RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/01/2012
FLUOXETINE SANDOZ 20 mg, comprimé dispersible sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de fluoxétine, équivalent à 20 mg de fluoxétine.
Chaque comprimé de FLUOXETINE SANDOZ 20 mg, comprimé dispersible sécable contient 71,20 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé dispersible sécable.
Comprimés ronds, blancs, biconvexes avec une barre de sécabilité sur un côté.
Les comprimés peuvent être divisés en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Adulte
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
Troubles obsessionnels compulsifs.
Boulimie: en complément d'une psychothérapie, indiqué dans la diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prise de laxatifs.
Enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent
Episode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé) modéré à sévère, en cas de non réponse à l'issue de 4 à 6 séances de prise en charge psychothérapeutique. Le traitement antidépresseur ne devrait être proposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée à sévère qu'en association à une prise en charge psychothérapeutique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Episodes dépressifs majeurs
Adultes et sujets âgés
La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Elle sera revue et adaptée si nécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Bien que le risque d'effets indésirables augmente avec la dose, la posologie peut être augmentée progressivement chez certains patients présentant une réponse insuffisante à la posologie de 20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour (voir rubrique 5.1). Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et de façon individuelle, afin de maintenir les patients à la dose minimale efficace.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une durée suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition de leurs symptômes.
Troubles obsessionnels compulsifs
Adultes et sujets âgés
La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu'il existe un risque accru d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentation progressive de la posologie peut être envisagée chez certains patients en cas de réponse insuffisante après deux semaines de traitement à la posologie de 20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour. En l'absence d'amélioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement sera poursuivi et la posologie sera ajustée au cas par cas. Bien qu'aucune étude n'ait pu apporter de réponse concernant la durée du traitement par la fluoxétine, les troubles obsessionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est donc raisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui répondent au traitement.
L'ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquement. Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.
L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs
Boulimie
Adultes et sujets âgés
Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.
L'efficacité à long terme (plus de 3 mois) n'a pas été démontrée dans le traitement de la boulimie.
Adultes - Toutes les indications
La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologies supérieures à 80 mg/jour n'ont pas été évaluées.
La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prises journalières, pendant ou en dehors des repas.
En cas d'arrêt du traitement, les substances actives persistent dans l'organisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors de l'instauration ou l'arrêt du traitement.
Enfants âgés de 8 ans ou plus et adolescents - (Episode dépressif majeur modéré à sévère)
Le traitement devrait être instauré et surveillé sous le contrôle d'un médecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour.
Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.
Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 20 mg/jour. L'expérience au cours des essais cliniques à des doses supérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponibles pour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.
Enfants de faible poids: en raison de concentrations plasmatiques plus élevées chez les enfants de faible poids, l'effet thérapeutique pourrait être obtenu avec des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).
Pour les enfants et les adolescents qui répondent au traitement, la nécessité de poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra être réévaluée. En l'absence de bénéfice clinique dans les 9 premières semaines, le traitement doit être reconsidéré.
Sujets âgés
La prudence s'impose en cas d'augmentation de la posologie; la posologie journalière ne doit généralement pas excéder 40 mg. Toutefois, la posologie maximale recommandée est de 60 mg/jour.
Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (20 mg un jour sur deux par exemple) devra être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), ou chez les patients ayant un traitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec la fluoxétine (voir rubrique 4.5).
Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par FLUOXETINE SANDOZ
L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par la fluoxétine, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si des symptômes insupportables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
Hypersensibilité à la fluoxétine ou à l'un de ses excipients.
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO):
Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un IMAO (Inhibiteur de la Monoamine Oxydase) et chez des patients ayant débuté un traitement par IMAO qui avaient récemment interrompu leur traitement par ISRS. Le traitement par fluoxétine ne peut être instauré que deux semaines après l'arrêt d'un IMAO non sélectif et le jour suivant l'arrêt d'un IMAO réversible.
Certains patients ont présenté un tableau évocateur d'un syndrome sérotoninergique (pouvant ressembler et être diagnostiqué comme un syndrome malin des neuroleptiques). La Cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être utile chez ces patients. La symptomatologie d'une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend: hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risque de fluctuation rapide des constantes vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif. De même, un délai d'au moins 5 semaines est nécessaire entre l'arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d'un traitement par IMAO. Si la fluoxétine a été prescrite de façon chronique et/ou à fortes doses, un délai plus long doit être envisagé.
