Résumé des Caractéristiques du Produit

CARDIOXANE doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes), environ 30 minutes avant l'administration de l'anthracycline, à une dose égale à 10 fois celle de l'équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l'équivalent de l’épirubicine.

La dose recommandée de CARDIOXANE est donc de 500 mg/m²lorsque le schéma posologique habituel de 50 mg/m² de doxorubicine est utilisé ou de 600 mg/m²lorsque le schéma posologique habituel de 60 mg/m²d’épirubicine est utilisé.

CARDIOXANE est contre-indiqué chez les enfants et adolescents jusqu’à 18 ans (voir rubrique 4.3).

Chez les insuffisants rénaux modérés à graves (clairance de la créatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 %.

Le rapport de doses doit être conservé ; si la dose d'anthracycline est diminuée, la dose de dexrazoxane doit être diminuée en conséquence.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

· Chez les enfants et adolescents jusqu’à 18 ans (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous CARDIOXANE (voir rubrique 4.8). Le nombre de cellules au nadir peut être plus faible chez les patients traités par le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par CARDIOXANE.

A des doses chimiothérapeutiques élevées, lorsque la dose de CARDIOXANE dépasse 1000 mg/m2, la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l’association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, en particulier des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportées chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

Dans certaines études, le taux de décès a été plus élevé dans les groupes traités par l'association dexrazoxane et chimiothérapie que dans ceux traités par la chimiothérapie seule. On ne peut exclure la participation du dexrazoxane comme facteur favorisant (voir rubrique 5.1).

Une diminution significative du taux de réponse tumorale a été rapportée dans une étude conduite chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé traités par la doxorubicine et le dexrazoxane comparativement à des patients traités par la doxotubicine et un placebo. Le dexrazoxane et la doxorubicine étant tous les deux des inhibiteurs de la topo-isomérase, il se peut que le dexrazoxane interfère avec l'efficacité anti-tumorale de la doxorubicine. L'utilisation du dexrazoxane en association avec un traitement adjuvant du cancer du sein ou avec une chimiothérapie à visée curative n'est donc pas recommandée.

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine.

Des anomalies hépatiques ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE (voir rubrique 4.8).

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l'épirubicine doit être poursuivi.

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d'insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie (voir rubrique 4.8).

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l'homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par dexrazoxane (voir rubrique 4.6).

Des réactions anaphylactiques incluant angio-œdème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE et anthracyclines (voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane ou au razoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l’administration.

CARDIOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement (voir rubrique 4.4).

Le nombre d'études d'interaction avec le dexrazoxane est limité. Les effets sur les enzymes CYP450 ou sur les transporteurs de médicaments n'ont pas été étudiés.

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l'homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par CARDIOXANE (voir rubrique 4.4).

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CARDIOXANE, les mères doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par CARDIOXANE (voir rubrique 4.3).

Les effets de CARDIOXANE sur la fécondité chez l’homme et chez l’animal n’ont pas été étudiés.

CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANE dans le profil d’effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro-entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu’une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Un risque accru de développement de seconds cancers primitifs, particulièrement de leucémies myéloïdes aigues a été rapporté.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s’ils n’étaient pas déjà enregistrés en tant qu’effet indésirable lors des essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec CARDIOXANE. Ces données sont issues d’essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.

· Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.

· Traitement par CARDIOXANE: une dose moyenne de 1010 mg/m²(médiane : 1000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane : 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.

· Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide); 17 % avec l'épirubicine seule; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

· Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m²; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m²en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % d'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Des cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA)/ un syndrome myélodysplasique (SMD) ont été observés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin ou de leucémie aiguë lymphoblastique recevant du dexrazoxane en association avec une chimiothérapie. (voir rubrique 4.4). Des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, après la mise sur le marché.

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3750 mg/m2 quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7420 mg/m2 quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée: neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

Classe pharmacothérapeutique: agents de détoxication pour traitement antinéoplasique,

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe3+-anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

A ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patients atteints de cancer du sein à un stade avancé. Les résultats des adultes traités au cours de 8 essais cliniques contrôlés et randomisés ont été examinés: 780 patients ont reçu du dexrazoxane plus une chimiothérapie et 789 patients ont reçu uniquement une chimiothérapie. Le taux de décès au cours de l'étude était plus élevé avec l'association dexrazoxane et chimiothérapie (5 %) qu'avec la chimiothérapie seule (3,4 %). La différence n'était pas significative sur le plan statistique et aucune cause évidente n'était apparente. Toutefois, on ne peut exclure la contribution du dexrazoxane à cette différence.

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 15 mg.h/l.

Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 1,2 heure. Le volume apparent de distribution du dexrazoxane est de 44,0 ± 3,9 litres, ce qui sous-entend que celui-ci se distribue en majorité dans tout le corps. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 1,6 l/h. CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme. La majeure partie de la dose administrée est éliminée principalement dans les urines, en dexrazoxane non métabolisé. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %. La liaison du dexrazoxane aux protéines sériques est extrêmement faible (<2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse. Il existe peu de données sur les interactions pharmacocinétiques avec d'autres agents chimiothérapeutiques autres que la doxorubicine, l'épirubicine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracil et le paclitaxel. Aucune étude n'a été réalisée chez le patient âgé et le sujet présentant une dysfonction hépatique ou rénale.

