RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/10/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL ACCORD 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de sildénafil (sous forme de citrate).

Excipient(s):1,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés bleus, en forme d'amande, biconvexes, avec « 100 » gravé sur une face et sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hommes présentant des troubles de l'érection, c'est-à-dire une incapacité à obtenir ou à maintenir une érection suffisante du pénis pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL ACCORD soit efficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Utilisation chez l'adulte:

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins une heure environ avant le rapport sexuel. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisation est d'une fois par jour. Si SILDENAFIL ACCORD est pris avec de la nourriture, son action peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir rubrique 5.2).

Utilisation chez les personnes âgées:

Un ajustement posologique n'est pas requis chez les patients âgés.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux:

Les recommandations posologiques décrites sous « Utilisation chez l'adulte » s'appliquent aussi aux patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 - 80 ml/min).

La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 50 mg ou 100 mg.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques:

La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l'utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 50 mg ou 100 mg.

Utilisation chez les enfants et les adolescents:

SILDENAFIL ACCORD n'est pas indiqué chez les personnes âgées de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments:

A l'exception du ritonavir pour lequel la coadministration avec le sildénafil est déconseillée (voir rubrique 4.4), l'utilisation d'une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par les inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser la possibilité de survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement par alpha-bloquants doivent être stabilisés avant l'instauration du traitement par le sildénafil. En outre, l'instauration du traitement par sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de SILDENAFIL ACCORD (voir rubrique 6).

Compte-tenu de la connaissance de ses effets sur la voie monoxyde d'azote /guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), il a été montré que le sildénafil entraîne une potentialisation des effets hypotenseurs des nitrates; son administration concomitante avec les donneurs de monoxyde d'azote (tels que le nitrite d'amyle) ou les nitrates sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.

Les médicaments utilisés pour traiter les troubles de l'érection, dont le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour qui l'activité sexuelle est déconseillée (par ex., les patients ayant des problèmes cardiovasculaires graves tels qu'un angor instable ou une insuffisance cardiaque grave).

SILDENAFIL ACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de vision dans un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIA-NA), que cet épisode ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée chez ces patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mm Hg), antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et troubles rétiniens dégénératifs héréditaires connus tels que la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).

SILDENAFIL ACCORD n'est pas indiqué chez la femme.

SILDENAFIL ACCORD n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il convient de pratiquer une anamnèse et un examen physique afin de diagnostiquer le trouble de l'érection et d'en déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d'envisager d'utiliser un traitement pharmacologique.

Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecins doivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, étant donné que toute activité sexuelle comporte dans une certaine mesure un risque cardiaque. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des baisses légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrire le sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentiel d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors de l'activité sexuelle, chez les patients présentant des pathologies sous-jacentes, Les patients présentant une sensibilité accrue aux vasodilatateurs sont notamment ceux qui présentent un obstacle à l'éjection ventriculaire gauche (par ex., sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique), ou ceux atteints du syndrome rare d'atrophie systémique multiple, qui se manifeste par une insuffisance grave du contrôle de la pression artérielle.

SILDENAFIL ACCORD entraîne une potentialisation de l'effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3).

Des cas d'événements cardiovasculaires graves, dont infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés depuis la mise sur le marché de SILDENAFIL ACCORD. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires. De nombreux événements ont été rapportés comme s'étant produits pendant ou peu après un rapport sexuel, et quelques-uns ont été rapportés comme étant survenus peu après avoir utilisé SILDENAFIL ACCORD sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Les médicaments utilisés pour le traitement des troubles de l'érection, dont le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une malformation anatomique du pénis (telle qu'une angulation, une fibrose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients qui ont des maladies susceptibles de les prédisposer au priapisme (telles que la drépanocytose, le myélome multiple ou la leucémie).

La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil avec d'autres traitements des troubles de l'érection n'ont pas été étudiées. L'utilisation de ces associations thérapeutiques n'est donc pas recommandée.