L'association de la fluoxétine à un IMAO réversible n'est pas recommandée. Cependant, le traitement par la fluoxétine peut être instauré le jour suivant l'arrêt du traitement par IMAO réversible (comme le moclobémide).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. FLUOXETINE SANDOZ ne devrait être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans le traitement d'un épisode dépressif majeur (c'est à dire caractérisé) modéré à sévère. FLUOXETINE SANDOZ est déconseillé dans toute autre indication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, peu de données sont disponibles concernant la sécurité d'emploi à long terme chez les enfants et les adolescents, comme les effets sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental (voir rubrique 5.3).
Dans une étude clinique de 19 semaines, un ralentissement de la courbe de croissance et de la courbe de poids a été observé chez les enfants et les adolescents traités par la fluoxétine (voir rubrique 4.8). Un effet sur la taille adulte finale n'a pas été établi. La possibilité d'un retard pubertaire ne peut être écartée (voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et le développement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent donc faire l'objet d'un suivi pendant et après le traitement par fluoxétine. En cas de ralentissement de la croissance ou du développement pubertaire, l'avis d'un pédiatre doit être envisagé.
Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d'épisodes maniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin de détecter la survenue d'un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez tout patient entrant en phase maniaque.
Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondie des risques et des bénéfices du traitement avec l'enfant ou l'adolescent et/ou ses parents.
Rash et réactions allergiques
Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des tableaux systémiques évolutifs, parfois graves (touchant la peau, les reins, le foie ou les poumons) ont été rapportés. L'arrêt de la fluoxétine s'impose dès l'apparition d'un rash ou de toute autre manifestation allergique pour laquelle aucune autre cause n'a pu être identifiée.
Précautions d'emploi
Convulsions
Tout traitement antidépresseur expose à un risque de convulsions. Par conséquent, comme avec d'autres antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être instauré avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie. Le traitement sera interrompu chez tout patient présentant une crise d'épilepsie ou une augmentation de la fréquence des crises. La fluoxétine doit être évitée chez les patients présentant une épilepsie instable; une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant une épilepsie contrôlée.
Manie
Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous les antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez les patients entrant en phase maniaque.
Fonction hépatique/rénale
La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par les reins. Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (un jour sur deux par exemple) est recommandée en cas d'insuffisance hépatique avérée.
Au cours d'une étude clinique chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 10 ml/min) et dialysés, traités par fluoxétine à la posologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentrations plasmatiques de fluoxétine ou norfluoxétine n'a été observée par rapport aux sujets-contrôles à fonction rénale normale.
Cardiopathie
Aucune anomalie de conduction entraînant un bloc cardiaque n'a été observée sur les ECG réalisés chez 312 patients ayant reçu de la fluoxétine dans des études cliniques en double aveugle. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie aiguë, en raison de l'expérience clinique limitée.
Perte de poids
Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par la fluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poids corporel initial.
Diabète
Chez les patients diabétiques, un traitement par ISRS est susceptible d'altérer le contrôle de la glycémie. Des hypoglycémies ont été rapportées en cours de traitement par fluoxétine, ainsi que des hyperglycémies à l'arrêt du traitement. Les doses d'insuline et/ou de traitement antidiabétique oral devront éventuellement être ajustées.
Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la fluoxétine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Akathisie/agitation psychomotrice
L'utilisation de la fluoxétine peut entraîner l'apparition d'une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d'être toujours en mouvement, auquel s'associe souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation des doses peut être préjudiciable aux patients qui développent ces symptômes.
Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par ISRS
Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents, particulièrement lorsque l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables à l'arrêt du traitement touchaient environ 60 % des patients dans chacun des deux groupes traités par fluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans 17 % des cas du groupe fluoxétine et 12 % des cas du groupe placebo.
Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquentes rapportées étaient les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Ces symptômes sont généralement d'intensité légère à modérée, mais peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l'arrêt du traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de FLUOXETINE SANDOZ progressivement sur une durée d'au moins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2 "Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par FLUOXETINE SANDOZ").