Enfants: les données pharmacocinétiques très limitées chez l'enfant indiquent que les valeurs absolues de la clairance sont plus élevées mais que les valeurs normalisées en fonction de la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.

Lors de l'administration répétée de dexrazoxane au cours d'études précliniques, les principales cibles identifiées sont les organes où la division cellulaire est rapide: moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. La sévérité de la toxicité tissulaire induite dépend du schéma posologique de CARDIOXANE. Une dose élevée unique est mieux tolérée que la même dose administrée en plusieurs fois dans une journée.

Il a été démontré que le dexrazoxane présentait une activité mutagène. Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n'a pas été étudié. Toutefois, une administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélange racémique dont le dexrazoxane est l'énantiomère S (+), a été associée au développement de malignités secondaires (leucémie myéloïde primaire aiguë). Les études de reproduction chez l'animal ont révélé que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris, bien que la posologie utilisée diffère de celle utilisée chez l'homme.

Aucune incompatibilité avec d'autres produits ou matériels n'est connue. CARDIOXANE ne doit toutefois pas être associé à d'autres produits au cours de la perfusion excepté les produits mentionnés en 6.6.

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de 4 heures à + 25°C.

D'un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

Avant ouverture: à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C et conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

500 mg de poudre en flacon (verre brun) fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutylique recouvert d'une capsule en aluminium à languette prédécoupée; boîtes de 1 et 4.

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou agréées relatives à la manipulation d'agents cytotoxiques lorsqu'ils utilisent CARDIOXANE. La reconstitution doit toujours être effectuée dans une zone dédiée aux agents cytotoxiques par un personnel formé. Les femmes enceintes faisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.

Le port de gants et d'autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec CARDIOXANE. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement à l'eau.

La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d'eau pour préparations injectables. Agiter délicatement. La dissolution s'effectue en quelques minutes. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cette solution doit être diluée avant d'être administrée au patient.

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d'injection, CARDIOXANE ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l'une des solutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de préférence des solutions présentant un pH élevé. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de CARDIOXANE utilisés et au volume de la solution de perfusion utilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml par flacon.

Le tableau ci-dessous récapitule le volume final après reconstitution et dilution d'un flacon et de quatre flacons de CARDIOXANE, ainsi que le pH approximatif obtenu en fonction des solutions de perfusion utilisées. Les volumes minimum et maximum de solution de perfusion à utiliser par flacon sont également présentés ci-dessous.

Solutions de dilution	Volume de dilution par flacon de CARDIOXANE reconstitué	Volume final pour 1 flacon	Volume final pour 4 flacons	pH (approximatif)
Ringer lactate	25 ml	50 ml	200 ml	2,2
	100 ml	125 ml	500 ml	3,3
Lactate de sodium 0,16 M*	25 ml	50 ml	200 ml	2,9
	100 ml	125 ml	500 ml	4,2

*Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué 6 fois afin d'obtenir une concentration de 0,16 M

L'utilisation d'un grand volume de dilution est généralement recommandée (au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes de dilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l'état hémodynamique du patient.

CARDIOXANE est à usage unique. Le produit reconstitué puis dilué doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s'il est conservé entre +2°C et +8°C.

Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel préalable afin de détecter d'éventuelles particules, chaque fois que la nature de la solution ou du contenant le permet. Immédiatement après la reconstitution, CARDIOXANE est normalement une solution incolore à jaune mais certaines variations de couleur peuvent être observées dans le temps, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s'il a été conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il est recommandé d'éliminer le produit s'il n'est pas incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution.

Toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer les objets utilisés pour reconstituer et diluer CARDIOXANE.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Infections et infestations
Peu fréquent	Infection, sepsis
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent	Leucémie myéloïde aigue
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Anémie, leucopénie
Fréquent	Neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, granulopénie
Peu fréquent	Aplasie médullaire fébrile, élévation du taux d’éosinophiles, élévation du taux de neutrophiles, élévation du taux de plaquettes, élévation du taux de leucocytes, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de monocytes.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie
Affections du système nerveux
Fréquent :	Paresthésies, étourdissements, céphalées, neuropathie périphérique
Peu fréquent	Syncope
Affections oculaires
Fréquent	Conjonctivite
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertiges, infection auriculaire
Affections cardiaques
Fréquent	Diminution de la fraction d’éjection, tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent	Phlébite
Peu fréquent	Thrombose veineuse, lymphœdème
Fréquence indéterminée	Embolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Dyspnée, toux, pharyngite
Peu fréquent	Infection respiratoire
Fréquence indéterminée	Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées, vomissements, stomatite
Fréquent	Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie
Peu fréquent	Gingivite, candidose buccale
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Elévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Alopécie
Fréquent	Onychopathie, érythème
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent	Asthénie
Fréquent	Mucite, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d’injection (incluant douleur, œdème, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose)
Peu fréquent	Œdème, soif