de CISATRACURIUM SANDOZ. Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg de poids corporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % de suppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée. Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de 1 à 2 μg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusion si le cisatracurium est administré au cours d'une anesthésie à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépend de la concentration de cisatracurium dans la solution pour perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient.

Le tableau ci-dessous indique les modalités de perfusion de CISATRACURIUM SANDOZ non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM SANDOZ

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique.

Administration par injection intraveineuse en bolus et/ou par perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte

Unité de soins intensifs (USI)

CISATRACURIUM SANDOZ peut être administré par injection en bolus et/ou par perfusion chez les patients adultes en USI.

Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez les patients adultes en USI. Les besoins posologiques peuvent fortement varier d'un patient à un autre et augmenter ou diminuer au cours du temps. Le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min (extrêmes: 0,5 et 10,2 µg/kg/min [0,03 à 0,6 mg/kg/h]) lors des études cliniques.

Le délai moyen de récupération spontanée totale après perfusion au long cours (jusqu'à six jours) de cisatracurium a été d'environ 50 minutes chez des patients en USI.

Le profil de récupération à la suite d'une perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Populations particulières

Posologie chez le nouveau-né (moins d'un mois)

L'administration du cisatracurium n'est pas recommandée chez le nouveau-né car elle n'a pas été étudiée dans cette population de patients.

Posologie chez les patients âgés

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients adultes jeunes, mais, comme pour les autres curares, le délai d'action pourrait être plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.

Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais le délai d'action pourrait être plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique au stade terminal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais le délai d'action pourrait être légèrement plus court.

Posologie chez les patients présentant une affection cardiovasculaire

L'administration du cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) n'a pas provoqué d'effet cardiovasculaire cliniquement significatif à toutes les doses étudiées (maximale: 0,4 mg/kg [8 fois la DE95]) chez des patients adultes présentant une affection cardiovasculaire sévère (classe I à III de la New York Heart Association) et faisant l'objet d'une intervention pour pontage coronarien. Les données sur les doses supérieures à 0,3 mg/kg sont cependant limitées dans cette population de patients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié lors d'interventions de chirurgie cardiaque chez l'enfant.

Mode d'administration

CISATRACURIUM SANDOZ est un curare non dépolarisant de durée d'action intermédiaire pour administration intraveineuse.

CISATRACURIUM SANDOZ ne contient aucun conservateur antimicrobien et est conçu pour administration en dose unique.

Le produit doit être inspecté visuellement avant emploi. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et incolore ou quasiment incolore jusqu'à légèrement jaune/jaune verdâtre et pratiquement dépourvue de particules, et si le récipient n'est pas endommagé. Le produit doit être éliminé si son aspect visuel a changé ou si son récipient est endommagé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acide benzènesulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions spécifiques au produit

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif.

Le cisatracurium doit être administré avec prudence aux patients qui ont présenté une hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de sensibilité croisée (plus de 50 %) a été rapporté entre les curares.

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM SANDOZ n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

La sensibilité à des curares non dépolarisants a été fortement accrue chez des patients présentant une myasthénie ou d'autres formes d'affections neuromusculaires. Une dose initiale n'excédant pas 0,02 mg/kg est recommandée chez ces patients.

Des anomalies sévères de l'équilibre acide-base et/ou de l'ionogramme peuvent augmenter ou réduire la sensibilité aux curares.

Il n'existe aucune information sur l'utilisation du cisatracurium chez les nouveau-nés âgés de moins d'un mois en raison de l'absence d'étude dans cette population de patients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d'hyperthermie maligne. Des études chez le porc sensible à l'hyperthermie maligne ont indiqué que le cisatracurium n'avait pas déclenché ce syndrome.

Aucune étude du cisatracurium n'a été menée chez des patients opérés sous hypothermie induite (25 à 28°C). Le débit de perfusion requis pour entretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devrait être nettement plus faible.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients brûlés, mais la possibilité d'un accroissement des besoins posologiques et d'une plus courte durée d'action doit être prise en compte chez ces patients s'ils reçoivent le cisatracurium.

CISATRACURIUM SANDOZ est une solution hypotonique qui ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en unité de soins intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et de l'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'effets à type d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.