Hémorragie
Des cas de saignements cutanés à type d'ecchymoses et de purpura ont été rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont été rapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d'un traitement par la fluoxétine. D'autres manifestations hémorragiques (tels que des hémorragies gynécologiques, des saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités par ISRS, surtout chez ceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiques comme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase.
Electroconvulsivothérapie (ECT)
Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et ECT, une prudence particulière est donc recommandée.
Millepertuis
Une augmentation des effets sérotoninergiques pouvant constituer un syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'association d'ISRS avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin des neuroleptiques ont été rarement rapportés au cours d'un traitement par fluoxétine, particulièrement lors de l'association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (parmi lesquels le L-tryptophane) et/ou avec des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant engager le pronostic vital du patient, le traitement par fluoxétine doit être interrompu si de tels évènements apparaissent (caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonies, dysautonomie avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, modification de l'état mental avec syndrome confusionnel, irritabilité, agitation importante évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique d'appoint doit être instauré.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Demi-vie: Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent être prises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors du remplacement de la fluoxétine par un autre traitement antidépresseur).
+ Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase: (voir rubrique 4.3)
+ IMAO-A: (voir rubrique 4.3)
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ IMAO-B (sélégiline)
Risque de syndrome sérotoninergique. Une surveillance clinique est recommandée.
+ Phénytoïne
Des modifications des concentrations plasmatiques ont été observées lors de l'association de la phénytoïne à la fluoxétine. Dans certains cas, des signes de toxicité sont apparus. Cela rend compte de l'importance de la surveillance clinique du patient et du contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Médicaments sérotoninergiques
L'administration concomitante de médicaments sérotoninergiques (tels que le tramadol, les triptans) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. L'utilisation concomitante des triptans entraîne un risque supplémentaire de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle.
+ Lithium et tryptophane
Des syndromes sérotoninergiques ayant été rapportés lors de l'association d'ISRS avec du lithium ou du tryptophane, la prudence s'impose dans ces situations. Une surveillance médicale plus étroite et plus fréquente s'impose en cas d'association de la fluoxétine avec le lithium.
+ Isoenzyme CYP2D6
Le métabolisme de la fluoxétine (comme celui des antidépresseurs tricycliques et autres antidépresseurs sélectifs de la sérotonine) dépend du CYP2D6; un traitement concomitant par des médicaments dépendant de ce même système enzymatique est donc susceptible d'entraîner des interactions médicamenteuses. Un traitement concomittant par des médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme et présentant un index thérapeutique étroit devra être débuté ou adapté en n'utilisant que la dose minimale efficace (cas de la flécaïne, l'encainide, la carbamazépine et les antidépresseurs tricycliques). Cette précaution s'impose également si la fluoxétine a été prise au cours des 5 semaines précédentes.
+ Anticoagulants oraux
Une perturbation des effets anti-coagulants (biologiques et/ou cliniques), variable selon les cas mais entraînant une augmentation du risque de saignement, a rarement été rapportée lors de l'administration concomitante de fluoxétine et d'anticoagulants oraux. Une surveillance rapprochée de la coagulation devra être assurée chez les patients recevant de la warfarine lors de l'instauration d'un traitement par fluoxétine ou à son arrêt (voir rubrique 4.4: "Hémorragies").
+ AINS/Acide salicylique
Une interaction pharmacodynamique entre la fluoxétine et les AINS / l'acide salicylique peut survenir. L'utilisation en association de fluoxétine et d'AINS/acide salicylique peut augmenter le risque hémorragique (Voir rubrique 4.4 "Hémorragies").
+ Electroconvulsivotherapie (ECT)
De rares cas de crises convulsives prolongées ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et électroconvulsivothérapie (ECT). De ce fait, la prudence s'impose chez ces patients.
+ Alcool
Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n'a pas entraîné d'élévation de l'alcoolémie ou d'augmentation des effets de l'alcool. Toutefois, l'ingestion d'alcool est déconseillée lors d'un traitement par ISRS.
+ Millepertuis
Comme avec les autres ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent survenir en cas de prise associée de millepertuis (Hypericum perforatum), avec augmentation des effets sérotoninergiques et risque de syndrome sérotoninergique.
