Résumé des Caractéristiques du Produit

Un flacon contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine (à reconstituer dans 25 ml de solvant).

· Traitement d’induction et de consolidation de la leucémie aiguë lymphoblastique.

· Cancer papillaire/folliculaire de la thyroïde à un stade avancé ou récidivant.

· Traitement systémique du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique.

· Prévention intravésicale d’une récidive de cancer superficiel de la vessie à la suite d’une résection transurétrale.

· Tumeur de Wilm (au stade II dans les variantes hautement malignes, tous les stades avancés [III – IV]).

La doxorubicine est fréquemment utilisée dans des protocoles de chimiothérapie en association à d’autres agents cytotoxiques.

En raison d’un risque de myocardiopathie souvent létale, les risques et les bénéfices doivent être mis en balance chez chaque patient avant chaque administration.

Avant le début du traitement, il est recommandé de mesurer la fonction hépatique au moyen des paramètres conventionnels tels qu’ASAT, ALAT, PAL et bilirubine, ainsi que la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Une mesure de la FEVG par échocardiographie ou scintigraphie cardiaque doit être réalisée afin d’évaluer la situation cardiaque du patient. Cette vérification doit être réalisée avant le début du traitement et après chaque dose cumulée d’environ 100 mg/m² (voir rubrique 4.4).

DEBDOX 2 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion, doit être reconstitué à une concentration de 2 mg/ml au moyen de 25 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou d’eau pour préparation injectable. Consulter la rubrique 6.6 pour des détails supplémentaires sur la reconstitution et la dilution.

L'administration de la doxorubicine par voie intraveineuse (iv) doit être effectuée avec une grande prudence, et il est conseillé de la réaliser en 3 à 5 minutes dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution de glucose à 5 % s’écoulant par gravité. Cette méthode minimise le risque de thrombose et d’extravasation périveineuse, qui entraîne une cellulite sévère, une vésication et une nécrose tissulaire. La doxorubicine peut être administrée par voie intraveineuse en bolus en quelques minutes, par perfusion brève d’une durée allant jusqu’à une heure ou par perfusion continue pendant une durée allant jusqu’à 24 heures. Une injection intraveineuse directe n’est pas recommandée en raison d’un risque d’extravasation, qui peut apparaître même en présence d’un retour veineux adéquat à l’aspiration à l'aiguille.

Ce médicament ne doit pas être administré par voie intramusculaire, sous-cutanée, orale ou intrathécale.

La dose est habituellement calculée sur la base de la surface corporelle (mg/m²). Le schéma d’administration de la doxorubicine peut varier en fonction de l’indication (tumeur solide ou leucémie aiguë) et de son utilisation dans le protocole de traitement considéré (en monothérapie ou en association à d’autres agents cytotoxiques ou dans le cadre de procédures multidisciplinaires combinant une chimiothérapie, une intervention chirurgicale, une radiothérapie et un traitement hormonal).

La dose recommandée est de 60 à 75 mg/m² de surface corporelle par voie intraveineuse tous les 21 jours en dose unique ou fractionnée sur 2 ou 3 jours consécutifs. Le schéma d’administration et la dose peuvent être adaptés conformément au protocole. Consulter les protocoles actuels pour des informations précises sur la posologie.

La posologie du chlorhydrate de doxorubicine administré en association à d’autres cytostatiques doit être réduite à 30 à 60 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines

La dose maximale totale de 450 à 550 mg/m² de surface corporelle ne doit pas être excédée (en incluant l’administration de médicaments apparentés tels que la daunorubicine).

Les patients présentant une cardiopathie concomitante et recevant une radiothérapie médiastinale et/ou cardiaque avant un traitement par un agent alkylant et les patients à haut risque (patients hypertendus depuis plus de 5 ans ou présentant des lésions coronariennes, valvulaires ou myocardiques préexistantes ou âgés de plus de 70 ans) ne doivent pas recevoir un dose maximale totale supérieure à 400 mg/m² de surface corporelle, et leur fonction cardiaque doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4.).

La dose doit être réduite en cas d’immunodépression ; une posologie alternative est de 15 à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine.

En cas d’altération de la fonction hépatique, la dose doit être réduite conformément au tableau suivant :

La doxorubicine est contre-indiquée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Chez les patients insuffisants rénaux (DFG inférieur à 10 ml/min), 75 % de la dose prévue doivent être administrés.

Un traitement par perfusion continue d’une dose unique sur 24 heures et non par injection doit être envisagé chez les patients exposés à un risque accru de cardiotoxicité. Les manifestations de cardiotoxicité peuvent être ainsi moins fréquentes sans réduction de l’efficacité thérapeutique. Chez ces patients, la fraction d’éjection doit être mesurée avant chaque cycle de traitement.

