Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 15/03/2012

MIRENA 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel ............................................................................................................................... 52,00 mg

Pour un dispositif.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif intra-utérin.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Contraception intra-utérine.

· Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes organiques décelables).

4.2. Posologie et mode d'administration

MIRENA doit être inséré dans la cavité utérine où il reste efficace pendant 5 ans.

Mode d'utilisation:

· La pose du DIU est plus facile pendant les règles. MIRENA doit être mis en place au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Il peut être remplacé par un nouveau dispositif à n'importe quelle période du cycle.

· La mise en place peut s'effectuer également aussitôt après un avortement du premier trimestre.

· Au cours du post-partum, le dispositif ne peut être mis en place qu'après involution complète de l'utérus et au plus tôt 6 semaines après l'accouchement. Si l'involution est significativement retardée, il convient d'attendre jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.

· L'étui de MIRENA contient une carte destinée à la patiente. Le médecin pourra y inscrire le numéro de lot de MIRENA, la date d'insertion, le nom du médecin, la date de changement/retrait prévisible, ainsi que la date de la prochaine visite de suivi.

· Le retrait du dispositif se fera après 5 ans d'utilisation au maximum. Le retrait du dispositif s'effectue en tirant doucement sur les fils à l'aide d'une pince. Si la patiente souhaite continuer à utiliser cette méthode, un nouveau DIU peut être inséré lors de la même consultation.

· Le DIU doit être retiré pendant les 7 premiers jours des règles, s'il persiste un cycle menstruel. Si le DIU est retiré en milieu de cycle, et que la femme a eu un rapport sexuel dans la semaine qui précède, la sécurité contraceptive n'est assurée que si un nouveau DIU est inséré immédiatement après le retrait. Si la femme souhaite changer de méthode contraceptive, il faudra utiliser une contraception mécanique pendant au moins 7 jours avant la date prévue du retrait et la poursuivre jusqu'à ce que la nouvelle contraception soit efficace.

· Après le retrait de MIRENA, il convient de s'assurer que le DIU est intact. Lors de retraits difficiles, des cas isolés ont été rapportés où le cylindre contenant l'hormone avait glissé sur les bras latéraux les cachant ainsi à la vue du médecin. Cette situation ne nécessite pas d'autre intervention dès que l'intégrité du DIU retiré a été vérifiée. Les extrémités arrondies des bras latéraux empêchent généralement le cylindre de se détacher complètement des bras.

4.3. Contre-indications

· Grossesse suspectée ou avérée;

· infection pelvienne, en cours, récente ou récidivante (pelvipéritonite, endométrite, salpingite);

· infection génitale basse (cervicite, vaginite…);

· endométrite du post partum;

· dysplasie cervicale;

· antécédent d'avortement septique au cours des 3 derniers mois;

· état médical associé à une sensibilité accrue aux infections;

· hémorragie génitale anormale sans diagnostic;

· anomalies congénitales ou acquises de l'utérus y compris les fibromes s'ils déforment la cavité utérine;

· affection maligne du col ou du corps utérin;

· tumeur hormono-dépendante;

· affections hépatiques aiguës ou tumeur hépatique;

· hypersensibilité à l'un des composants du dispositif;

· thrombophlébite évolutive ou embolie pulmonaire évolutive.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MIRENA est conditionné stérilement et le sachet stérile ne doit pas avoir été ouvert ou endommagé avant la pose. Il est impératif que la pose soit réalisée par un médecin familiarisé avec la technique d'insertion de MIRENA. La pose doit être réalisée dans des conditions d'asepsie. Se reporter à la notice de pose présente dans l'emballage et respecter strictement les recommandations d'insertion.

L'indication de MIRENA devra être discutée éventuellement après consultation spécialisée dans les circonstances suivantes: migraine, hypertension artérielle, antécédent de pathologie artérielle sévère (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Le retrait du DIU (dispositif intra-utérin) devra être envisagé:

· en cas de survenue ou aggravation de migraine, migraine ophtalmique avec perte de vision asymétrique, ou autre symptôme évoquant une ischémie cérébrale transitoire.

· en cas de survenue ou de récidive:

o de céphalée exceptionnellement sévère,

o d'ictère,

o d'augmentation importante de la pression artérielle,

o de suspicion ou de diagnostic d'une tumeur hormono-dépendante, y compris cancer du sein,

o de pathologie artérielle sévère telle qu'un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde,

o d'une infection génitale haute.

Des études épidémiologiques récentes ont montré qu'il pouvait exister une augmentation peu importante, statistiquement non significative du risque thromboembolique veineux chez des utilisatrices de progestatifs à faible dose.