Les données provenant d'un nombre important de grossesses exposées n'ont pas révélé d'effet tératogène de la fluoxétine. La fluoxétine peut être utilisée au cours de la grossesse, mais une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant l'accouchement, en raison des effets rapportés chez les nouveau-nés tels que: irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil.
Ces symptômes peuvent être le signe d'effets sérotoninergiques ou d'un syndrome de sevrage. Le délai d'apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé était d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
Des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires liée à l'utilisation de la fluoxétine au cours du premier trimestre de la grossesse. Le méchanisme n'en est pas connu. Globalement, les données suggèrent que le risque d'avoir un enfant présentant une malformation cardiovasculaire après exposition maternelle à la fluoxétine est d'environ 2/100, alors que le taux attendu dans la population générale pour ce type de malformations est approximativement de 1/100.
La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans le lait maternel. Des effets indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par la fluoxétine s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement doit être envisagé. Cependant, si l'allaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bien qu'il ait été démontré que la fluoxétine n'affecte pas les performances psychomotrices chez des volontaires sains, tout médicament psycho-actif peut entraîner une diminution de l'attention et des capacités de réaction. Il convient donc de conseiller aux patients d'éviter de conduire une voiture ou d'utiliser une machine dangereuse tant qu'ils ne sont pas raisonnablement certains que leurs performances ne sont pas affectées.
Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et en fréquence lors de la poursuite du traitement et ne nécessitent généralement pas l'arrêt du traitement.
Fréquences selon les conventions MedDRA:
Très fréquent: ≥ 1/10
Fréquent: ≥ 1/100 et < 1/10
Peu fréquent: ≥ 1/1 000 et < 1/100
Rare: ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Comme pour tous les ISRS, les effets indésirables suivants ont été rapportés:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: manifestations hémorragiques (tels que hémorragies gynécologiques, saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux, ecchymoses) (voir rubrique 4.4 "Hémorragies").
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée: hypersensibilité (prurit, éruption cutanée, urticaire, réaction anaphylactoïde, vascularite, maladie sérique, œdème de Quincke) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée: hallucinations, réaction maniaque, euphorie, confusion, agitation, anxiété et symptômes associés (nervosité par exemple), trouble de la concentration et du cours de la pensée (par exemple dépersonnalisation), attaques de panique, pensées et comportement suicidaires (ces troubles peuvent être dues à la maladie sous-jacente).
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par fluoxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux
Rares: agitation psychomotrice/akathisie (voir rubrique 4.4).
Très rare: syndrome sérotoninergique.
Fréquence inconnue: céphalées, troubles du sommeil (rêves anormaux, insomnie), sensations vertigineuses, anorexie, fatigue (somnolence, engourdissement), mouvements anormaux transitoires (tics, ataxie, tremblements, myoclonies), convulsions.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée: trouble de la vision (telles que vision trouble, mydriase).
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée: vasodilatation, hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: des atteintes pulmonaires (dont des processus inflammatoires de différents types histologiques et/ou une fibrose) ont été rapportées. La dyspnée peut être le seul symptôme avant-coureur.
Fréquence indéterminée: pharyngite.
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée: diarrhées, nausées, vomissements, dyspepsie, dysphagie, disgueusie, bouche sèche.
Affections hépatobiliaires
Rares: anomalies des fonctions hépatiques
Très rare: hépatite idiosyncrasique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: érythème polymorphe pouvant évoluer en syndrome de Stevens-Johnson ou en érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
Fréquence indéterminée: photosensibilité.
Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquence indéterminée: arthralgies, myalgies
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée: rétention urinaire, pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée: troubles sexuels (éjaculation retardée ou anéjaculation, anorgasmie), priapisme, galactorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: une hyponatrémie (parfois avec des concentrations sériques de sodium inférieures à 110 mmol/l) a été rapportée et semble réversible à l'arrêt du traitement par la fluoxétine. Certains cas pourraient être liés à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique. La plupart des cas ont été décrits chez des patients âgés et chez des patients prenant des diurétiques ou présentant une hypovolémie d'autre origine.