La posologie peut être réduite chez les patients ayant des antécédents de traitement par des agents myélodépresseurs. Leur réserve médullaire peut être insuffisante.

Une réduction de la dose initiale ou une prolongation de l’intervalle d’administration doit être envisagée chez les patients obèses (voir rubrique 4.4).

En raison d’un risque substantiel de cardiotoxicité induite par la doxorubicine chez l’enfant et l’adolescent, une dose cumulée maximale dépendant de l’âge du patient ne doit pas être excédée. La dose cumulée maximale est habituellement considérée comme de 300 mg/m² chez l’enfant (moins de 12 ans), alors qu’elle est fixée à 450 mg/m² chez l’adolescent (à partir de 12 ans). La dose cumulée maximale demeure mal déterminée chez le nourrisson, mais une tolérance encore plus limitée est prévisible.

La posologie doit être réduite chez l’enfant en raison d’un risque plus élevé de cardiotoxicité, particulièrement tardive. Une myélotoxicité doit être prévue, avec des nadirs 10 à 14 jours après le début du traitement. Veuillez consulter les protocoles de traitement actuels et la littérature spécialisée.

Note : Les posologies de la doxorubicine liposomale et de la doxorubicine conventionnelle sont différentes. Ces deux formulations ne sont pas interchangeables.

Le chlorhydrate de doxorubicine peut être administré par instillation intravésicale pour le traitement d'un cancer superficiel de la vessie et la prévention d’une récidive après une résection transurétrale (RTU). La dose recommandée pour le traitement intravésical d’un cancer superficiel de la vessie est de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de sérum physiologique par instillation. La concentration optimale est d’environ 1 mg/ml. La solution doit demeurer dans la vessie pendant 1 à 2 heures. Au cours de cette période, le patient doit être tourné de 90° toutes les 15 minutes. Afin d’éviter une dilution indésirable par l’urine, le patient doit être invité à ne pas boire pendant les 12 heures précédant l’instillation (ce qui devrait réduire la production d’urine à environ 50 ml/h). L’instillation peut être réeffectuée au bout d’une semaine à un mois, en fonction de la nature curative ou préventive du traitement.

· dépression médullaire marquée et persistante et/ou stomatite sévère induite par un traitement cytotoxique et/ou une radiothérapie précédents (y compris chez les patients à risque hémorragique élevé),

· troubles du rythme sévères, altération de la fonction cardiaque, infarctus du myocarde à la phase aiguë, antécédents d’infarctus du myocarde, cardiopathie inflammatoire aiguë,

· tumeurs invasives ayant pénétré dans la paroi de la vessie (au-delà de T₁),

La doxorubicine doit être uniquement administrée sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté en matière de traitement cytotoxique. Les patients doivent être également attentivement et étroitement surveillés au cours du traitement.

Les éventuelles complications cliniques doivent être attentivement recherchées, particulièrement chez les patients âgés, les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou présentant une dépression médullaire ou les patients précédemment traités par une anthracycline ou par radiothérapie médiastinale.

Les examens de surveillance suivants sont recommandés avant ou pendant un traitement par la doxorubicine (leur fréquence dépend de l’état général du patient, de la dose et des médicaments concomitants) :

· surveillance régulière de la fonction cardiaque (mesure de la FEVG par exemple par ECG, échocardiographie et ventriculographie isotopique),

· inspection quotidienne de la cavité buccale et du pharynx à la recherche de modifications des muqueuses,

· analyses de sang : hématocrite, plaquettes, formule leucocytaire, ASAT, ALAT, LDH, bilirubine, acide urique.

La doxorubicine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire, sous-cutanée, orale ou intrathécale.

Le patient doit être informé que l’urine pourrait être rougeâtre après l’administration.

Les nausées, vomissements et mucites sont souvent extrêmement sévères et doivent être adéquatement traités.

L’incidence de la myocardiopathie induite par anthracycline augmente rapidement, même sans facteur de risque préexistant, si la dose cumulée totale maximale est excédée (adultes : 550 mg/m² de surface corporelle, 400 mg/m² en cas de radiothérapie thoracique précédente ou durant un traitement concomitant par un alkylant). Une cardiotoxicité a été cependant observée à une dose totale beaucoup plus faible dans des cas isolés. Le risque d’insuffisance cardiaque grave augmente par exemple d’environ 5 % après une dose cumulée totale de 550 mg/m² de surface corporelle.