MIRENA n'est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathie congénitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à une endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes de polypes ou de cancer endométrial.

MIRENA n'est pas une méthode contraceptive de première intention des jeunes femmes nullipares.

Dans l'indication ménorragies:

· Un bilan initial sera pratiqué afin de diagnostiquer une éventuelle anémie ferriprive associée. Un apport en fer peut s'avérer nécessaire afin de compenser cette anémie.

· Avant la mise en place de MIRENA, un examen gynécologique, une exploration diagnostique des ménorragies doivent être envisagés afin d'éliminer toute cause organique non décelée auparavant qui pourrait être masquée par les saignements irréguliers survenant durant les premiers mois.

· La patiente sera informée des alternatives médicales et chirurgicales du traitement des ménorragies: traitement progestatif, destruction de l'endomètre par laser, résection endométriale ou hystérectomie.

Examen médical / consultation:

Avant l'insertion du dispositif, la patiente doit être informée de l'efficacité, des risques et des effets indésirables du dispositif. Un examen gynécologique complet comportant au minimum un examen pelvien, un examen des seins et un frottis cervical doit être réalisé. Toute éventualité de grossesse ou d'IST (infection sexuellement transmissible) doit être éliminée et les infections génitales devront être correctement traitées.

La position de l'utérus et la taille de la cavité utérine devront être déterminées. Le positionnement fundique de MIRENA est particulièrement important afin d'assurer une exposition uniforme de l'endomètre au progestatif, afin d'éviter l'expulsion du DIU et d'assurer son efficacité maximale. De ce fait les instructions de pose devront être suivies soigneusement.

L'insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements; une syncope (réaction vasovagale) ou une crise convulsive chez les épileptiques ont été observées.

Un suivi régulier de la patiente sera instauré: 4 à 12 semaines après l'insertion, puis une fois par an, voire plus souvent si nécessaire.

MIRENA ne doit pas être utilisé en tant que contraception post coïtale.

Si des saignements irréguliers surviennent lors d'un traitement prolongé, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

MIRENA ayant un effet sur le volume des règles, une augmentation du flux menstruel peut être le signe d'une expulsion.

Oligo/aménorrhée:

Une oligoménorrhée ou une aménorrhée peuvent apparaître. Si les règles ne surviennent pas dans les 6 semaines suivant les règles précédentes, l'éventualité d'une grossesse doit être envisagée et écartée. Devant la persistance d'une aménorrhée, la répétition du test de grossesse n'est justifiée que si d'autres signes de grossesse sont présents.

Infections pelviennes:

Un des facteurs de risques connu d'infection pelvienne est la multiplicité des partenaires sexuels. L'infection pelvienne peut avoir des conséquences graves qui peuvent retentir sur la fertilité et augmenter le risque de grossesses ectopiques.

Le DIU MIRENA doit être retiré, si la femme présente une endométrite ou une infection pelvienne évolutive ou récidivante.

Expulsions:

L'expulsion partielle ou complète du dispositif intra-utérin peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Elle peut aussi toutefois passer totalement inaperçue et conduire à une perte de l'effet contraceptif. En cas d'expulsion partielle l'efficacité du dispositif peut être diminuée.

Un dispositif déplacé doit être retiré et remplacé lors de la même consultation.

Perforations:

Le DIU peut perforer ou pénétrer le myomètre. Cet incident est rare. Il survient généralement lors de l'insertion. Si la pose a été difficile ou particulièrement douloureuse, ou que des douleurs persistent après 30 minutes de repos ou que des douleurs apparaissent à distance de la pose, il faudra s'assurer du bon positionnement de MIRENA dans la cavité utérine (par échographie notamment). En cas de perforation, le DIU doit être retiré.

En cas d'insertion en post partum, chez des femmes qui allaitent et chez des femmes ayant un utérus rétroversé fixé, le risque de perforation peut être augmenté.

Une perforation utérine peut être diagnostiquée lors de la mise en évidence d'une grossesse ou lors d'un accouchement.

Grossesses ectopiques:

Les patientes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie tubaire ou d'infection pelvienne, ont un risque plus élevé de GEU (grossesse extra-utérine).

Il faut envisager l'éventualité d'une GEU, en présence d'une douleur abdominale basse et plus particulièrement lorsqu'elle est associée à l'absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patiente aménorrhéique.

Le taux de grossesses extra-utérines chez les utilisatrices de MIRENA est d'environ 0,1 pour 100 années-femmes.

Le risque absolu de grossesse ectopique chez les utilisatrices de MIRENA est faible. Cependant si une femme développe une grossesse avec le MIRENA in situ, le risque relatif de survenue d'une grossesse ectopique est augmenté.