Fréquence indéterminée: frissons, alopécie, bâillements, sudation excessive, perte de poids (voir rubrique 4.4).
Manifestations de sevrage observées à l'arrêt d'un traitement par fluoxétine
L'arrêt du traitement par fluoxétine (en particuler s'il est brutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées.
Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, mais ils peuvent, chez certains patients, être d'intensité sévère et/ou se prolonger (voir rubrique 4.4). Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par FLUOXETINE SANDOZ n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Effets de classe
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Enfants et adolescents (voir rubrique 4.4)
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.
La tolérance de la fluoxétine n'a pas été évaluée de façon systématique au-delà de 19 semaines de traitement.
Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas de réactions maniaques, incluant manie et hypomanie, ont été rapportés (2,6 % dans le groupe des patients traités par la fluoxétine versus 0 % dans le groupe placebo), conduisant à un arrêt du traitement dans la majorité des cas. Ces patients ne présentaient pas d'antécédents d'épisodes hypomaniaques/maniaques.
Dans une étude clinique de 19 semaines, les enfants et les adolescents traités par la fluoxétine ont présenté un ralentissement de la courbe de croissance et de la courbe de poids (en moyenne, -1,1 cm en taille (p = 0,004) et -1,1 kg en poids (p = 0,008) versus le groupe placebo). Des cas isolés de retard de croissance ont également été rapportés au cours de l'expérience clinique.
Des cas isolés d'effets indésirables suggérant des retards de maturation sexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés au cours de l'expérience clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.3).
Dans les études cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine a été associé à une diminution des taux de phosphatases alcalines.
Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d'évolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont: nausées, vomissements, convulsions, troubles cardiovasculaires variés allant des arythmies asymptomatiques à l'arrêt cardiaque, atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de l'agitation jusqu'au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétine seule ont été extrêmement rares. Une surveillance de la fonction cardiaque et des constantes vitales est recommandée en complément d'un traitement symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la fluoxétine.
Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d'hémoperfusion et d'exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec du sorbitol, peut s'avérer autant, voire plus efficace qu'un traitement émétique ou un lavage gastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d'une poly-intoxication médicamenteuse.
Une surveillance médicale prolongée peut s'avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessives d'antidépresseurs tricycliques et traités, ou ayant été récemment traités, par fluoxétine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIDEPRESSEURS / INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, Code ATC: 06AB03.
La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ce qui explique probablement ce son mécanisme d'action.
La fluoxétine n'a pratiquement pas d'affinité pour les autres récepteurs tels que les récepteurs α1-, α2- et β-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques1 (H1), muscariniques et les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA).
Episode Dépressif majeur
Des études cliniques contrôlées versus placebo et comparateur actif ont été réalisées chez des patients présentant un épisode dépressif majeur. La fluoxétine s'est montrée significativement plus efficace que le placebo d'après le score sur l'échelle de dépression de Hamilton (HAM-D). Dans ces études, la fluoxétine a montré des taux de réponse (défini par une diminution de 50 % du score HAM-D) et de rémission significativement supérieurs, comparativement au placebo.
Relation effet-dose
Dans les études à dose fixe chez des patients présentant un épisode dépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie, qui n'évoque aucun avantage en terme d'efficacité à utiliser des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, l'expérience clinique montre que l'augmentation posologique peut être bénéfique pour certains patients.
Trouble Obsessionnel Compulsif
Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de 24 semaines), la fluoxétine s'est montrée significativement plus efficace que le placebo. Un effet thérapeutique a été démontré à la posologie de 20 mg/jour, mais des posologies supérieures (40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur. Le maintien d'efficacité à long terme n'a pas été démontré dans les études cliniques à long terme réalisées - trois phases de prolongation de traitement à la suite d'études à court terme et une étude de maintien d'efficacité de type « prévention des rechutes »-.
Boulimie
Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines) réalisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant aux critères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologie de 60 mg/jour était significativement plus efficace que le placebo dans la réduction des crises de boulimie et des conduites de vomissements induits ou de prise de laxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien de l'efficacité à long terme.
