RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/03/2012
LEVOCETIRIZINE ZENTIVA 5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dichlorhydrate de lévocétirizine ......................................................................................................... 5,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients à effet notoire: un comprimé contient 67,5 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, biconvexe, oblong, avec un « e » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhinite allergique persistante) et de l'urticaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés avec une boisson et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Il est recommandé de prendre la dose quotidienne en une seule prise.
Adultes et enfants de plus de 12 ans:
5 mg par jour (soit 1 comprimé pelliculé).
Sujets âgés:
Un ajustement de la posologie est recommandé chez le sujet âgé s'il présente une insuffisance rénale modérée à sévère (voir « Insuffisants rénaux » ci-dessous).
Enfants de 6 à 12 ans:
5 mg par jour, (soit 1 comprimé pelliculé).
Enfants de 2 à 6 ans:
La forme comprimé pelliculé ne permet pas l'adaptation posologique chez les enfants de 2 à 6 ans. Pour cette tranche d'âge, il est recommandé d'utiliser une présentation de lévocétirizine adaptée à l'usage pédiatrique.
Enfants de moins de 2 ans:
L'administration de LEVOCETIRIZINE ZENTIVA 5 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de l'insuffisance des données dans cette population.
Insuffisants rénaux
L'intervalle entre les prises doit être ajusté selon la fonction rénale comme indiqué dans le tableau ci-après.
Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (Clcr) du patient en ml/min.
La Clcr (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:
Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal:
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Groupe |
Clairance de la créatinine |
Dose et fréquence d'administration |
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Fonction rénale normale |
≥ 80 |
1 comprimé à 5 mg une fois par jour |
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Insuffisance rénale légère |
50 - 79 |
1 comprimé à 5 mg une fois par jour |
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Insuffisance rénale modérée |
30 - 49 |
1 comprimé à 5 mg une fois tous les 2 jours |
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Insuffisance rénale sévère |
< 30 |
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1 comprimé à 5 mg une fois tous les 3 jours |
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Insuffisance rénale au stade terminal et patients dialysés |
< 10 |
Contre-indiqué |
Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale, la posologie sera ajustée individuellement en fonction de la clairance rénale du patient et de son poids. Il n'y a pas de données spécifiques chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisants hépatiques:
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique isolée.
En cas d'insuffisance hépatique et rénale associées, un ajustement de la posologie est recommandé (voir chapitre « Insuffisants rénaux » ci-dessus)
Durée de traitement:
La rhinite allergique intermittente, définie par la présence de symptômes moins de 4 jours par semaine ou sur une période de moins de 4 semaines, doit être traitée en fonction de la pathologie et de son historique. Le traitement peut être arrêté une fois les symptômes disparus et repris à la réapparition des symptômes. En cas de rhinite allergique persistante (définie par la survenue de symptômes plus de 4 fois par semaine et sur une période de plus de 4 semaines), un traitement continu peut être proposé au patient pendant la période d'exposition allergique.
L'expérience clinique acquise est de 6 mois de traitement avec 1 comprimé à 5 mg de lévocétirizine par jour. Pour l'urticaire chronique et la rhinite allergique chronique, il existe une expérience clinique allant jusqu'à un an de traitement avec la cétirizine (forme racémique).
Hypersensibilité connue à la lévocétirizine, ou aux dérivés de la pipérazine, ou à l'un des composants du produit.
Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'utilisation du comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 6 ans car cette forme ne permet pas l'adaptation de la posologie pour cette tranche d'âge. Il est recommandé d'utiliser une forme pédiatrique de lévocétirizine.
L'administration de lévocétirizine chez l'enfant de moins de 2 ans n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
La prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool (voir rubrique 4.5).
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études réalisées avec la cétirizine (mélange racémique) n'ont révélé aucune interaction cliniquement significative (avec la pseudoéphédrine, la cimétidine, le kétoconazole, l'érythromycine, l'azithromycine, le glipizide et le diazépam). De ce fait, aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec la lévocétirizine (en particulier, il n'y a pas d'étude spécifique avec les inducteurs du CYP3A4).
Il a été observé une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) avec la théophylline en prises répétées (400 mg par jour en une prise), alors que la biodisponibilité de la théophylline n'est pas modifiée par l'administration concomitante de cétirizine.
Le taux d'absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué par les aliments, bien que sa vitesse d'absorption soit réduite.
Chez certains patients sensibles, la prise concomitante d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central avec la cétirizine ou la lévocétirizine pourrait avoir des effets sur le système nerveux central, bien qu'il ait été démontré que la cétirizine, qui est le mélange racémique, ne potentialise pas les effets de l'alcool.
La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte ou allaitante.
Aucune donnée d'étude clinique sur des grossesses exposées n'est disponible pour la lévocétirizine.
Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
L'excrétion de lévocétirizine dans le lait maternel n'a pas été étudiée, mais son passage dans le lait est probable. L'expérience clinique avec des antihistaminiques de 1ere génération utilisés chez des femmes allaitant a révélé la survenue de symptômes mineurs à type d'irritabilité et de coliques chez 9,4 % des nourrissons allaités et de somnolence chez 1,6 %.
L'administration de doses élevées d'antihistaminiques de 1ere génération et l'administration par voie intraveineuse diminuent les concentrations sériques de base de la prolactine chez les femmes en début de postpartum, mais il est probable que l'administration orale, lorsque l'allaitement est instauré, de doses faibles de lévocétirizine n'ait pas d'influence sur la production de lait.
En raison de l'insuffisance de données, l'utilisation de lévocétirizine n'est pas recommandée pendant l'allaitement, particulièrement pour un traitement à long terme. Il ne doit être envisagé que si le traitement est indispensable pour la mère et qu'elle ne présente pas de trouble de la lactation. Dans ce cas, la dose de lévocétirizine doit être maintenue aussi faible que possible et les effets indésirables chez le nourrisson, notamment irritabilité ou somnolence, doivent être surveillés.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des études cliniques comparatives réalisées avec la lévocétirizine à la posologie recommandée n'ont pas mis en évidence d'altération de la vigilance, du temps de réaction, ou de la capacité à conduire.
Cependant, somnolence, fatigue et asthénie ont été décrits chez certains patients traités par lévocétirizine. Par conséquent, les patients susceptibles de conduire un véhicule, ou de manipuler un outil ou une machine potentiellement dangereux, devront évaluer au préalable leur réponse au traitement.
La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100); rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)
Au cours d'études cliniques menées chez des femmes et des hommes âgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine 5 mg et 11,3 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un effet indésirable. 91,6 % des ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Dans les essais cliniques, le taux de sortie d'essai en raison d'évènements indésirables a été de 1,0 % (9/935 patients) dans le groupe lévocétirizine 5 mg et de 1,8 % (14/771) dans le groupe placebo.
Au cours des essais cliniques, la lévocétirizine a été administrée à 935 sujets, à la posologie recommandée de 5 mg par jour. L'incidence des effets indésirables rapportés sous lévocétirizine 5 mg et placebo avec un taux supérieur ou égal à 1 % (fréquent ≥ 1/100 à <1/10) ont été:
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Placebo |
Lévocétirizine 5 mg |
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Céphalées |
25 (3,2 %) |
24 (2,6 %) |
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Somnolence |
11 (1,4 %) |
49 (5,2 %) |
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Sécheresse de la bouche |
12 (1,6 %) |
24 (2,6 %) |
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Sensation de fatigue |
9 (1,2 %) |
23 (2,5 %) |
Les effets indésirables tels qu'asthénie et douleur abdominale ont été rarement observés (fréquence comprise entre 1/1 000 et 1/100).
Un effet sédatif se manifestant notamment par une somnolence, une sensation de fatigue ou une asthénie a été observé dans l'ensemble plus fréquemment sous lévocétirizine 5 mg (8,1 %) qu'avec le placebo (3,1 %).
Depuis la commercialisation de la lévocétirizine, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence très rare (<1/10 000) en plus de ceux listés ci-dessus observés dans les essais cliniques:
· Système immunitaire: hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques
· Troubles psychiatriques: agressivité, agitation
· Troubles du système nerveux: convulsions
· Troubles visuels
· Troubles cardiaques: palpitations
· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: dyspnée
· Troubles gastro-intestinaux: nausée
· Troubles hépato-biliaires: hépatite
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème angioneurotique, éruption cutanée, prurit, rash, urticaire
· Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os: myalgie
· Investigations: prise de poids, anomalie du bilan biologique hépatique.
Symptômes:
Les symptômes de surdosage peuvent inclure: chez l'adulte, une somnolence et chez l'enfant un état d'agitation suivi d'une somnolence.
Conduite à tenir en cas de surdosage:
Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris en milieu spécialisé. Un lavage gastrique sera envisagé en cas d'ingestion récente. La lévocétirizine n'est pas éliminée par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antihistaminique à usage systémique, dérivé de la pipérazine.
Code ATC: R06AE09
La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs périphériques H1.
Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmol/l). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H1 est de 115 ± 38 min. Il a été démontré que le taux de fixation aux récepteurs après administration unique de lévocétirizine est de 90 % après 4 h et de 57 % à 24 h.
Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.
Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont été étudiées dans des essais randomisés contrôlés.
Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, de la desloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction érythémato-papuleuse induite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significativement réduit papules et érythème (p< 0,001) avec une intensité maximale dans les 12 premières heures et maintenue pendant 24 heures, ceci comparativement à la desloratadine et au placebo.