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique ont été rapportés en relation avec la prise du sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Il doit être conseillé au patient de consulter immédiatement un médecin et d'arrêter de prendre SILDENAFIL ACCORD en cas d'anomalie visuelle subite (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante du sildénafil et du ritonavir est déconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est conseillée lors de l'administration du sildénafil aux patients qui prennent un alpha-bloquant, car cette administration concomitante peut provoquer une hypotension symptomatique chez un petit nombre de personnes sensibles (voir rubrique 4.5). Cette hypotension est susceptible de se produire dans les 4 heures suivant la prise du sildénafil. Afin de minimiser la possibilité d'apparition d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement par alpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avant l'instauration du traitement par le sildénafil. L'instauration du traitement par sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). En outre, les médecins doivent indiquer à leurs patients quelle est la conduite à tenir en cas d'apparition de symptômes d'hypotension orthostatique.

Les études réalisées sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'existe pas de données sur la tolérance de l'administration du sildénafil à des patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal. Le sildénafil ne doit donc être administré à ces patients qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.

Le pelliculage des comprimés de SILDENAFIL ACCORD contient du lactose. SILDENAFIL ACCORD ne doit pas être administré aux hommes atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou du syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur le sildénafil

Etudes in vitro:

Le métabolisme du sildénafil fait principalement intervenir les isoformes 3A4 (voie principale) et C29 (voie mineure) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil.

Etudes in vivo:

L'analyse pharmacocinétique de population des données issues des études cliniques a indiqué qu'il y avait une diminution de la clairance du sildénafil lorsqu'il était administré avec les inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine). Bien qu'il n'ait pas été observé d'augmentation de l'incidence des effets indésirables chez ces patients, lorsque le sildénafil est administré de manière concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de sildénafil avec l'inhibiteur de protéase de VIH ritonavir, qui est un inhibiteur extrêmement puissant du cytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg 2 fois par jour), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la C_max du sildénafil et une augmentation de 1000 % (11 fois) de l'ASC plasmatique du sildénafil. A 24 heures, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient d'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Cette observation est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, l'administration concomitante du sildénafil et du ritonavir est déconseillée (voir rubrique 4.4) et la dose maximale de sildénafil ne doit sous aucune circonstance dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de sildénafil et de l'inhibiteur de protéase du VIH saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg 3 fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de la C_max du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir rubrique 4.2). On peut s'attendre à ce que les inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole aient des effets plus marqués.

Lorsqu'une dose unique de 100 mg de sildénafil était administrée avec de l'érythromycine, un inhibiteur spécifique du CYP3A4, à l'état d'équilibre (500 mg 2 fois par jour pendant 5 jours), on a observé une augmentation de 182 % de l'exposition systémique (ASC) au sildénafil. Chez des volontaires en bonne santé de sexe masculin, il n'a pas été observé d'effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l'ASC, la C_max, le t_max, la constante de vitesse d'élimination, ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiques de sildénafil lorsqu'elle était administrée en même temps que le sildénafil (50 mg) à des volontaires en bonne santé.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme faisant intervenir le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et il pourrait entraîner de légères augmentations des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Des doses uniques d'antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium) n'ont pas affecté la biodisponibilité du sildénafil.

Bien qu'il n'ait pas été mené d'études d'interaction portant spécifiquement sur tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du sildénafil en cas d'administration concomitante de médicaments du groupe des inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), de celui des inhibiteurs du CYP2D6 (tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de thiazide et de diurétiques apparentés, de diurétiques de l'anse et d'épargne potassique, d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, de bloqueurs des canaux calciques, d'antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme faisant intervenir le CYP450 (tels que la rifampicine, les barbiturates). .

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et du nitrate. Du fait de sa composante nitrate, il peut entraîner une interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d'autres médicaments

Etudes in vitro:

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoformes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC₅₀ > 150 µM) du cytochrome P450. Les concentrations plasmatiques maximales du sildénafil étant d'environ 1 µM après administration des doses recommandées, il est improbable que Sildenafil Accord ait un effet sur la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Il n'existe pas de données sur l'interaction du sildénafil avec les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases, tels que la théophylline ou le dipyridamole.

