RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/11/2011
GLIMEPIRIDE SANDOZ 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Glimépiride .......................................................................................................................................... 1 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimé.
Comprimé rose, légèrement chiné, oblong, plat, avec des bords biseautés avec la gravure "G1" sur l'une des faces, la barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Ce médicament est indiqué dans le diabète sucré non-insulino-dépendant (de type 2) chez l'adulte, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaire adapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins et urinaires réguliers. Le non respect du régime alimentaire ne peut être compensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.
La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.
La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour, soit 1 comprimé à 1 mg par jour:
· si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut être adoptée comme traitement d'entretien;
Plusieurs dosages de comprimés adaptés aux différentes posologies décrites sont disponibles.
· si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit être augmentée en fonction du bilan métabolique à 2, 3 ou 4 mg par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.
Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.
Chez des patients non équilibrés par des doses maximales de metformine, l'association du glimépiride peut être initiée. Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride sera commencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu'à des doses maximales, en fonction de l'équilibre métabolique recherché. L'association sera débutée sous contrôle médical strict.
Chez les patients insuffisamment équilibrés par GLIMEPIRIDE SANDOZ à la dose maximale, un traitement par l'insuline peut être associé si nécessaire. Tout en maintenant la posologie du glimépiride, l'insulinothérapie sera débutée à faible dose.
La dose d'insuline sera adaptée en fonction du niveau glycémique souhaité. L'association à l'insuline devra être instaurée sous stricte surveillance médicale.
En règle générale, une prise unique quotidienne de GLIMEPIRIDE SANDOZ suffit. Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant un petit-déjeuner substantiel ou - si le patient ne prend pas de petit-déjeuner - immédiatement avant ou pendant le premier repas principal. Les comprimés sont à avaler entiers avec un peu de liquide.
L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une dose plus élevée.
Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'un comprimé de GLIMEPIRIDE SANDOZ 1 mg, un traitement par régime seul peut éventuellement être envisagé chez ce patient.
Les besoins en GLIMEPIRIDE SANDOZ peuvent diminuer au cours du traitement, l'amélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grande sensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement peuvent alors être envisagées.
Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans les cas suivants: modification du poids du patient, modification du mode de vie, apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.
Relais d'un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE SANDOZ
Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE SANDOZ peut généralement être envisagé.
Lors du passage à GLIMEPIRIDE SANDOZ, le dosage et la demi-vie de l'antidiabétique précédent doivent être pris en compte.
Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (ex: chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s'avérer nécessaire afin de minimiser le risque d'hypoglycémies liées à l'effet additif. Il est recommandé de commencer le traitement à la posologie de 1 mg/jour comme précédemment indiqué, puis augmenter la posologie par paliers successifs, en fonction de la réponse obtenue.
Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE SANDOZ
Un relais par GLIMEPIRIDE SANDOZ peut être indiqué dans des cas exceptionnels chez des patients diabétiques de type 2 équilibrés par l'insuline.
Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.
Populations particulières
Patients en insuffisance rénale ou hépatique: voir rubrique 4.3.
Enfants et adolescents: Il n'existe pas actuellement de données disponibles sur l'utilisation du glimépiride chez les patients de moins de 8 ans. Les données sur l'utilisation du glimépiride en monothérapie chez les enfants âgés de 8 à 17 ans sont limitées. (voir rubriques 5.1 et 5.2).
GLIMEPIRIDE SANDOZ est contre-indiqué dans les cas suivants:
· hypersensibilité connue au glimépiride ou à l'un des constituants, aux autres sulfonylurées, aux sulfamides,
· diabète insulino-dépendant,
· coma diabétique,
· acido-cétose,
· insuffisance rénale ou hépatique sévère: dans ces situations, il est recommandé de recourir à l'insuline.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
GLIMEPIRIDE SANDOZ doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.
En cas de repas pris à intervalles irréguliers, en particulier en cas de saut d'un repas, le traitement par GLIMEPIRIDE SANDOZ peut entraîner une hypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont: céphalées, faim intense, nausées, vomissements, fatigue, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, de la vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation de faiblesse, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma, respiration superficielle et bradycardie.
Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être également observés: hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque.
Un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à un accident vasculaire cérébral.
Les symptômes peuvent en général disparaître après absorption d'hydrates de carbone (sucre).
Par contre, les édulcorants artificiels n'ont aucun effet. L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesures initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.
En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, contrôlée uniquement temporairement par une absorption de sucre, un traitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s'imposer.
Facteurs favorisant l'hypoglycémie:
· Refus ou (en particulier chez les patients âgés) incapacité du patient à coopérer.
· Malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, ou périodes de jeûne.
· Modification du régime alimentaire.
· Déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates de carbone.
· Consommation d'alcool, en particulier en l'absence de repas.
· Insuffisance rénale.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Surdosage en GLIMEPIRIDE SANDOZ.