La dose cumulée doit être prise en compte quand la doxorubicine est administrée chez l’enfant, qui tolère une plus faible dose totale sur la durée de la vie et chez qui une radiothérapie additionnelle, un jeune âge au début du traitement et un traitement concomitant intensif entraînent un risque particulièrement élevé de cardiotoxicité tardive engageant le pronostic vital, avec dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque et/ou troubles du rythme. De plus, comparativement aux garçons, les filles semblent particulièrement prédisposées à une cardiotoxicité retardée après un traitement par la doxorubicine.

Une prudence particulière est également indiquée chez l’enfant de moins de 2 ans et chez les patients précédemment traités pour des troubles cardiaques (coronaropathie, insuffisance cardiaque), ainsi qu'en cas d’administration en relation temporelle avec un traitement hyperthermique.

La fonction cardiaque doit être surveillée par ECG, échocardiographie et ventriculographie isotopique avant, pendant et après une chimiothérapie incluant la doxorubicine.

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez un patient présentant une dépression médullaire grave. Une réduction de la dose ou un retard de l’administration est nécessaire en ce cas.

Des précautions doivent être prises afin de pouvoir assurer le traitement prompt et efficace d’une infection grave et/ou d’un épisode hémorragique. Une infection existante doit être traitée avant l’instauration d’un traitement par la doxorubicine.

Note : La doxorubicine ne doit pas être administrée en présence d’une inflammation, d’ulcérations ou d’une diarrhée.

Une numération-formule complète avec numération plaquettaire doit être effectuée avant chaque cycle de traitement. Une dépression médullaire induite par le chlorhydrate de doxorubicine, qui affecte principalement les leucocytes, nécessite une étroite surveillance hématologique, car elle peut aboutir à des surinfections et des saignements si elle est sévère. Une leucopénie sévère peut apparaître aux doses recommandées pour le traitement de tumeurs solides (une numération leucocytaire inférieure ou égale à 1 000/mm³ est prévisible au cours d’un traitement par le chlorhydrate de doxorubicine à pleine dose). La leucopénie est la plus marquée 10 à 14 jours après le traitement, et la numération des leucocytes revient le plus souvent à la normale au jour 21. Le traitement ne doit pas être instauré ou poursuivi si la numération des polynucléaires est inférieure à 2 000/mm³. Ce seuil peut être fixé à une valeur plus basse lors du traitement d’une leucémie aiguë, en fonction des circonstances. La réalisation régulière d’un bilan hématologique est également requise en raison d'un risque de leucémie secondaire après un traitement par un agent anticancéreux. Une rémission d’une leucémie aiguë peut être obtenue si le diagnostic est posé à une phase précoce et avec un protocole approprié de chimiothérapie.

Il existe un risque connu de survenue d’une myocardiopathie induite par anthracycline et dépendant de la dose cumulée. Une dose cumulée de 450 à 550 mg/m² ne doit donc pas être excédée. Le risque d’insuffisance cardiaque augmente considérablement aux doses cumulées plus élevées. Des manifestations de cardiotoxicité induites par la doxorubicine apparaissent habituellement au cours du traitement ou dans les deux mois suivant son arrêt, mais des complications tardives (plusieurs mois ou années après le traitement) ont été rapportées. La fonction cardiaque doit donc être évaluée avant le traitement et étroitement surveillée pendant toute la durée de celui-ci. Un électrocardiogramme est recommandé avant et après chaque cycle de traitement. Des modifications de l’ECG telles qu’une dépression ou une négativation de l’onde T, un sous-décalage du segment ST ou des troubles du rythme sont habituellement des signes d’un effet toxique aigu mais transitoire (réversible) et ne sont pas considérées comme indiquant une suspension du traitement par la doxorubicine. Une réduction de l’amplitude du complexe QRS et une prolongation du temps de systole sont cependant considérées comme témoignant davantage d'une cardiotoxicité induite par une anthracycline.

Le meilleur signe prédictif d’une myocardiopathie est une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) déterminée par échocardiographie ou scintigraphie cardiaque. La FEVG doit être mesurée avant le traitement et après chaque dose cumulée d’environ 100 mg/m², ou en cas de signes cliniques d’insuffisance cardiaque. En règle générale, une diminution absolue ≥ 10 % ou une réduction au-dessous de 50 % chez un patient dont la FEVG était initialement normale est un signe d’altération de la fonction cardiaque. La possibilité de la poursuite du traitement par la doxorubicine doit être attentivement évaluée dans ces cas.

Le risque de cardiotoxicité peut être plus élevé chez les patients précédemment traités par radiothérapie médiastinale ayant concerné le péricarde ou par une autre anthracycline et/ou anthracènedione ainsi que chez les patients âgés de plus de 70 ans ou de moins de 15 ans ou ayant des antécédents de cardiopathie. La détermination de la dose totale de doxorubicine administrable chez un patient donné doit également prendre en compte tout traitement précédent ou concomitant pouvant être cardiotoxique, par exemple par le cyclophosphamide intraveineux à forte dose, par une radiothérapie médiastinale ou par une anthracycline apparentée telle que la daunorubicine.