Etudes in vivo:

En accord avec ce que l'on sait de ses effets sur la voie monoxyde d'azote/GMPc (voir rubrique 5.1), il a été montré que le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates, et son administration concomitante avec les donneurs de monoxyde d'azote ou les nitrates sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante du sildénafil et d'un traitement par des alpha-bloquants peut entraîner une hypotension symptomatique chez un petit nombre de sujets sensibles. Cet effet est le plus susceptible de se produire dans les 4 heures suivant l'administration du sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Lors de 3 études d'interaction médicamenteuse spécifiques, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) stabilisés sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des diminutions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en position allongée de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, et 8/4 mm Hg, et des diminutions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, et 4/5 mm Hg, respectivement, ont été observées. Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanément à des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, on a observé quelques rares cas de patients qui ont présenté une hypotension orthostatique symptomatique. Ces symptômes étaient notamment des sensations vertigineuses et des sensations d'ébriété, mais aucune syncope n'a été observée.

Il n'a pas été observé d'interactions significatives lors de l'administration concomitante du sildénafil (50 mg) avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), qui sont tous deux métabolisés par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) n'a pas potentialisé l'allongement du temps de saignement provoqué par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n'a pas potentialisé les effets hypotenseurs de l'alcool chez des volontaires en bonne santé ayant des concentrations sanguines moyennes maximales d'alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence au niveau du profil d'effets indésirables chez les patients prenant du sildénafil en association avec l'une des classes d'antihypertenseurs suivantes: diurétiques, bêta-bloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, médicaments antihypertenseurs (vasodilatateur d'action centrale), antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alpha-bloquants. Lors d'une étude d'interaction spécifique, où le sildénafil (100 mg) était co-administré avec de l'amlodipine à des patients hypertendus, on a observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique en position couchée de 8 mm Hg. La diminution supplémentaire correspondante de la pression artérielle diastolique en position couchée était de 7 mm Hg.

Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lorsque le sildénafil était administré seul à des volontaires en bonne santé (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de deux inhibiteurs de protéase du VIH, le saquinavir et le ritonavir, qui sont des substrats du CYP3A4.

4.6. Grossesse et allaitement

SILDENAFIL ACCORD n'est pas indiqué chez la femme.

Lors d'études de reproduction chez le rat et le lapin, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniquement pertinents après administration orale du sildénafil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont été rapportés lors des études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent au traitement par SILDENAFIL ACCORD avant de conduire un véhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance du sildénafil est basé sur 8691 patients ayant reçu le schéma posologique recommandé lors de 67 études cliniques contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques chez les patients traités par sildénafil étaient: céphalées, bouffées vasomotrices, dyspepsie, troubles visuels, congestion nasale, sensations vertigineuses et altération de la vision des couleurs.

Les effets indésirables observés au cours de la surveillance post-commercialisation ont été recueillis sur une période estimée à plus de 9 ans. La fréquence de ces effets ne peut pas être déterminée de façon précise étant donné le caractère non exhaustif des cas rapportés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. .

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables cliniquement importants qui ont été observés lors des essais cliniques, à une incidence supérieure à celle observée avec le placebo; ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000). En outre, la fréquence des effets indésirables cliniquement importants rapportés depuis la mise sur le marché est incluse, avec une fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: effets indésirables cliniquement importants rapportés à une incidence supérieure à celle observée avec le placebo lors d'études cliniques contrôlées et effets indésirables cliniquement importants rapportés lors de la surveillance post-commercialisation

* Affections de l'oreille: surdité subite. Des cas de diminution ou de perte subite de l'audition ont été rapportés dans un faible nombre de cas depuis la mise sur le marché et lors des études cliniques avec l'utilisation de tous les inhibiteurs de PDE5, y compris le sildénafil.