· Anomalies non corrigées du système endocrinien affectant le métabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémie (anomalies de la fonction thyroïdienne, insuffisance anté-hypophysaire ou surrénalienne).
· Administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique 4.5).
Le traitement par GLIMEPIRIDE SANDOZ nécessite des dosages réguliers du glucose sanguin et urinaire. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine glycosylée est recommandé.
Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocytes et plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant le traitement par GLIMEPIRIDE SANDOZ. Dans des situations de stress (accident, opérations graves, infections avec fièvre, etc...), un passage temporaire à l'insuline peut être nécessaire.
Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de GLIMEPIRIDE SANDOZ chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère et chez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage à l'insuline est recommandé.
Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peut entraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Le glimépiride appartenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez les patients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classe thérapeutique autre que les sulfamides hypoglycémiants doit être envisagé.
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La prise simultanée de GLIMEPIRIDE SANDOZ avec d'autres médicaments peut entraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effet hypoglycémiant du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autre médicament ne doit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'un médecin.
Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Son métabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs (comme la rifampicine) ou des inhibiteurs (comme le fluconazole) du CYP2C9.
Les résultats d'une étude publiée d'interaction réalisée in-vivo montre que l'aire sous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée en présence de fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.
D'après l'expérience connue avec GLIMEPIRIDE SANDOZ et les sulfonylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées:
Potentialisation de l'effet hypoglycémiant en cas d'association du glimépiride avec l'un des traitements suivants pouvant entraîner une hypoglycémie:
· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,
· insuline et antidiabétiques oraux, telle que la metformine,
· salicylés et acide para-amino salicylique,
· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles,
· chloramphénicol, certains sulfamides à durée d'action prolongée, tétracyclines, antibiotiques de la famille des quinolones et clarithromycine,
· anticoagulants coumariniques,
· fenfluramine,
· disopyramide
· fibrates,
· inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
· fluoxétine, IMAO,
· allopurinol, probénécide, sulphinpyrazone,
· sympatholytiques,
· Cyclo-, tro- et iphosphamides,
· miconazole, fluconazole,
· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),
· tritoqualine.
+ Diminution de l'effet hypoglycémiant en cas d'association du glimépiride avec l'un des traitements suivants pouvant entraîner une hyperglycémie:
· œstrogènes et progestatifs,
· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,
· thyréomimétiques, glucocorticoïdes,
· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,
· adrénaline et sympathicomimétiques,
· acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acide nicotinique,
· laxatifs (usage à long terme),
· phénytoïne, diazoxide,
· glucagon, barbituriques et rifampicine,
· acétazolamide.
Les anti-H2, les bêta-bloquants, la clonidine, et la réserpine peuvent entraîner soit une potentialisation, soit une diminution de l'effet hypoglycémiant.
Sous l'influence des médicaments sympatholytiques (bêta-bloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine).
Les signes de contre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuvent être diminués ou absents sous médicaments sympatholytiques.
La prise d'alcool peut potentialiser ou diminuer de manière non prévisible l'effet hypoglycémiant du glimépiride.
Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulants coumariniques.
Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentation de l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. Afin d'éviter un risque tératogène, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant la grossesse. Chez la femme enceinte le diabète nécessite une insulinothérapie pendant toute la durée de la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur médecin.
Risque lié au glimépiride
Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation du glimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité probablement plus liée à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride qu'à la toxicité intrinsèque de la molécule (voir rubrique 5.3).
En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute la durée de la grossesse. Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit être remplacé le plus rapidement possible par une insuline.
Chez l'Homme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans le lait maternel n'est disponible. Les données obtenues chez le rat mettent en évidence un passage dans le lait maternel. Etant donné que d'autres sulfonylurées sont excrétées dans le lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie néo-natale, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie en raison de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont nécessaires comme par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines.
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter les hypoglycémies en conduisant. Ceci est particulièrement important chez ceux chez qui les symptômes précurseurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou chez ceux qui présentent des épisodes hypoglycémiques fréquents. Dans ces circonstances il n'est pas recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
Les effets indésirables suivants observés au cours des études cliniques avec du glimépiride et d'autres sulfonylurées sont classés par fréquence décroissante et par classe de système d'organes:
· Très fréquents: ≥ 1/10
· Fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10
· Peu fréquents: ≥ 1/1000 à < 1/100
· Rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
· Très rares: < 1/10 000
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Atteintes du système sanguin et lymphatique
Rare: thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, érythrocytopénie, anémie hémolytique et pancytopénie, en général réversibles à l'arrêt du traitement.
Atteintes du système immunitaire
Très rare: angéite leucocytoclasique, réactions modérées d'hypersensibilité pouvant évoluer vers des réactions plus graves avec dyspnée, chute tensionnelle voire choc.
Fréquence indéterminée: une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfamides et leurs dérivés est possible.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Rare: hypoglycémies.
Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d'emblée, pouvant être sévères et parfois difficiles à corriger. La survenue de ces hypoglycémies dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires et la dose de l'hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).
