RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/02/2012
PERINDOPRIL RANBAXY 2 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tert-butylamine de périndopril ............................................................................................................... 2 mg
Pour un comprimé.
Excipient: lactose.
Pour la liste complèt e des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension
Traitement de l'hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque
Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique
Maladie coronaire stable
Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
4.2. Posologie et mode d'administration
Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL RANBAXY en une prise quotidienne le matin avant le repas.
La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4.) et à sa réponse tensionnelle.
Hypertension
PERINDOPRIL RANBAXY peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs.
La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prise matinale.
Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétion hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuvent faire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise.
Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.
La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.
Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec PERINDOPRIL RANBAXY; en particulier chez des patients traités par diurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant faire l'objet d'une déplétion hydrosodée.
Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par PERINDOPRIL RANBAXY (voir rubrique 4.4.).
Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement par PERINDOPRIL RANBAXY devra être initié à la dose de 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie de PERINDOPRIL RANBAXY sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit.
Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois de traitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale (voir le tableau ci-dessous).
Insuffisance cardiaque symptomatique
Il est recommandé d'initier le traitement par PERINDOPRIL RANBAXY, généralement utilisé en association avec un diurétique non-épargneur de potassium et/ou la digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillance médicale, à la posologie initiale de 2 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance, cette posologie peut être augmentée à 4 mg par jour après 2 semaines. La posologie sera adaptée en fonction de la réponse du patient au traitement.
Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceux considérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et une tendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devra être instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4.).
Les patients à haut risque d'hypotension symptomatique tels que les patients ayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayant une hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiques doivent être équilibrés, si possible avant l'instauration du traitement par PERINDOPRIL RANBAXY. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant le traitement par PERINDOPRIL RANBAXY (voir rubrique 4.4.).
Maladie coronaire stable
Le traitement par PERINDOPRIL RANBAXY devra être initié à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée. Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le Tableau 1 « adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale »). La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée.
Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale
La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous:
Tableau 1: adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale
|
Clairance de la créatinine (ml/min) |
Posologie recommandée |
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ClCR ≥ 60 |
4 mg par jour |
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ClCR < 15 |
2 mg les jours de dialyse |
*La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.
Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4. et 5.2.).
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. De ce fait, l'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
· Hypersensibilité au périndopril, à l'un des excipients ou à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).
· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.
· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit pendant le premier mois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.
Hypotension
Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volémique c'est-à-dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.
Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.
Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de PERINDOPRIL RANBAXY peut être nécessaire.
Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique
Comme les autres IEC, PERINDOPRIL RANBAXY doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la posologie initiale du périndopril devra être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2.) et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8.).
Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par PERINDOPRIL RANBAXY.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque PERINDOPRIL RANBAXY était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL RANBAXY peut être nécessaire.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.
Transplantation rénale
Il n'existe pas de données relatives à l'administration de PERINDOPRIL RANBAXY chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Hypersensibilité/Angio-œdème
Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par IEC, PERINDOPRIL RANBAXY inclus (voir rubrique 4.8.). Ceci peut se produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL RANBAXY doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète des symptômes.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC sont sujets à un risque accru de survenue d'angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.3.).
Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8.).
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (par exemple mal de gorge, fièvre).
Particularités ethniques
Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.
De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.
Intervention chirurgicale/Anesthésie
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL RANBAXY peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5.).
Lithium
L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium
L'association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Liées aux excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'initier le traitement par de faibles doses du périndopril et d'augmenter la posologie du périndopril progressivement.
+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium
Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par le périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie.
De ce fait, l'association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4.). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjà augmenté par la prise d'IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4.).
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine ≥ 3 g/jour:
Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.
La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.
+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs
L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril.
L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.
+ Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble s'être produit préférentiellement au cours des premières semaines lors d'association de traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés
Le périndopril peut être utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, les bêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés.
+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduite à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4.).
+ Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
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L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de PERINDOPRIL RANBAXY au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL RANBAXY est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PERINDOPRIL RANBAXY n'affecte pas directement la vigilance, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.
Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.
Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril et sont classés en fonction de leur fréquence.
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10);
peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Troubles sanguins et du système lymphatique
Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, et des cas d'agranulocytose ou de pancytopénie ont été très rarement rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénital en G6-PDH, de très rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Inconnu: hypoglycémie (voir rubriques 4.4. et 4.5.).
Troubles psychiatriques
Peu fréquent: troubles de l'humeur ou du sommeil.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées, étourdissements, vertiges, paresthésie.
Très rare: confusion.
Troubles oculaires
Fréquent: troubles de la vision.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: acouphène.
Troubles cardiaques
Très rare: arythmie, angine de poitrine et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4.).
Troubles vasculaires
Fréquent: hypotension et effets liés à une hypotension.
Très rare: accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).
Inconnu: vascularite.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: toux, dyspnée.
Peu fréquent: bronchospasme.
Très rare: pneumonie éosinophile, rhinite.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation.
Peu fréquent: bouche sèche.
Très rare: pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).
Affections cutanées et tissulaires
Fréquent: rash, prurit.
Peu fréquent: angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4).
Très rare: érythème multiforme.
Troubles musculaires et du tissu conjonctif
Fréquent: crampes musculaires.
Troubles du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: insuffisance rénale.
Très rare: insuffisance rénale aiguë.
Troubles des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent: impuissance.
Troubles généraux
Fréquent: asthénie.
Peu fréquent: transpiration.
Paramètres biologiques
Des augmentations d'urémie et de créatininémie plasmatique, une hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent se produire, en particulier en présence d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.
Essais cliniques
Pendant la période de randomisation de l'étude EUROPA, seuls les effets indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effets indésirables graves: 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par le périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L'arrêt du traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sous placebo, respectivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée.
Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4.). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) SEULS
Code ATC: C09AA04
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IE C et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 - 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient pendant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L'association d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risque d'hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
Insuffisance cardiaque
PERINDOPRIL RANBAXY réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.
Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré:
· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque.
Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg de PERINDOPRIL RANBAXY aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère à modérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.
Patients atteints d'une maladie coronaire stable
L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril 8 mg (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.
Le critère principal d'efficacité était un
critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] - p<0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
Périndopril est une pro drogue. Vingt sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.
Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.
Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale du périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.
Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E171).
Sans objet.
18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
Comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
Boîte de 10, 15, 20, 30, 60, 90, 100 ou 120.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES
11-15 Quai Dion Bouton
92800 Puteaux
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 393 982-9 ou 34009 393 982 9 7: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 983-5 ou 34009 393 983 5 8: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 984-1 ou 34009 393 984 1 9: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 985-8 ou 34009 393 985 8 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 986-4 ou 34009 393 986 4 8: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 987-0 ou 34009 393 987 0 9: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 998-2 ou 34009 393 998 2 9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 999-9 ou 34009 393 999 9 7: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC).
· 393 988-7 ou 34009 393 988 7 7: 10 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 393 989-3 ou 34009 393 989 3 8: 15 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 393 990-1 ou 34009 393 990 1 0: 20 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 393 991-8 ou 34009 393 991 8 8: 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 393 992-4 ou 34009 393 992 4 9: 60 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 393 993-0 ou 34009 393 993 0 0: 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 394 000-5 ou 34009 394 000 5 1: 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 394 001-1 ou 34009 394 001 1 2: 120 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PVC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.