4.9. Surdosage

Lors des études menées chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Les doses de 200 mg n'ont pas montré une plus grande efficacité. Elles ont cependant entraîné une augmentation de l'incidence des effets indésirables (céphalées, bouffées vasomotrices, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision).

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon les besoins. On ne s'attend pas à ce que la dialyse rénale accélère la clairance du sildénafil, étant donné que celui-ci est fortement lié aux protéines plasmatiques et qu'il n'est pas éliminé dans l'urine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés dans les troubles de l'érection. Code ATC: G04BE03.

SILDENAFIL ACCORD est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans des conditions naturelles, c'est-à-dire en présence d'une stimulation sexuelle, il rétablit la fonction érectile déficiente en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis fait intervenir la libération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote active ensuite l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), induisant un relâchement des muscles lisses dans le corps caverneux, et favorisant l'afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la GMPc dans le corps caverneux; c'est là que la PDE5 est responsable de la dégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections. Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu de corps caverneux humain isolé mais il accentue de façon importante l'effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque la voie NO/GMPc est activée, comme cela se produit lors de la stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil augmente les concentrations de GMPc dans le corps caverneux. La stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le sildénafil puisse produire ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Les études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5, qui est impliqué dans le processus érectile. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Sa sélectivité pour la PDE5 est 10 fois plus importante que pour la PDE6, qui est impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximales recommandées, sa sélectivité pour la PDE5 est 80 fois plus importante que pour la PDE1, et plus de 700 fois plus importante que pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, qui est l'isoforme de phosphodiestérase spécifique de l'AMPc, impliqué dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été spécifiquement conçues pour évaluer à partir de quel moment après l'administration, le sildénafil pouvait entraîner une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Lors d'une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) menée chez des patients à jeun ayant pris du sildénafil, le délai médian d'obtention d'une érection caractérisée par une rigidité de 60 % (suffisante pour un rapport sexuel) était de 25 minutes (intervalle 12 à 37 minutes). Lors d'une autre étude avec RigiScan, le sildénafil était toujours capable d'induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration.

Le sildénafil entraîne des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. La diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en position allongée après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sildénafil était de 8,4 mm Hg. La diminution correspondante de la pression artérielle diastolique en position allongée était de 5,5 mm Hg. Ces diminutions de la pression artérielle sont en accord avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation de la concentration de GMPc dans le muscle lisse vasculaire. L'administration de doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg à des volontaires en bonne santé n'a pas entraîné d'effet cliniquement pertinent sur l'ECG.

Lors d'une étude portant sur les effets hémodynamiques de l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil à 14 patients souffrant de coronaropathie sévère (sténose >70 % d'au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique moyennes au repos ont diminué de 7 % et 6 % respectivement par rapport aux valeurs initiales. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Le sildénafil n'a pas eu d'effet sur le débit cardiaque, et n'a pas altéré le débit sanguin dans les artères coronaires sténosées.

Il n'a pas été relevé de différences cliniquement pertinentes au niveau du délai d'apparition d'une crise d'angor entre le sildénafil et le placebo au cours d'une épreuve d'effort lors d'une étude comparative en double aveugle contrôlée contre placebo, menée chez 144 patients présentant un trouble de l'érection et souffrant d'angor chronique stable, qui prenaient régulièrement des médicaments antiangoreux (à l'exception des nitrates).

Des différences légères et passagères au niveau de la différenciation des couleurs (bleu/vert) ont été décelées chez certains patients à l'aide du test de Farnsworth-Munsell 100-hue 1 heure après l'administration d'une dose de 100 mg, effets qui avaient disparu 2 heures après l'administration de cette dose. Le mécanisme proposé pour ce changement en matière de différenciation des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a pas d'effet sur l'acuité visuelle ou sur la sensibilité aux contrastes.