Des troubles du rythme cardiaque aigus et sévère ont été rapportés au cours de l’administration de la doxorubicine ou des quelques heures suivantes.

Des troubles cardiaques peuvent également apparaître au cours d’une grossesse chez une femme précédemment traitée par la doxorubicine (jusqu’à 20 ans auparavant), même en l’absence d’antécédents de signes d’événements indésirables cardiaques. Des cas d’insuffisance cardiaque congestive et d’œdème pulmonaire ont été décrits. Les femmes ayant des antécédents de traitement par la doxorubicine et débutant une grossesse doivent être suivies à la recherche d’événements indésirables cardiaques. Voir également rubrique 4.8.

La doxorubicine est principalement éliminée par le système hépatobiliaire. Son élimination peut donc être prolongée, avec des manifestations consécutives de toxicité générale, en cas d’altération de la fonction hépatique ou d’obstruction biliaire. Une vérification de la fonction hépatique au moyen de paramètres conventionnels tels que l'ASAT, l'ALAT, la PAL et la bilirubine est donc recommandée avant et pendant le traitement dans la mesure où un ajustement posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par la doxorubicine doit être évalué avant son instauration chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une hépatotoxicité sévère ayant parfois abouti au décès a été rapportée chez des patients ayant des antécédents de radiothérapie médiastinale.

Une leucémie secondaire avec ou sans phase préleucémique a été parfois observée chez des patients traités par une anthracycline (dont la doxorubicine). Une leucémie secondaire survient plus fréquemment si la doxorubicine est administrée en association à un agent cytostatique altérant l’ADN (par exemple alkylant, dérivé du platine) ou à une radiothérapie, si le patient a précédemment reçu un traitement cytotoxique intensif, ou si la posologie de l’anthracycline a été augmentée.

Ces cas pourraient apparaître après une courte période de latence (1 à 3 ans).

L’uricémie peut augmenter au cours du traitement. Un traitement hypo-uricémiant doit être instauré en cas d'hyperuricémie.

L’uricémie doit être surveillée ; des apports liquidiens suffisants doivent être assurés (au moins 3 l/m² par jour). Un inhibiteur de la xanthine oxydase (allopurinol) peut être administré si nécessaire.

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Une administration intravésicale de doxorubicine peut induire des manifestations de cystite chimique (dysurie, pollakiurie, nycturie, strangurie, hématurie et nécrose de la paroi vésicale).

Une attention particulière est nécessaire en cas de problème lié au cathéter (obstruction urétrale due à une invasion par une tumeur intravésicale).

Une administration intravésicale est contre-indiquée si la tumeur a pénétré dans la paroi vésicale (au-delà de T₁).

Une administration intravésicale ne doit pas être tentée chez un patient présentant une tumeur invasive ayant pénétré dans la paroi vésicale, une infection urinaire ou une affection inflammatoire de la vessie.

Des précautions particulières sont requises chez les patients précédemment ou actuellement traités par radiothérapie, ou devant l’être. Ces patients sont exposés à un risque particulier de réaction locale dans le champ irradié (phénomène de rappel) en cas d’administration de doxorubicine. Des cas d’hépatotoxicité (lésions hépatiques) sévères et parfois fatals ont été rapportés dans ce contexte. Une radiothérapie médiastinale précédente augmente la cardiotoxicité de la doxorubicine. Une dose cumulée de 400 mg/m² ne doit jamais être excédée, particulièrement dans ce cas.

Le chlorhydrate de doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 4.5). La doxorubicine potentialise la toxicité des radiations pour le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie.

La doxorubicine a été génotoxique et mutagène lors de tests in vitro et in vivo.

Chez la femme, la doxorubicine peut entraîner une infécondité au cours de la période d’administration. La doxorubicine peut induire une aménorrhée. L’ovulation et la menstruation paraissent réapparaître après l'arrêt du traitement, mais une ménopause prématurée peut survenir.

La doxorubicine est mutagène et peut induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Une oligospermie ou une azoospermie peut être définitive, mais une normalisation de la numération spermatique a été rapportée dans certains cas. Elle peut survenir plusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités par la doxorubicine doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux hommes traités par la doxorubicine de ne pas engendrer pendant le traitement et au cours des 6 mois suivant sa fin, et de demander conseil quant à la cryoconservation de leur sperme avant le traitement en raison de la possibilité d’une infécondité irréversible due à la doxorubicine. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement et au cours des 6 mois suivant la fin de celui-ci.