Absence de fils:

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au niveau du col pendant les examens de suivi, une grossesse doit être exclue. Cependant, il est possible que les fils soient seulement remontés dans l'utérus ou le canal cervical; ils peuvent réapparaître lors des règles suivantes. S'ils n'ont pas été trouvés, le DIU peut avoir été expulsé. On peut recourir à l'échographie pour préciser la position exacte du dispositif. En cas d'échec de l'échographie ou en cas d'impossibilité d'y recourir, MIRENA peut être localisé grâce aux rayons X. Dans le cas où MIRENA devrait être retiré, il peut être ôté à l'aide d'une pince fine. Une dilatation du canal cervical peut être nécessaire.

Atrésie folliculaire:

L'effet contraceptif du dispositif est principalement dû à son effet local et la plupart des utilisatrices de MIRENA conservent des cycles ovulatoires. L'atrésie du follicule est quelquefois retardée et la folliculogénèse peut se poursuivre. Des follicules de grande taille sont observés chez environ 12 % des utilisatrices.

Ces follicules ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens. La plupart de ces follicules sont asymptomatiques mais certains peuvent s'accompagner de douleurs pelviennes ou de dyspareunie. Dans la majorité des cas, ils disparaissent spontanément au bout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillance échographique continue ainsi que d'autres mesures thérapeutiques ou diagnostiques sont recommandées. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié au DIU:

En cas de grossesse sous MIRENA et comme pour tout DIU, une grossesse ectopique doit être exclue. En cas de grossesse intra-utérine, le retrait du DIU est conseillé s'il est réalisable. Ce retrait peut provoquer une fausse couche.

Le maintien du dispositif intra-utérin au cours de la grossesse ne justifie pas une interruption de celle-ci.

Le maintien du dispositif intra-utérin peut augmenter le risque de complications obstétricales (infection, fausse couche, rupture prématurée des membranes, accouchement prématuré).

Si le DIU n'a pas été retiré, le déroulement de la grossesse doit faire l'objet d'une surveillance attentive.

Risque lié au lévonorgestrel:

Des risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin) ont été décrits avec des progestatifs.

En raison de l'administration intra-utérine et de l'exposition locale au lévonorgestrel, le risque possible d'un effet virilisant du fœtus féminin doit être pris en considération. Deux cas de fusion des grandes lèvres ont été observés chez des enfants pour lesquels MIRENA a été posé après le début de la grossesse, sans qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi.

Allaitement

Une dose très faible de lévonorgestrel (0,1 %) passe dans le lait maternel. Aucun effet délétère sur la croissance et le développement du nourrisson n'a été rapporté après la pose de MIRENA 6 à 8 semaines après l'accouchement. Par conséquent, MIRENA peut être utilisé en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MIRENA n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois qui suivent la mise en place du DIU; ces effets disparaissent ensuite au cours du temps.

Aux effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi», s'ajoutent les effets indésirables ci-dessous qui ont été rapportés chez des femmes utilisant MIRENA.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 10 % des utilisatrices) sont des saignements génitaux à type de spottings, une oligoménorrhée,une aménorrhée, ou des kystes ovariens fonctionnels.

La fréquence des saignements prolongés et des spottings diminue au cours des premiers mois de traitement.

La fréquence des kystes ovariens fonctionnels dépend de la méthode de diagnostic utilisée. Dans les essais cliniques des follicules de grande taille ont été diagnostiqués chez 12% à 31 % des femmes. La plupart des follicules sont asymptomatiques et disparaissent dans les 3 mois.

Des cas de cancer du sein ont été rapportés.

Des cas de grossesse extra-utérine ont été rapportés peu fréquemment d'après les données de pharmacovigilance.

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables classés selon la classification système-organe MedDRA version 9.1. Les fréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Classification Système-Organe	Fréquent ≥1% à <10 %	Peu fréquent ≥ 0,1% à < 1%	Rare ≥ 0,01% à < 0,1%
Affections psychiatriques	Dépression. Nervosité. Baisse de la libido.	Modification de l'humeur.
Affections du systèmenerveux	Céphalées.	Migraine.
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales. Nausées.	Ballonnement abdominal.
Affections de la peauet du tissu souscutané	Acné.	Alopécie. Hirsutisme. Prurit Eczéma.	Rash. Urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Douleurs dorsales.
Affections desorganes dreproduction et dsein	Douleurs pelviennes. Dysménorrhée. Leucorrhée. Vulv-vaginite. Tension mammaire. Douleur mammaire. Expulsion du DIU.	Infection pelvienne. Endométriose. Cervicite/ modification bénigne du frottis	Perforation utérine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Œdème.
Investigations	Prise de poids.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

CONTRACEPTIFS HORMONAUX- PROGESTATIFS.