Lors d'une petite étude contrôlée contre placebo, menée chez des patients présentant une dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a pas entraîné de changements significatifs au niveau des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

L'administration de doses orales uniques de 100 mg de sildénafil à des volontaires en bonne santé n'a pas eu d'effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Autres informations concernant les essais cliniques

Lors des études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient représentés: patients âgés (19,9 %), patients hypertendus (30,9 %), patients souffrant de diabète sucré (20,3 %), de cardiopathie ischémique (5,8 %), d'hyperlipidémie (19,8 %), d'une lésion de la moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'une résection transuréthrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %). Les groupes suivants n'étaient pas bien représentés ou ont été exclus des essais cliniques: patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis, patients ayant subi une radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voir rubrique 4.3).

Lors des études à dose fixe, les pourcentages de patients ayant indiqué que le traitement avait amélioré leurs érections étaient de 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) par rapport à 25 % avec le placebo. Lors des études cliniques contrôlées, le taux de sortie de l'étude dû au sildénafil était bas et similaire à celui du placebo. Sur l'ensemble des études, les pourcentages de patients ayant signalé une amélioration avec le sildénafil étaient les suivants: troubles érectiles psychogènes (84 %), troubles érectiles mixtes (77 %), troubles érectiles organiques (68 %), personnes âgées (67 %), diabète sucré (59 %), cardiopathie ischémique (69 %), hypertension (68 %), résection transuréthrale de la prostate (61 %), prostatectomie radicale (43 %), lésion de la moelle épinière (83 %), dépression (75 %). La tolérance et l'efficacité du sildénafil ont été maintenues lors des études à long terme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (délai médian: 60 minutes) après l'administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41 % (intervalle 25 à 63 %). Après administration orale de sildénafil, l'ASC et la C_max augmentent proportionnellement à la dose sur la plage posologique recommandée (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil est administré avec la nourriture, la vitesse d'absorption est diminuée, avec un allongement du t_max de 60 minutes et une diminution moyenne de la C_max de 29 %.

Distribution

Le volume de distribution (V_d) moyen à l'état d'équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution dans les tissus. Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne est d'environ 440 ng/ml (CV 40 %). Le sildénafil (ainsi que son métabolite N-déméthylé circulant principal) est lié à 96 % aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne du sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires en bonne santé recevant le sildénafil (dose unique de 100 mg), moins de 0,0002 % (188 ng en moyenne) de la dose administrée était présente dans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Métabolisme

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie majeure) et CYP2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant provient de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases qui est similaire à celui du sildénafil, et une puissance d'inhibition in vitro vis-à-vis de la PED5 qui est d'environ 50 % celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite sont environ 40 % de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé et sa demi-vie terminale est d'environ 4 heures.

Elimination

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie d'élimination terminale résultante de 3 à 5 h. Après une administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure, dans l'urine (environ 13 % de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers:

Patients âgés:

Chez des volontaires sains âgés ( 65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait une augmentation d'environ 90 % des concentrations plasmatiques du sildénafil et de son métabolite actif N-déméthylé par rapport aux concentrations observées chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique libre de sildénafil était d'environ 40 %.

Insuffisance rénale:

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été altérée après avoir reçu une dose orale unique de 50 mg. L'ASC et la C_max moyennes du métabolite déméthylé ont augmenté de 126 % et de 73 % respectivement, par rapport à des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Toutefois, du fait de l'importante variabilité inter-sujets, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez des volontaires souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, entraînant des augmentations moyennes de l'ASC et de la C_max de 100 % et de 88 % respectivement par rapport à des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. En outre, les valeurs de l'ASC et de la C_max du métabolite N-déméthylé étaient significativement accrues de 79 % et 200 % respectivement.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires souffrant d'une cirrhose hépatique légère à modérée (classe s A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant des augmentations de l'ASC (84 %) et de la C_max (47 %) par rapport à des volontaires du même âge sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose 5 cp, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose 15cp, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine, indigotine (laque aluminique d') (E132).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8 ou 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 218 029-4 ou 34009 218 029 4 8: 2 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 218 030-2 ou 34009 218 030 2 0: 4 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 218 031-9 ou 34009 218 031 9 8: 8 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 218 032-5 ou 34009 218 032 5 9: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.