RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 07/02/2012
METHOTREXATE BELLON 2,5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Méthotrexate .................................................................................................................................... 2,5 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.
· Polyarthrite rhumatoïde active.
· Formes polyarticulaires de l'arthropathie idiopathique juvénile sévère et active, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.
· Psoriasis de l'adulte:
o rhumatisme psoriasique,
o psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),
o érythrodermie psoriasique,
o psoriasis pustuleux généralisé.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d'une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le jour de la semaine où METHOTREXATE BELLON doit être administré (voir rubrique 4.4).
Voie orale
Posologie
Leucémies aiguës lymphoblastiques
La posologie usuelle est de 10 à 15 mg/m2 en une prise par semaine.
Les posologies sont variables selon les protocoles; elles doivent être ajustées selon la réponse clinique et la tolérance hématologique.
Ce produit est le plus souvent utilisé en association.
Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte
La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg, soit 3 à 6 comprimés par semaine, en prise unique.
L'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines.
En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3e mois de traitement sans dépasser 25 mg par semaine.
Arthropathie idiopathique juvénile
La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2 par semaine en une prise unique.
Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2 par semaine.
Psoriasis de l'adulte
La posologie recommandée est de 7,5 à 25 mg, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en prise unique.
L'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines.
En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3e mois de traitement sans dépasser 30 mg par semaine.
Supplémentation en acide folique
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.
Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).
Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acide folique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire de méthotrexate.
Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
· Grossesse et allaitement, femmes et hommes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception fiable (voir rubrique 4.6).
· En association avec:
o le vaccin antiamarile,
o le probénécide,
o le triméthoprime,
o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
o la phénylbutazone.
· Insuffisance respiratoire chronique.
· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.
· En cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au gluten, en raison de la présence d'amidon de blé (gluten).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'attention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de l'administration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d'une toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate quotidienne (voir rubrique 4.9) au lieu d'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le jour de la semaine où METHOTREXATE BELLON doit être administré, afin d'éviter toute confusion pouvant entraîner un surdosage accidentel.
Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise sous traitement.
Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.
En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.
|
Ce médicament est tératogène. |
Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique 4.6).
Avant la mise en route du traitement, il est recommandé d'effectuer un bilan biologique initial:
· hématologique: NFS, plaquettes,
· rénal: créatinine (clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft),
· hépatique: ALAT, PAL, albumine, bilirubine et les sérologies des hépatites B et C.
Précautions particulières d'emploi
Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.
La plupart de ces effets sont réversibles s'ils sont détectés précocement et lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.
La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.
· Dans le traitement d'entretien de la leucémie aiguë lymphoblastique, il est indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier la NFS et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
· Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l'adulte et de l'arthropathie idiopathique juvénile, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire:
o de l'état hématologique (NFS, plaquettes): surveillance hebdomadaire pendant les 3 premiers mois, puis mensuelle;
o de l'état rénal (créatinine), de l'état hépatique (ALAT, albumine, bilirubine): surveillance mensuelle.
· Lorsqu'il existe un risque de fibrose hépatique (notamment chez les sujets traités pour un psoriasis), la nécessité d'une biopsie hépatique avant et durant le traitement par méthotrexate doit être évaluée en fonction des avancées scientifiques actuelles. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients avec facteurs de risque tels que consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique, diabète, obésité et exposition significative à des médicaments ou agents chimiques hépatotoxiques
· En cas d'insuffisance rénale, il convient d'arrêter le traitement par méthotrexate ou, si le méthotrexate est formellement indiqué, de diminuer les doses et d'accroître la surveillance des patients car il y a un risque de majoration de la toxicité du méthotrexate. Le traitement sera interrompu en cas de persistance des signes d'insuffisance rénale.
· Chez les patients avec maladies inflammatoires (rhumatisme inflammatoire…), et ayant reçu des corticoïdes sur de longues périodes, le méthotrexate peut être considéré comme un facteur de risque d'ostéopathie et de fractures.
Supplémentation en acide folique:
Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.
Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg / semaine, est recommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).
Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acide folique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire de méthotrexate.
Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B 12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
+ Vaccin antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antivitamine K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES NEPHROTOXIQUES
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.
(aciclovir, acide amidotrizoïque, acide clodronique, acide ioxaglique, acide ioxitalamique, adefovir, amikacine, amphotericine b, carboplatine, ciclosporine, cidofovir, cisplatine, colistine, dibekacine, foscarnet, ganciclovir, gentamicine, ifosfamide, iobitridol, iodixanol, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromide, ioversol, isepamicine, kanamycine, methotrexate, netilmicine, oxaliplatine, pentamidine, spectimomycine, streptomycine, streptozocine, tacrolimus, tenofovir disoproxil, tobramycine, valaciclovir, valganciclovir, vancomycine).
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE
+ Probénécide
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
+ Triméthoprime
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Majoration de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
+ Phénylbutazone toutes formes y compris locales
Quelle que soit la dose de méthotrexate. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
+ Kétoprofène: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
+ Autres AINS: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
+ Pénicillines
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du methotrexate par les pénicillines.
+ Ciprofloxacine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
+ Acitrétine
Risque de majoration de l'hépatotoxicité du methotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sulfamides antibactériens
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antiagrégantes plaquettaires: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires: méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine
Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ AINS (autres que acide acétylsalicylique): méthotrexate utilisé à faibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Ciclosporine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons: méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine
Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène. En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.
Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.
Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Toxicité hématopoïétique: Elle doit être recherchée avec soin car sa présence peut constituer le premier signe d'une toxicité générale. Il s'agit d'une toxicité médullaire entraînant une thrombopénie, une leuconeutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes pour surveiller le traitement.
De rares cas de leucémie aiguë précédés ou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisomérase II.
De rares cas de lymphomes ont été rapportés.
· Toxicité rénale: elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes doses).
· Toxicité hépatique: elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases, le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d'atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d'utilisation de fortes doses ou lors d'irradiation hépatique.
· Toxicité digestive: nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite.
· Toxicité cutanéo-muqueuse: éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularite ont été rapportés.
Des réactions bulleuses sévères telles qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, et une nécrolyse épidermique toxique (ou syndrome de Lyell) ont été rapportées.
· Manifestations allergiques: exceptionnellement réactions allergiques: urticaires, œdème de Quincke, voire choc anaphylactique.
· Toxicité pulmonaire: pneumopathies interstitielles, infectieuses ou immunoallergiques. Le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie: en effet, s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.
· Manifestations toxiques générales sévères: l'ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble du tractus digestif.
· Neurotoxicité: aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l'humeur ou des dysesthésies crâniennes.
Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).
· Infections: comme pour tous les autres produits immunosuppresseurs, le méthotrexate peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes.
· Autres: hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance, nodules rhumatoïdes, ostéopathies telles que douleurs osseuses, ostéoporose et fractures de fatigue.
Des cas de surdosage par voie orale peuvent survenir lors d'une prise accidentelle quotidienne au lieu d'une prise hebdomadaire (voir rubrique 4.2).
En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.
Le méthotrexate n'est pas dialysable.
Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium (et non d'acide folique), antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTINEOPLASIQUE, Code ATC: L01BA01.
Le méthotrexate (antinéoplasique cytostatique) appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale chez l'adulte, le produit est rapidement absorbé, le pic sérique est obtenu en 1 heure. Pour les faibles doses (0,1 mg/kg), l'absorption est presque complète, elle est faible pour des doses plus importantes.
Chez l'enfant, l'absorption est également dose-dépendante. Elle diminue avec la dose et est quasi-complète pour les doses utilisées dans l'arthropathie idiopathique juvénile.
Distribution
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %. Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
Métabolisme
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.
Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.
Elimination
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 à 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures: 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7 - hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pouvoir mutagène:
Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.
Cancérogenèse:
On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
Pouvoir tératogène:
Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez la femme en âge de procréer.
Amidon de blé, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium.
Sans objet.
18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 comprimés en tube plastique en polypropylène de 30 ml fermé par un bouchon en polyéthylène.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 306 706-8: 20 comprimés en tube (polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.