De rare cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en USI qui avaient reçu l'atracurium et d'autres agents. Ces patients présentaient habituellement une ou plusieurs affections médicales prédisposant aux convulsions (par exemple traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalite virale, hyperazotémie). Aucune relation de causalité avec la laudanosine n'a été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importance et/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

Potentialisation de l'effet curarisant:

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants,

· par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM SANDOZ, ou sur l'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anti-cholinestérases utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du cisatracurium chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes quant aux effets sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel n'est pas connu chez l'homme.

CISATRACURIUM SANDOZ ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Compte tenu de la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoir d'effet sur l'enfant allaité si la mère reprend l'allaitement une fois que les effets de la substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convient d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement et de respecter un délai d'attente d'au moins 12 heures après l'administration de CISATRACURIUM SANDOZ.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CISATRACURIUM SANDOZ, comme tous les autres anesthésiques, peut fortement nuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines à la suite d'une anesthésie par le cisatracurium.

Le délai avant la reprise de ces activités doit être décidé au cas par cas par le médecin.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est classée selon les catégories suivantes:

· Très fréquent: ≥1/10

· Fréquent: ≥1/100 à < 1/10

· Peu fréquent: ≥1/1 000 à < 1/100

· Rare: ≥1/10 000 to <1/1 000

· Très rare: <1/10, 000

· Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions anaphylactiques.

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observées après l'administration d'agents curarisants. Très rarement ces réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ou plusieurs produits anesthésiques.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Peu fréquent: rougeur cutanée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: bronchospasme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à la suite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapie concomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association au cisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée par le cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: myorelaxants, agents d'action périphérique; autre composé ammonium quaternaire, Code ATC: M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiques de durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquinolines.

Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration de cisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE₉₅.

Mécanisme d'action

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice afin d'antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE₉₅ du cisatracurium (dose requise pour l'obtention d'une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).

La DE₉₅ du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes habituels d'élimination, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique non compartimentale du cisatracurium est indépendante de la dose, dans l'intervalle des doses étudiées (0,1 à 0,2 mg/kg, soit deux à quatre fois la DE₉₅).

Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu ces résultats jusqu'à 0,4 mg/kg (huit fois la DE₉₅). Les paramètres pharmacocinétiques du cisatracurium après administration de 0,1 et 0,2 mg/kg à des patients adultes sains chirurgicaux sont résumés au tableau ci-dessous.

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal/hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4). Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests de mutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 5000 μg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité in vitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ou égales à 40 μg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études de reproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré que l'injection de cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liée à la substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique 1 % (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue ou la même ligne d'injection avec des solutions alcalines telles que le thiopental sodique.

Le cisatracurium n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, ni l'émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Durée de conservation après première ouverture:

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture de l'ampoule.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml, 5 ml et 10 ml en ampoule incolore de verre de type I.

Boîte de 1, 5, 10 et 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La dilution de CISATRACURIUM SANDOZ est physiquement et chimiquement stable pendant au moins 24 heures à 25°C à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 mg/ml dans des solutions:

· de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %);

· de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et de glucose 50 mg/ml (5 %);

· de glucose 50 mg/ml (5 %).

CISATRACURIUM SANDOZ est compatible avec les produits suivants qui sont utilisés couramment en péri-opératoire, lorsqu'ils sont mélangés dans les conditions simulant l'administration dans une tubulure en Y (administration continue à travers une tubulure en Y):

· chlorhydrate d'alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam,

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter que le cisatracurium, il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 % poids/volume).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 580 694-3 ou 34009 580 694 3 7: 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 1.

· 580 696-6 ou 34009 580 696 6 6: 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

· 580 697-2 ou 34009 580 697 2 7: 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

· 580 698-9 ou 34009 580 698 9 5: 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 50.

· 580 699-5 ou 34009 580 699 5 6: 2,5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 1.

· 580 700-3 ou 34009 580 700 3 7: 2,5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

· 580 702-6 ou 34009 580 702 6 6: 2,5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

· 580 703-2 ou 34009 580 703 2 7: 2,5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 50.

· 580 704-9 ou 34009 580 704 9 5: 5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 1.

· 580 705-5 ou 34009 580 705 5 6: 5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

· 580 706-1 ou 34009 580 706 1 7: 5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

· 580 707-8 ou 34009 580 707 8 5: 5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.