RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/02/2012
APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA FRANCE, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'apomorphine.
Une ampoule de 2 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'apomorphine.
Une ampoule de 5 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'apomorphine.
Excipients:
Métabisulfite de sodium, 1 mg/ml
Sodium, 0,3 mg/ml (au maximum)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable/pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaune clair
pH 3-4
4.1. Indications thérapeutiques
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson: traitement des fluctuations motrices invalidantes (phénomène 'on-off') persistant malgré un traitement avec des doses adaptées de lévodopa (avec inhibiteur décarboxylase périphérique) et/ou d'autres agonistes dopaminergiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable est utilisée par voie sous-cutanée avec injection de bolus intermittents. APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable peut également être administrée par perfusion sous-cutanée par minipompe et/ou stylo. Apomorphine APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou avec de l'eau pour préparations injectables.
L'apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.
Posologie
Adultes
Administration
Sélection de patients candidats au traitement par Apomorphine 10 mg/ml solution injectable
Les patients chez qui le traitement par APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable est indiqué doivent pouvoir reconnaître les symptômes annonciateurs de la phase 'off' et être capables de se faire leurs injections ou disposer d'un aide-soignant capable de faire les injections à leur place si nécessaire.
Il est essentiel que le patient soit traité par dompéridone, généralement 20 mg trois fois par jour pendant au moins deux jours avant le début du traitement.
Le traitement par l'apomorphine doit être instauré dans un service spécialisé. Le patient doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple un neurologue). Le traitement du patient par lévodopa, seule ou en association avec d'autres agonistes dopaminergiques, doit être ajusté avant le début du traitement par APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable.
Détermination de la dose optimale
La dose appropriée est établie individuellement par titration.
Le schéma suivant peut être utilisé:
Injecter 1 mg d'apomorphine (0,1 ml), soit environ 15 à 20 microgrammes/kg, en sous-cutané durant une phase hypokinétique ou 'off' et observer la réponse clinique du patient pendant 30 minutes.
En l'absence d'efficacité ou en cas de réponse insuffisante, une deuxième dose de 2 mg d'apomorphine (0,2 ml) peut être injectée, observer la réponse motrice du patient pendant une demi-heure.
Les doses peuvent être augmentées par paliers, avec un intervalle d'au moins quarante minutes entre deux injections successives, jusqu'à l'obtention d'un effet de déblocage satisfaisant.
Mise en place du traitement
Une fois que la dose optimale a été déterminée, on peut administrer une injection unique en sous-cutanée dans le bas de l'abdomen ou l'extérieur de la cuisse dès les premiers signes d'un épisode 'off'. On ne peut exclure une variation de l'absorption, chez un même individu, selon les sites d'injection. En conséquence, il convient d'observer le patient pendant l'heure suivante pour évaluer la qualité de sa réponse au traitement. La dose peut être modifiée en fonction de la réponse du patient.
La posologie optimale d'apomorphine varie d'un patient à l'autre, mais une fois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.
Précautions pour la poursuite du traitement
La dose quotidienne d'APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable est très variable d'un patient à l'autre, généralement entre 3 et 30 mg, administrée en une à dix injections, voire même parfois douze injections par jour.
Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de 100 mg par jour et de ne pas dépasser 10 mg par injection en bolus.
Dans les études il a été possible de réduire dans une certaine mesure la dose de lévodopa; cette diminution varie considérablement selon les patients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d'un médecin expérimenté.
Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.
Perfusion continue
Les patients ayant montré une bonne réponse en période 'on' en début de traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par les injections intermittentes ou bien ayant besoin d'injections fréquentes et nombreuses (plus de 10 par jour), peuvent démarrer ou passer à une perfusion sous-cutanée continue par minipompe ou stylo comme décrit ci-dessous:
Commencer la perfusion continue au rythme de 1 mg d'apomorphine (0,1 ml) par heure, augmenter selon la réponse. Les augmentations de vitesse de perfusion ne doivent pas dépasser 0,5 mg par heure par intervalle de 4 heures minimum. Les vitesses de perfusion peuvent être comprises entre 1 mg et 4 mg par heure (0,1 ml et 0,4 ml), équivalent à 0,015 - 0,06 mg/kg/heure. Les perfusions ne doivent être administrées que pendant les heures de veille. Des perfusions 24 heures sur 24 ne sont pas recommandées à moins que le patient ne rencontre de graves difficultés pendant la nuit. Il ne semble pas y avoir de tolérance au traitement tant qu'il est interrompu au minimum 4 heures pendant la nuit. Dans tous les cas, il convient de changer de site d'injection toutes les 12 heures.
Les volumes indiqués ci-dessus correspondent au chlorhydrate d'apomorphine 10 mg/ml non dilué. Les volumes doivent être ajustés pour prendre en compte une dilution qui serait effectuée avant l'administration.
Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents avec la pompe, selon les directives du médecin.
Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peut être envisagée pendant la perfusion continue.