Des picotements ou une sensation de brûlure au site d’administration peuvent être des signes d’une discrète extravasation. Une extravasation entraîne une nécrose tissulaire sévère et progressive. Si une extravasation est suspectée ou apparaît, l’injection doit être arrêtée puis réinstaurée dans une autre veine. Un refroidissement de la zone pendant 24 heures peut réduire la gêne. Le patient doit être étroitement surveillé pendant plusieurs semaines. Des mesures chirurgicales pourraient être nécessaires.

Les vaccins ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.5). Au cours de leur traitement par le chlorhydrate de doxorubicine, les patients doivent éviter un contact avec des personnes récemment vaccinées contre la poliomyélite.

L’élimination systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (> 130 % du poids corporel idéal (voir rubrique 4.2).

La cardiotoxicité de la doxorubicine est accrue par un traitement précédent ou concomitant par d’autres anthracyclines ou d’autres agents potentiellement cardiotoxiques (par exemple 5-fluoro-uracile, cyclophosphamide ou paclitaxel) ou par des produits agissant sur la fonction cardiaque (par exemple antagonistes calciques). La fonction cardiaque doit être attentivement suivie en cas d’association de la doxorubicine à l’un des agents susmentionnés.

L’association du trastuzumab à une anthracycline (dont la doxorubicine) expose à un risque élevé de cardiotoxicité.

Un traitement à base d’anthracycline doit être évité dans la mesure du possible pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines après l’arrêt du trastuzumab. La fonction cardiaque du patient doit être attentivement surveillée en cas d’administration d’une anthracycline. L’administration concomitante d'une anthracycline et du trastuzumab doit être limitée au contexte d’un essai clinique correctement contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant précédemment reçu une anthracycline sont également exposés à un risque de cardiotoxicité au cours d’un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’administration conjointe du trastuzumab et d’une anthracycline.

Un traitement concomitant ou précédent par un médicament affectant la fonction de la moelle osseuse (par exemple cytostatique, sulfamide, chloramphénicol, phénytoïne, dérivés de l’amidopyrine, antirétroviraux) pourrait entraîner des perturbations sévères de l’hématopoïèse. La posologie de la doxorubicine doit être modifiée si nécessaire. Les effets toxiques d’un traitement par la doxorubicine peuvent être accrus en cas d’association à d’autres cytostatiques (par exemple cytarabine, cisplatine ou cyclophosphamide).

L’hépatotoxicité de la doxorubicine peut être accrue par d'autres modalités thérapeutiques hépatotoxiques (par exemple 6-mercaptopurine).

Il peut être nécessaire d’adapter la dose de chlorhydrate de doxorubicine en cas d’administration conjointe de ciclosporine, car, en ce cas, la clairance la clairance de la doxorubicine diminue d’environ 50 %. L’ASC de la doxorubicine augmente de 55 % et celle du doxorubicinol de 350 %. Une réduction de 40 % de la dose de doxorubicine est suggérée avec cette association. Comme le vérapamil, la ciclosporine inhibe à la fois l’isoenzyme CYP3A4 et la glycoprotéine P, ce qui pourrait expliquer l’interaction et l’accroissement résultant des effets indésirables.

Les inhibiteurs du cytochrome P450 (par exemple la cimétidine) réduisent également la clairance plasmatique de la doxorubicine et augmentent son ASC, peut-être par un mécanisme similaire à celui suggéré pour la ciclosporine, ce qui peut donc aboutir à un accroissement des effets indésirables. Inversement, les inducteurs du cytochrome P450 (par exemple phénobarbital et rifampicine) diminuent la concentration plasmatique de la doxorubicine et peuvent donc réduire son efficacité.

La doxorubicine est un puissant agent radiosensibilisant, et le phénomène de rappel qu’elle induit peut engager le pronostic vital. Toute radiothérapie précédente, concomitante ou consécutive peut accroître la cardiotoxicité ou l’hépatotoxicité de la doxorubicine. Cela s’applique également aux traitements concomitants par des médicaments cardiotoxiques ou hépatotoxiques. Un traitement par la doxorubicine à la suite d’un traitement par le cyclophosphamide peut non seulement accroître une cardiotoxicité, mais encore aggraver une cystite hémorragique.

L’administration du paclitaxel avant celle de la doxorubicine peut entraîner une concentration plasmatique élevée de doxorubicine et/ou de ses métabolites. Des données suggèrent que cet effet est moindre quand l’anthracycline est administrée avant le paclitaxel.

Un traitement par la doxorubicine peut augmenter l’uricémie, ce qui peut nécessiter une adaptation de la dose d’un traitement hypo-uricémiant.