Dispositif intra-utérin (G: Système combiné génito-urinaire et hormones sexuelles).

Code ATC: G02BA03

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé sous diverses formes: en association dans les contraceptifs oraux combinés, seul dans les contraceptifs minidosés ainsi que dans les thérapies substitutives hormonales ou les implants. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dans la cavité utérine, à partir d'un DIU. Ceci entraîne la libération d'une faible quantité journalière de lévonorgestrel directement au niveau de l'endomètre.

Le mécanisme d'action de MIRENA est différent de celui des DIU classiques au cuivre. Il repose principalement sur les modifications suivantes:

· épaississement de la glaire cervicale prévenant le passage cervical des spermatozoïdes,

· effet local du DIU sur l'endomètre et prévention de la prolifération de l'endomètre pouvant constituer un terrain hostile aux nombreux phénomènes qui interviennent dans le mécanisme de reproduction.

L'ovulation peut être inhibée chez certaines femmes.

Le taux d'échec (indice de Pearl) est de 0,2 pour 100 années-femmes et le taux d'échec cumulatif est d'environ 0,7 % à 5 ans. L'efficacité contraceptive de MIRENA a été étudiée dans des études cliniques majeures réalisées chez 3330 femmes. Le taux d'échec prend aussi en compte les grossesses par expulsions ou perforations non-décelées. Une efficacité contraceptive semblable a été observée dans une étude post-marketing incluant plus de 17000 femmes sous MIRENA (âge moyen: 40 ans). MIRENA ne nécessitant pas une prise journalière, les taux de grossesse en « utilisation habituelle » sont semblables à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés (« utilisation parfaite »).

L'utilisation de MIRENA n'altère pas le retour à la fertilité. Environ 80 % des femmes qui désirent une grossesse sont enceintes dans les 12 mois qui suivent le retrait du DIU.

MIRENA peut entraîner une diminution du volume des règles. Au bout de trois mois d'utilisation, les saignements menstruels diminuent de 88 % chez les femmes ayant des ménorragies. Chez ces patientes, suite à la réduction des saignements, on note une augmentation du taux d'hémoglobine sanguine.

La fréquence des dysménorrhées diminue également avec une fréquence identique à celle des contraceptifs oraux.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

MIRENA libère le lévonorgestrel localement au niveau de la cavité utérine. Le taux de libération in vivo a été estimé en moyenne à 20 µg/24 h pendant la première année suivant l'insertion du dispositif. Ce taux de libération diminue graduellement au cours du temps. Il est en moyenne de 10 µg/24 h à la cinquième année.

Distribution:

Au niveau plasmatique, le lévonorgestrel est fortement lié aux protéines circulantes, principalement la SHBG, mais aussi à l'albumine. La fraction libre circulante est d'environ 1 à 2 %. Le volume de distribution est d'environ 106 l.

Le lévonorgestrel est détectable dans le plasma une heure après l'insertion du dispositif MIRENA. Toutefois, le passage systémique est faible. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ deux semaines suivant l'insertion. En raison de la baisse progressive du taux de libération du lévonorgestrel, la concentration plasmatique moyenne diminue de 206 pg/ml (25 ^ème au 75 ^ème percentiles: 151 à 264 pg/ml) à 6 mois, à 194 pg/ml (146 à 266 pg/ml) à 12 mois et à 131 pg/ml (113 à 161 pg/ml) à 5 ans chez les femmes en âge de procréer et de poids supérieur à 55 kg.

Elimination/Excrétion:

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d'environ 1.0 ml/min/kg.

Le lévonorgestrel est excrété principalement sous forme de métabolites à part égale par voie rénale et fécale. Seules des traces de lévonorgestrel sont excrétées sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est estimée par voie orale à environ 43 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques de pharmacologie, toxicité par administration unique ou répétée, génotoxicité, cancérogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction conduites avec le lévonorgestrel n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé chez le lapin suite à l'administration intra-utérine de lévonorgestrel. L'évaluation de la sécurité des composants élastomères du réservoir d'hormones, du matériel en polyéthylène, et de la combinaison de substances élastomères et de lévonorgestrel n'a pas mis en évidence de bio-incompatibilités ou de potentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition du manchon:

Polydiméthylsiloxane (ELASTOMERE 4910), polydiméthylsiloxane (PDMS 373 Ml TUBING).

Composition du corps en T:

Polyéthylène, sulfate de baryum.

Fil de retrait:

Polyéthylène, oxyde de fer.

6.2. Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour avec MIRENA.

6.3. Durée de conservation

3 ans.