Enfants et adolescents
APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France, solution injectable est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
Sujets âgés
Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgés traités par apomorphine ne diffère pas de celle des patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Dépression respiratoire, démence, psychose ou insuffisance hépatique.
Un traitement intermittent à l'apomorphine n'est pas indiqué pour les patients ayant une réaction 'on' à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.
Hypersensibilité à l'apomorphine ou aux autres excipients du produit.
Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'apomorphine devra être administrée avec précaution aux patients atteints de maladie rénale, pulmonaire ou cardiovasculaire et aux personnes sujettes aux nausées et aux vomissements.
Il faut être encore plus prudent au début du traitement chez les sujets âgés et/ou les patients en mauvais état général.
L'apomorphine, particulièrement à doses élevées, pouvant causer une prolongation de l'intervalle QT, une attention particulière est nécessaire chez les patients traités ayant un risque de présenter de « torsade de pointes ».
Comme l'apomorphine risque de provoquer une hypotension, même en cas de traitement préalable par dompéridone, il faut être prudent chez les patients atteints de maladie cardio-vasculaire ou les patients prenant des médicaments vaso-actifs tels les antihypertenseurs, et particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypotension orthostatique.
L'apomorphine est associée à des effets sous cutanés locaux. Ces effets peuvent parfois être réduits en changeant de sites d'injection ou en appliquant des ultrasons (si possible) sur les zones nodulaires et indurées.
APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA FRANCE 10 mg/ml, solution injectable contient du métabisulfite de sodium susceptible rarement de provoquer de réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes. APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA FRANCE 10 mg/ml, solution injectable contient aussi moins de 1 mmol (23 mg)/ml de sodium; elle peut être considérée comme « sans sodium ».
Des cas d'anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront être réalisés à intervalles réguliers, en cas d'association de lévodopa à l'apomorphine.
La plus grande prudence est recommandée avant d'associer l'apomorphine à d'autres médicaments, en particulier ceux avec une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).
Des troubles neuropsychiatriques existent chez de nombreux patients au stade avancé de la maladie de Parkinson. Il semble que pour certains patients, l'apomorphine pourrait accentuer les troubles neuropsychiatriques. Il convient de faire très attention avant d'utiliser l'apomorphine chez ces patients.
Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et des cas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec apomorphine.
Les patients ayant présenté une somnolence ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, traités par des agonistes dopaminergiques, y compris l'apomorphine.
ATTENTION: Ne pas renverser la solution d'apomorphine sur les vêtements ou les plans de travail et textiles, car cela pourrait provoquer des taches vertes.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT.
Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sont pratiquement tous traités par d'autres médicaments pour leur maladie de Parkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveiller l'apparition d'effets indésirables inhabituels ou de potentialisation de l'effet thérapeutique.
Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l'apomorphine. Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l'apomorphine, cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes de complications neuropsychiatriques.
Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisager une réduction progressive de la dose d'apomorphine en cas d'administration par minipompe et/ou par stylo injecteur (des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal des dopaminergiques).
Il n'y a pas des données sur l'utilisation de l'apomorphine chez la femme enceinte.
Les données des études effectuées sur la reproduction animale n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des doses materno-toxiques chez le rat peuvent induire des troubles respiratoires chez le nouveau-né. Le risque dans l'espèce humaine n'a pas été établi (voir rubrique 5.3).
L'apomorphine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clairement définie.
On ne sait pas si l'apomorphine est excrétée ou non dans le lait maternel. La décision de continuer ou d'interrompre l'allaitement ou de continuer ou d'interrompre le traitement avec l'apomorphine doit être fait en fonction du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par l'apomorphine pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients traités à l'apomorphine présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité (par exemple l'utilisation des machines) où une altération de la vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès, jusqu'à sa disparition (voir également rubrique 4.4).
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100)
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: Des cas d'anémie hémolytique ont été signalée chez les patients traités par l'apomorphine.
Rare: Une éosinophilie est survenue rarement pendant le traitement par l'apomorphine.
Troubles immunologiques
Rares: Compte tenu de la présence de métabisulfite, des réactions allergiques (y compris anaphylaxie et bronchospasme) peuvent survenir.
Troubles psychiatriques
Fréquents: Les troubles neuropsychiatriques sont fréquents chez les patients parkinsoniens. APOMORPHINE ARCHIMEDES PHARMA France doit être utilisé avec davantage de précautions chez ces patients. Des troubles neuropsychiatriques (incluant une légère confusion transitoire et des hallucinations visuelles) sont survenues pendant le traitement par l'apomorphine.
Indéterminée: Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques y compris l'apomorphine, principalement par des posologies élevées et ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement par agoniste dopaminergique.
Troubles du système nerveux
Fréquents: Au début du traitement, une sédation transitoire avec chaque dose d'apomorphine peut être rapportée; elle disparaît habituellement après quelques semaines de traitement.
L'apomorphine peut entraîner une somnolence.
Vertiges/étourdissements ont été aussi rapportés.
Peu fréquents: L'apomorphine peut induire des dyskinésies pendant les périodes 'on' qui peuvent être sévères dans certains cas, obligeant à l'arrêt du traitement chez quelques patients.