Troubles visuels
Fréquence indéterminée: les modifications glycémiques peuvent entraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuels transitoires.
Troubles gastro-intestinaux
Très rare: nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, inconfort abdominal et douleurs abdominales, pouvant exceptionnellement conduire à l'arrêt du traitement.
Troubles hépato-biliaires
Fréquence indéterminée: élévation des enzymes hépatiques.
Très rare: atteinte de la fonction hépatique (cholestase ou ictère par exemple), voire hépatite pouvant évoluer vers l'insuffisance hépatique.
Atteintes cutanées et sous-cutanées
Fréquence indéterminée: des réactions d'hypersensibilité cutanée peuvent survenir avec prurit, éruptions cutanées, urticaire et photosensibilité.
Résultats d'analyses
Très rare: hyponatrémie.
Un surdosage conduit à une hypoglycémie, pouvant durer de 12 à 72 h et récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à 24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée.
Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuvent survenir.
L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômes neurologiques tels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.
Afin d'empêcher l'absorption gastrique du glimépiride, le traitement initial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patient de l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif).
Dans le cas où d'importantes quantités seraient ingérées, un lavage gastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étant utilisés ultérieurement.
En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité de soins intensifs s'impose. Une administration de glucose doit être commencée dès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à 50 % en bolus suivie d'une solution à 10 % en perfusion sous contrôle strict de la glycémie. Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.
Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de GLIMEPIRIDE SANDOZ chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose ingérée doit être soigneusement recherchée et dosée afin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant.
Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIDIABETIQUE ORAL,
Code ATC: A10BB12.
(A: Appareil digestif et métabolisme)
Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant. Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.
De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extrapancréatiques.
Effets sur la libération d'insuline
Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.
Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autres sulfonylurées.
Effets extra-pancréatiques
Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.
La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dans les membranes cellulaires; la captation du glucose limitant la vitesse d'utilisation du glucose.
Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.
Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogénèse.
Action générale
Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.
L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou 30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.
Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un effet hypoglycémiant faible, mais significatif chez le sujet sain et ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.
Utilisation en association à un traitement par metformine
Une étude clinique a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dose maximale tolérée, une amélioration de l'équilibre métabolique lors de l'association du glimépiride à la metformine comparativement à un traitement par metformine seule.
Utilisation en association à l'insuline
Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée.
Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seule; cependant, la dose moyenne d'insuline utilisée était plus faible avec l'association.
Populations particulières: Enfants et adolescents
Un essai clinique contrôlé (glimépiride jusqu'à 8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de 24 semaines a été réalisé chez 285 enfants diabétiques de type 2 (âgés de 8 à 17 ans).
Le glimépiride et la metformine ont entraîné une diminution significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale [glimépiride: -0,95 (écart type: 0,41) et metformine: -1,39 (écart type: 0,40)]. Cependant le glimépiride n'a pas atteint le critère de non-infériorité par rapport à la metformine dans la modification moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La différence entre les traitements a été de 0,44% en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence, n'était pas en dessous de la marge de non infériorité de 0,3%.
Comparés aux adultes, aucun nouveau problème de sécurité d'emploi n'a été rapporté chez les enfants diabétiques de type 2, suite à l'administration de glimépiride.
Aucune donnée à long terme d'efficacité et de sécurité d'emploi n'est disponible chez le patient pédiatrique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du glimépiride est totale.
La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).
Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur du Cmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC).
Distribution
Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l) comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximativement 48 ml/min).
Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.
Biotransformation et élimination
En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.
Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.
Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intraindividuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.
Populations particulières:
Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.
La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.
Enfants et adolescents:
Une étude évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la tolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride après absorption de nourriture chez 30 enfants diabétiques de type 2 (4 enfants âgés de 10 à 12 ans et 26 enfants âgés de 12 à 17 ans) a montré des valeurs moyennes d'ASC(0-T), Cmax et t1/2 similaires à celles précédemment observées chez l'adulte.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets observés chez l'animal ont peu de signification chez l'homme, ces effets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes que l'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-clinique sont basées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi: études après administration répétées, génotoxicité, carcinogénicité et de reproduction.
Les effets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sont considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Povidone K30
Cellulose microcristalline (E460)
Stéarate de magnésium (572)
Agent colorant: oxyde de fer rouge (E172).
Sans objet.
30 mois pour les comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
2 ans pour les comprimés en flacons (PP).
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 100 x 1, 120, 180 et 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium) transparentes.
100 ou 250 comprimés en flacons (Polypropylène) opaques.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 374 806-4 ou 34009 374 806 4 2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 374 807-0 ou 34009 374 807 0 3: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 374 929-9 ou 34009 374 929 9 7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 568 597-1 ou 34009 568 597 1 9: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 577 459-7 ou 34009 577 459 7 4: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 577 460-5 ou 34009 577 460 5 6: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription médicale.