Un traitement concomitant par le chlorhydrate de doxorubicine diminue l’absorption des antiépileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne, valproate).

Au cours de leur traitement par le chlorhydrate de doxorubicine, les patients ne doivent pas recevoir de vaccin et doivent éviter un contact avec des personnes récemment vaccinées contre la poliomyélite.

La doxorubicine se lie à l’héparine et au 5-fluoro-uracile. Une précipitation et une réduction de l’action des deux substances sont donc possible. Voir la rubrique 6.2 pour des détails supplémentaires.

La doxorubicine ne devrait pas être utilisée pendant la grossesse. En règle générale, un cytostatique ne doit être administré pendant la grossesse que sur indication stricte, et le bénéfice pour la mère doit être mis en balance avec les dangers éventuels pour le fœtus. La doxorubicine a été embryotoxique, fœtotoxique et tératogène lors d’études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après celui-ci (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. La doxorubicine est contre-indiquée pendant l’allaitement, qui doit donc être arrêté en cas de traitement par ce médicament (voir rubrique 4.3).

Une administration intravésicale peut induire les effets indésirables suivants : hématurie, irritation vésicale et urétrale, strangurie et pollakiurie. Ces réactions sont habituellement de sévérité modérée et de courte durée.

L’administration intravésicale de la doxorubicine peut parfois provoquer une cystite hémorragique, ce qui peut entraîner une réduction de la capacité vésicale.

Une extravasation peut induire une cellulite sévère, une vésication, une thrombophlébite, une lymphangite et une nécrose tissulaire locale pouvant nécessiter des mesures chirurgicales (dont des greffes cutanées).

Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous par classe de système d'organe et fréquence absolue (tous les événements rapportés). Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Infections et infestations			Sepsis, septicémie
Tumeurs bénignes et malignes			Leucémie aiguë lymphoblastique Leucémie aiguë myéloblastique
Affections hématologiques et du système lymphatique	Dépression médullaire, dont leucopénie, neutropénie, thrombopénie, anémie.*
Affections du système immunitaire				Réactions anaphylactiques
Affections endocriniennes					Aménorrhée Bouffées vasomotrices Oligospermie Azoospermie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition					Hyperuricémie
Affections oculaires						Conjonctivite/ kératite, larmoiement
Affections cardiaques	Cardiotoxicité**	Myocardiopathie congestive (avec dilatation) engageant le pronostic vital (après une dose cumulée de 550 mg/m²), tachycardie sinusale, tachycardie ventriculaire, tachyarythmie, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, bradycardie, troubles du rythme Réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche			Modifications ECG non spécifiques (modifications de ST, bas voltage, intervalle QT long) Cas isolés de troubles du rythme engageant le pronostic vital, d’insuffisance ventriculaire gauche aiguë, de péricardite et de syndrome péricardite-myocardite fatal Bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche
Affections vasculaires		Hémorragie			Thromboembolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales						Broncho-spasme
Affections gastro-intestinales	Troubles gastro-intestinaux*** Diarrhée Nausées et vomissements Mucite, stomatite, œsophagite	Anorexie	Hémorragie gastro-intestinale Douleurs abdominales Nécrose colique avec hémorragie massive et infections sévères		Érosions/ulcères gastriques Ulcérations de muqueuses (bouche, pharynx, œsophage, tractus gastro-intestinal) Hyperpigmenta-tion de la muqueuse buccale
Affections hépatobiliaires						Hépato-toxicité (évoluant parfois vers une cirrhose) Augmentation transitoire des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie (dose-dépendante et réversible dans la plupart des cas) Érythème Photosensibili-sation	Réactions d’hypersensibilité locale dans le champ irradié (« réaction de rappel à l’irradiation ») Prurit		Urticaire Exanthème. Hyperpigmenta-tion de la peau et des ongles Onycholyse Extravasation (peut entraîner : cellulite sévère, vésication, thrombophlébite, lymphangite et nécrose tissulaire locale)	Érythème acral Phlyctènes Érythro-dysesthésie palmoplantaire	Kératose actinique
Affections musculo-squelettiques et systémiques						Arthralgies
Affections du rein et des voies urinaires	Coloration rouge de l'urine	Dysurie Cystite chimique à la suite d’un traitement intravésical (avec symptômes tels qu’irritation vésicale, irritation urétrale, dysurie, strangurie, pollakiurie, hématurie, spasmes vésicaux, cystite hémorragique)			Insuffisance rénale aiguë (cas isolés) Hyperuri-cémie et néphropathie uratique consécutive secondaires à une lyse tumorale massive
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fièvre		Déshydratation	Frissons Sensations vertigineuses Réactions au site de l’injection (réaction érythémateuse locale le long de la veine, douleur, phlébite, phlébosclérose)
Actes médicaux et chirurgicaux						Des lésions radiques (peau, poumons, œsophage, muqueuse digestive, cœur) en cours de cicatrisation peuvent réapparaître à la suite de l’administration de la doxorubicine