Deux études versus placebo ont été menées chez des patientes présentant un Trouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères de diagnostiques du DSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes d'intensité suffisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activités socio-professionnelles ainsi que de leur relation avec autrui. Les patientes sous traitement contraceptif oral étaient exclues de l'étude. Dans la première étude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utilisée pendant une période de 6 cycles et une amélioration des critères primaires d'efficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans la seconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours) pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles et une amélioration des critères primaires d'efficacité (score du « Daily Record of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études ne permettent pas de conclure sur l'efficacité et sur la durée appropriée du traitement.
Episodes dépressifs majeurs (enfants et adolescents)
Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants et adolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme, la fluoxétine à la dose de 20 mg a été significativement plus efficace versus placebo, sur la base de la réduction observée des scores CDRS -R totaux (Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement). Dans les deux études, les patients répondaient aux critères d'épisode dépressif majeur modéré à sévère (critères DSM-III ou DSM-IV) lors de trois évaluations successives effectuées par des pédopsychiatres.
L'efficacité observée dans les études cliniques réalisées avec la fluoxétine pourrait être liée à l'inclusion d'une population sélective de patients (patients qui n'ont pas présenté de guérison spontanée sur une période de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré une surveillance étroite). Les données d'efficacité et de tolérance au-delà de 9 semaines sont limitées. Dans l'ensemble, l'efficacité de la fluoxétine était modeste.
Les taux de réponse (critère principal défini par une diminution de 30 % du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquement significative dans une des deux études pivots (58 % pour la fluoxétine versus 32 % pour le placebo, p=0,013 et 65 % pour la fluoxétine versus 54 % pour le placebo, p=0,093). Dans ces deux études, la variation moyenne des scores CDRS -R au cours de l'essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour le placebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo, p<0,001.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La biodisponibilité n'est pas modifiée par la prise alimentaire.
Distribution
La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée (environ 95 %). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution: 20-40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues après plusieurs semaines d'administration. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre après une administration prolongée sont similaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.
Métabolisme
La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte 6 à 8 heures après l'administration. La fluoxétine est largement métabolisée par le CYP2D6. La fluoxétine est principalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation au métabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluoxétine).
Elimination
La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines après l'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60 %) par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.
Population à risque
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgé en bonne santé comparativement au sujet jeune.
Enfant et adolescent
La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétine est 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre varient avec le poids corporel de l'enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voir rubrique 4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine s'accumulent largement après prise orale répétée; les concentrations à l'équilibre ont été atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.
Insuffisant hépatique
En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées: elles peuvent atteindre respectivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquente doit être envisagée.
Insuffisant rénal
Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par rapport au sujet sain. Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau des concentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Au cours des tests in vitro ou chez l'animal, aucun effet cancérogène ou mutagène n'a été mis en évidence.
Dans une étude de toxicologie chez l'animal juvénile, l'administration d'une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeunes rats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence et une nécrose testiculaire irréversible, une vacuolisation de l'épithélium épididymaire, une immaturité et une inactivité de l'appareil femelle reproducteur ainsi qu'à une diminution de la fertilité. Des retards de maturation sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et les femelles (30 mg/kg/jour). La portée de ces données pour l'homme est inconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté des longueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle, une dégénérescence, une nécrose et une régénération des muscles squelettiques.
A la dose de 10 mg/kg/jour chez l'animal, les taux plasmatiques obtenus ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.
A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus chez l'animal ont été, approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.
Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l'inhibition du transporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il n'y a pas de données sur la réversibilité ou non de l'effet. Ces résultats sembleraient être étayés par des données cliniques.
Une autre étude chez les souriceaux traités de l'âge de 4 à 21 jours a montré que l'inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effets prolongés sur le comportement. Il n'y a pas de donnée sur la réversibilité de cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n'a pas été établie.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, saccharine de sodium, cyclamate de sodium, stéarate de magnésium.
Arômes: arôme menthe poivrée, arôme prune.
Sans objet.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées Alu/Alu.
Présentations:
Comprimés à 20 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60, 70, 100 et 100 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 377 149-4: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 377 150-2: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 377 151-9: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 377 152-5: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 377 153-1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 377 154-8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 377 155-4: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 570 111-5: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 570 112-1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.