Dans une étude contrôlée contre placebo en chambre d'exposition pollinique, le délai d'action sur les symptômes a été de 1 heure après administration de 5 mg de lévocétirizine.
Les études menées in vitro (chambre de Boyden et technique sur culture cellulaire) montrent que la lévocétirizine inhibe in vitro la migration trans-endothéliale des éosinophiles induite par l'eotaxine à travers des cellules dermiques et bronchiques. Au cours d'une étude de pharmacodynamie expérimentale menée in vivo chez 14 patients (technique de chambre cutanée) trois effets inhibiteurs principaux ont été mis en évidence dans les premières 6 heures de la réaction induite par une exposition aux pollens: inhibition de la libération de VCAM-1, modulation de la perméabilité vasculaire et diminution du recrutement en éosinophiles.
L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine ont été démontrées au cours de plusieurs études cliniques en double aveugle, contrôlées, versus placebo, chez des patients présentant une rhinite allergique saisonnière ou per-annuelle ou persistante. La lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes de la rhinite allergique, y compris l'obstruction nasale.
Une étude clinique réalisée sur 6 mois chez 551 patients adultes (dont 276 traités par lévocétirizine) présentant une rhinite allergique persistante (symptômes présents 4 jours par semaine pendant au moins 4 semaines consécutives) et sensibilisés aux acariens et aux pollens de graminées a démontré que la lévocétirizine 5 mg était significativement plus efficace que le placebo sur l'amélioration du score symptomatique global de la rhinite allergique sur toute la durée de l'étude, sans tachyphylaxie. Pendant toute la durée de l'étude, la lévocétirizine a significativement amélioré la qualité de vie des patients.
L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine ont été démontrées au cours de deux études cliniques contre placebo chez des enfants de 6 à 12 ans présentant une rhinite allergique soit saisonnière soit per-annuelle. Dans les deux études, le traitement par lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes et la qualité de vie liée à l'état de santé.
Dans une étude clinique contrôlée contre placebo réalisée chez 166 patients présentant une urticaire chronique idiopathique, 85 patients ont été traités par un placebo et 81 patients ont reçu 5 mg de lévocétirizine une fois par jour pendant 6 semaines. Le traitement par lévocétirizine a significativement diminué la sévérité du prurit au cours de la première semaine et pendant toute la durée du traitement comparativement au placebo.
La mesure de la qualité de vie sur l'échelle Dermatology Quality of Life Index a montré un effet significativement supérieur de la lévocétirizine 5 mg par rapport au placebo.
Relation Pharmacocinétique/pharmacodynamie:
L'effet sur les réactions cutanées provoquées par l'histamine n'est pas corrélé avec l'évolution des concentrations plasmatiques.
Les ECG n'ont pas montré d'effets de la lévocétirizine sur l'intervalle QT.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire et indépendante du temps et de la dose avec une faible variabilité inter-individuelle. Les profils pharmacocinétiques de la lévocétirizine et de la cétirizine sont identiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination.
Absorption:
La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 h après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par une prise alimentaire. Cependant le pic de concentration plasmatique est diminué et retardé par l'alimentation.
Distribution:
Chez l'homme, aucune donnée n'est disponible concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de la lévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 90 %. La distribution de la lévocétirizine est restreinte puisque son volume de distribution est de 0,4 l/kg.
Métabolisme:
Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérées comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation aromatique, la N et O - déalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP3A4, l'oxydation implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à celles atteintes après administration orale d'une dose de 5 mg.
En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, les interactions médicamenteuses avec la lévocétirizine sont peu probables.
Elimination:
La demi-vie plasmatique de la lévocétirizine est de 7,9 ±1,9 heures chez l'adulte. La clairance corporelle totale apparente moyenne est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose absorbée. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.
Insuffisance rénale:
La clairance corporelle totale de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine, chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques en insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet à fonction rénale normale. La quantité de lévocétririzine éliminée au cours d'une séance classique d'hémodialyse de 4 heures est inférieure à 10 %.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques, issues d'études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité chronique, de génotoxicité, de cancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l'être humain.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage:
Hypromellose 2910/5, Macrogol 6000, Talc, Dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium) ou plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium) ou plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
Boîtes de 7, 14, 20, 30, 28, 50 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 221 340-9 ou 34009 221 340 9 3: 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
· 221 341-5 ou 34009 221 341 5 4: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
· 221 342-1 ou 34009 221 342 1 5: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
· 221 943-5 ou 34009 221 943 5 6: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
· 221 944-1 ou 34009 221 944 1 7: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
· 582 150-0 ou 34009 582 150 0 1: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
· 582 151-7 ou 34009 582 151 7 9: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.