Troubles vasculaires
Peu fréquents: Une hypotension orthostatique est peu fréquente et généralement transitoire (voir rubrique 4.4).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: Bâillements ont été rapportés pendant le traitement par l'apomorphine.
Peu fréquents: Des cas de troubles respiratoires ont été rapportés.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: Nausées et vomissements, en particulier au début du traitement à l'apomorphine, sont habituels en cas d'absence de traitement par dompéridone (voir rubrique 4.2).
Troubles cutanées et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: Des réactions cutanées locales et généralisées ont été rapportées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Des lésions sous-cutanées se développent souvent aux sites d'injection chez la plupart des patients, et en particulier avec une utilisation continue. Ces lésions peuvent être: induration et nodules sous-cutanés, zones érythémateuses, sensibles et indurées, panniculites. D'autres lésions locales (comme irritation, prurit, ecchymoses et douleur) peuvent aussi survenir.
Peu fréquents: Nécrose au site d'injection et ulcères ont aussi été rapportés.
Indéterminée: Œdème périphérique a été rapporté.
Investigations
Peu fréquent: Des cas de positivité du test de Commbs ont été rapportés chez des patients traités par apomorphine.
On connaît mal les effets cliniques du surdosage avec l'apomorphine par cette voie d'administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme cela est suggéré ci-dessous:
Des vomissements excessifs peuvent être traités par la dompéridone.
La dépression respiratoire peut être traitée par la naloxone.
Hypotension: prendre des mesures appropriées, par exemple relever les pieds du lit.
La bradycardie peut être traitée par l'atropine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AGONISTES DOPAMINERGIQUES
Code ATC: N04BC07
L'apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine et même si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2, elle ne partage pas les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.
Même si chez les animaux de laboratoire, l'administration d'apomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si à faibles doses, elle produit une réduction de l'activité locomotrice (sensée représenter l'inhibition pré-synaptique de la libération de dopamine endogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée à une action sur les récepteurs post-synaptiques. Cet effet biphasique s'observe également chez l'homme.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après injection sous-cutanée d'apomorphine, la pharmacocinétique correspond à un modèle à deux compartiments, avec une demi-vie de distribution de 5 (± 1,1) minute et une demi-vie d'élimination de 33 (± 3,9) minutes. La réponse clinique est bien corrélée aux concentrations d'apomorphine dans le liquide céphalorachidien; la distribution de la substance active est la mieux décrite par un modèle à deux compartiments. L'apomorphine est absorbée rapidement et complètement à partir du tissu sous-cutané, ce qui explique l'apparition rapide des effets cliniques (4 à 12 minutes) et la durée d'action brève (environ 1 heure) s'explique par sa disparition rapide. Le métabolisme de l'apomorphine fait appel à la glucuro-conjugaison et la sulfono-conjugaison pour au moins dix pour cent du total; aucune autre voie n'a été décrite.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité par voie sous-cutanée à doses répétées ne font état d'aucun risque additionnel particulier pour l'homme, outre les informations incluses dans les rubriques du RCP.
Des études de génotoxicité in vitro ont démontré un effet mutagène et clastogène, dû la plupart du temps à des dérivés formés par oxydation de l'apomorphine. Cependant, l'apomorphine n'était pas génotoxique dans les études réalisées in vivo.
Les effets de l'apomorphine sur la reproduction ont été investigués chez le rat. Dans cette espèce, l'apomorphine n'est pas tératogène, mais il a été noté que des doses materno-toxiques peuvent produire une carence de soins maternels et des troubles respiratoires chez le nouveau-né.
Des études de carcinogénèse n'ont pas été réalisées.
Métabisulfite de sodium (E223), Acide chlorhydrique (37 %, pour l'ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (99 %, pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
2 ans
Après la première ouverture de l'ampoule: utilisation immédiate
Après dilution:
La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C et 25°C lorsque le produit est dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % ou avec de l'eau pour préparations injectables dans des seringues en polypropylène. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après dilution sont de la responsabilité de l'utilisateur; en général, la durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à 2-8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoules en verre de type I incolore et transparent, contenant 2 ml de solution injectable
boîtes de 5 ou 10 ampoules.
Ampoules en verre de type I incolore et transparent, contenant 5 ml de solution injectable
boîtes de 5 ou 10 ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ne pas utiliser si la solution présente une coloration verte. La solution doit être examinée avant l'utilisation. N'utiliser la solution que si elle est limpide, incolore à jaune clair.
A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Apomorphine 10 mg/ml solution injectable est compatible avec les solutions injectables de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et avec l'eau pour préparations injectables.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARCHIMEDES PHARMA FRANCE SARL
10-12 RUE DU SERGENT BOBILLOT
92400 COURBEVOIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 492 543-3 ou 34009 492 543 3 0: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 492 545-6 ou 34009 492 545 6 9: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 10.
· 492 546-2 ou 34009 492 546 2 0: 5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 492 547-9 ou 34009 492 547 9 8: 5 ml en ampoule (verre), boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.