*Une dépression médullaire est l’un des effets limitant la dose et peut être grave. Elle se manifeste principalement par une diminution de la numération leucocytaire. Une leucopénie a été observée chez près de 75 % des patients présentant une réserve médullaire adéquate qui étaient traités par 60 mg/m² de surface corporelle tous les 21 jours. Une thrombopénie, une neutropénie et une anémie ont été observées, bien que moins fréquemment. Des surinfections (très fréquentes) et des hémorragies ont été également observées dans le contexte d’une dépression médullaire. La dépression médullaire culmine habituellement 10 à 14 jours après l’administration de la doxorubicine et disparaît entre le 21^ème et le 28^ème jour dans la plupart des cas. Une thrombopénie ou une anémie peuvent éventuellement survenir durant la même période, mais sont habituellement moins sévères (voir rubrique 4.4).

** La doxorubicine est cardiotoxique. Le risque d’apparition de manifestations de cardiotoxicité est élevé pendant et après une radiothérapie sur la région médiastinale, après un traitement par des agents potentiellement cardiotoxiques (par exemple anthracyclines, cyclophosphamide) et chez les patients âgés (plus de 60 ans) ou présentant une hypertension artérielle manifeste (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables de type aigu apparaissent le plus souvent au cours des 24 à 48 heures suivant l’instauration du traitement, ne dépendent pas de la dose et se caractérisent par les manifestations suivantes : troubles du rythme transitoires (fréquents), particulièrement tachycardie sinusale (fréquente) et extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires. Ils sont (très rarement) caractérisés par des modifications ECG non spécifiques (modifications de ST, bas voltage et intervalles QT longs). Ces modifications sont généralement réversibles, et leur apparition ne contre-indique pas la réadministration de la doxorubicine. Des troubles du rythme engageant le pronostic vital peuvent cependant apparaître au cours de l’administration de la doxorubicine ou des heures suivantes ; des cas isolés d’insuffisance ventriculaire gauche aiguë, de péricardite et de syndrome péricardite-myocardite fatal ont été rapportés.

Les effets indésirables de type retardé sont des manifestations de toxicité viscérale cumulée et dépendante de la dose, qui sont généralement irréversibles et engagent fréquemment le pronostic vital. Ils se manifestent souvent par une myocardiopathie congestive (avec dilatation) avec signes d’insuffisance ventriculaire gauche au cours des mois suivant l’arrêt du traitement. Une cardiotoxicité peut cependant se manifester pour la première fois de façon très tardive plusieurs années après la fin du traitement ; son incidence augmente avec la dose cumulée totale (voir rubrique 4.4).

*** Le potentiel émétisant de la doxorubicine est élevé ; des nausées et vomissements relativement sévères surviennent chez environ 80 % des patients le premier jour du traitement, mais également plus tard (voir rubrique 4.4).

Une intoxication aiguë peut devenir manifeste dans les 24 heures (par exemple insuffisance cardiaque avec douleur thoracique, angor et infarctus du myocarde). Un cardiologue doit être consulté dans ces cas. D’autres signes de surdosage sont une dépression médullaire sévère, qui apparaît habituellement 10 à 14 jours après le début du traitement, et une inflammation sévère des muqueuses. Une dépression médullaire prononcée doit être traitée en milieu hospitalier. En fonction des circonstances, le traitement peut inclure le remplacement des composants déficitaires et une antibiothérapie. Il peut être nécessaire de placer le patient en chambre stérile.

En cas de signes d’intoxication, l’administration de la doxorubicine doit être immédiatement arrêtée. Les signes d’une intoxication chronique sont notamment les manifestations de cardiotoxicité décrites plus haut. Un cardiologue doit être consulté en cas de survenue d’une insuffisance cardiaque.

Un traitement par hémodialyse est probablement inutile en cas de surdosage, car le volume de distribution de la doxorubicine est très élevé, et seuls 5 % de la dose administrée sont éliminés par voie rénale.

Une injection périveineuse accidentelle induit une nécrose locale et une thrombophlébite. Une sensation de brûlure dans la région de l’aiguille de la perfusion est un indice d’administration périveineuse.

En cas d’extravasation, la perfusion ou l’injection doit être immédiatement arrêtée. L’aiguille doit être laissée en place pendant une courte durée, puis retirée après une brève aspiration.

Une perfusion intraveineuse de dexrazoxane doit être instaurée dans les 6 heures suivant l’extravasation (voir le RCP du dexrazoxane pour la posologie et des informations supplémentaires). Si le dexrazoxane est contre-indiqué, il est recommandé d’appliquer localement du diméthylsulfoxyde (DMSO) à 99 % sur une surface deux fois plus étendue que celle atteinte (4 gouttes pour 10 cm² de surface cutanée) et de répéter cette application trois fois par jour pendant au moins 14 jours. Un débridement doit être envisagé si nécessaire. En raison du mécanisme antagoniste, la zone doit être refroidie après l’application du DMSO (vasoconstriction au lieu d’une vasodilatation), par exemple afin de réduire la douleur.

Le DMSO ne doit pas être utilisé chez les patients recevant le dexrazoxane pour le traitement de l’extravasation d’une anthracycline.

D’autres mesures ont fait l’objet de controverses dans la littérature et leur intérêt n’est pas certain.

La doxorubicine appartient au groupe des anthracyclines et est un antibiotique cytostatique qui a été isolé de cultures de Streptomyces peucetius var. caesius. Il est aujourd'hui préparé par hémisynthèse à partir de la daunorubicine. La doxorubicine est un puissant irritant tissulaire.

L’activité biologique de la doxorubicine est attribuée à ses propriétés de liaison à l’ADN, ce qui entraîne une inhibition du système enzymatique vital pour la réplication et la transcription de l’ADN. Le blocage du cycle cellulaire semble maximal durant la phase S et la mitose, mais une inhibition a été également observée durant d’autres phases du cycle cellulaire.

Les concentrations du produit sont les plus élevées dans les organes suivants : poumons, foie, rate, reins, cœur, intestin grêle et moelle osseuse. La doxorubicine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

La doxorubicine est rapidement métabolisée, et son métabolite principal est le doxorubicinol, dérivé 13-dihydro moins actif. Environ 5 % sont récupérés dans l’urine en cinq jours, tandis que 40 à 50 % sont excrétés dans la bile en 7 jours. Une altération de la fonction hépatique ralentit l’élimination de la substance.

Une incompatibilité avec les produits suivants a été rapportée : aminophylline, céphalotine, dexaméthasone, fluorouracile, hydrocortisone.

Le produit reconstitué doit être dilué immédiatement après la reconstitution.

La stabilité physico-chimique du produit dilué à une concentration de 0,05 mg/ml à 0,5 mg/ml a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (15 à 25°C). Le produit dilué ne doit pas être conservé à une température comprise entre 2–8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement.

La stabilité physico-chimique du produit dilué à une concentration de 0,05 mg/ml à 0,5 mg/ml a été démontrée pendant 72 heures à température ambiante (15 à 25°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2-8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’aseptie dûment contrôlées et validées

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué/dilué, voir rubrique 6.3.

Les flacons sont en verre incolore de type I et sont munis d’un bouchon en bromobutyl et d’une capsule en aluminium recouverte d’un disque en polypropylène coloré.

Ce médicament est disponible en boîtes en carton contenant 1 flacon de 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Après reconstitution, la doxorubicine peut être administrée par perfusion intraveineuse après dilution à une concentration de 0,05 mg/ml à 0,5 mg/ml dans un soluté isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion, en utilisant des poches à perfusion sans PVC.

Le personnel doit être formé à la technique adéquate de manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes appartenant au personnel ne doivent pas manipuler ce médicament. Le personnel manipulant ce médicament ou tout autre agent cytotoxique doit porter des vêtements protecteurs : lunettes de protection, blouse et gants et masque à usage unique.

En cas de contact de la doxorubicine avec la peau ou une muqueuse, la zone affectée doit être soigneusement lavée à l’eau et au savon. En cas de contact oculaire avec la substance, rincer à l’eau ou au sérum physiologique stérile, puis consulter un ophtalmologiste.

Après utilisation, les flacons et les matériels pour l’injection, dont les gants, doivent être détruits conformément à la réglementation sur les cytostatiques.

Le flacon est uniquement pour usage unique, tout contenu inutilisé doit être éliminé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En cas de dispersion ou de fuite, le produit peut être inactivé au moyen d’une solution d’hypochlorite de sodium à 1 % ou, de la façon la plus simple, d’un tampon phosphate (pH > 8) jusqu’à ce que la solution soit incolore. Tous les matériels utilisés pour le nettoyage doivent être éliminés de la façon indiquée plus haut.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Bilirubinémie	Dose recommandée
20-50 μmol/l	50 % de la dose normale
> 50-85 μmol/l	25 % de la dose normale