Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2012

DEPO-PRODASONE 250 mg/5 ml, suspension injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de médroxyprogestérone .................................................................................................. 250,00 mg

Pour 5 ml de suspension injectable

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, sodium.

Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans les situations suivantes :

· traitement des cancers du sein métastatiques hormono-dépendants,

· traitement des cancers de l'endomètre après chirurgie,

· endométriose.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d’administration

· Ce médicament doit être injecté par voie intra-musculaire profonde.

· Ne pas injecter par voie intraveineuse.

· Bien agiter le flacon avant l’emploi.

· Une asepsie rigoureuse doit être observée.

Posologie

· traitement des cancers du sein métastatiques hormono-dépendants : 500 à 1000 mg par semaine,

· traitement des cancers de l'endomètre après chirurgie : 500 à 1000 mg par semaine,

· endométriose : 150 à 250 mg par mois.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte hépatique sur la pharmacocinétique de l’acétate de médroxyprogestérone. Cependant, l’acétate de médroxyprogestérone qui est quasi-exclusivement éliminé par métabolisme hépatique, serait faiblement métabolisé chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3 – contre-indications).

Insuffisance rénale :

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte rénale sur la pharmacocinétique de l’acétate de médroxyprogestérone.

Cependant, l’acétate de médroxyprogestérone étant quasi-exclusivement éliminé par métabolisme hépatique, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,

· Accidents ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire),

· Accidents ou antécédents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· Anomalies sévères des tests hépatiques, atteintes hépatiques sévères,

· Hémorragies génitales non diagnostiquées,

· Association avec le Millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· En cas d'hémorragies génitales, ne pas prescrire avant d'avoir vérifié l'origine des saignements.

· Il est conseillé d’interrompre le traitement et de ne pas réadministrer le produit tant que des examens complémentaires n’ont pas été effectués en cas : de perte de vision soudaine partielle ou complète, d’apparition soudaine d’exophtalmie, de diplopie, ou de migraines. Si l’examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, DEPO-PRODASONE ne doit pas être réadministré.

· L’acétate de médroxyprogestérone est contre-indiqué chez toute patiente présentant des antécédents de thrombo-embolies veineuse ou artérielle. Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’un accident thrombo-embolique veineux ou artériel.

· Les femmes ayant une tendance au chloasma doivent éviter l'exposition au soleil durant le traitement.

· Il convient de prendre en compte le fait que ce produit peut dans certains cas provoquer une rétention hydrique (voir rubrique 4.8).

· Certains marqueurs biologiques de l’activité endocrinienne peuvent être diminués lors de l’administration d’acétate de médroxyprogestérone : stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques et urinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles (voir rubrique 4.8).

· De plus, l’acétate de medroxyprogestérone peut provoquer des symptômes de type cushingoïde. Une suppression de la fonction surrénalienne peut apparaitre chez certaines patientes, et les taux sanguins en ACTH et en hydrocortisol peuvent diminuer (voir rubrique 4.8).

· De même les cliniciens doivent être informés de la prise de ce produit lors d’examens des tissus endocervical ou endométrial.

· Une anovulation prolongée, accompagnée d’une aménorrhée peut faire suite à l’administration d’acétate de médroxyprogestérone (voir rubrique 4.8).

· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

· Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c'est-à-dire « sans sodium ».

· Les patientes diabétiques doivent être suivies attentivement en raison d’une diminution de la tolérance au glucose parfois observée.

Diminution de la densité minérale osseuse

Il n’existe pas d’études sur les effets de l’acétate de médroxyprogestérone administré à doses élevées par voie parentérale.

Cependant, des études cliniques réalisées sur des femmes en âge de procréer ou des adolescentes, utilisant de l’acétate de médroxyprogestérone en injection retard à des doses de 150 mg tous les 3 mois à des fins contraceptives, ont montré une réduction des taux sériques d’œstrogènes, associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse (DMO). La perte osseuse est plus importante lorsque la durée d’utilisation est prolongée et peut ne pas être complètement réversible. Après l’arrêt du traitement, une récupération partielle de la DMO par rapport aux valeurs de base a été observée durant les deux premières années, le taux de récupération de la DMO étant d’autant plus lent, que la durée de traitement avait été longue.

Par conséquent, les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose (par exemple : maladie métabolique osseuse, consommation chronique d’alcool et/ou de tabac, anorexie mentale, antécédent maternel d’ostéoporose fracturaire ou utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masse osseuse tels que les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes) doivent être suivies attentivement.

Précautions particulières d’emploi

· Le traitement par DEPO-PRODASONE ne sera entrepris qu’après avoir effectué un examen gynécologique complet.

· Durant un traitement prolongé par un progestatif, un examen médical régulier est conseillé. De même, il est conseillé de surveiller plus particulièrement les patientes, ayant présenté ou présentant une pathologie cardio-vasculaire, un tabagisme, un dysfonctionnement rénal, une épilepsie, des migraines, un diabète, une hypertension artérielle.

· Des ménométrorragies peuvent être observées chez certaines patientes (voir rubrique 4.8). Celles-ci peuvent être dues soit à une atrophie endométriale dans les semaines suivant l'injection, soit parfois à une hyperplasie endométriale à distance de l'injection. En cas de ménométrorragies importantes, des explorations et un traitement adapté devront être entrepris.

· Les patientes présentant des antécédents de dépression doivent être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l’acétate de médroxyprogestérone, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité, voire d’annulation de l’effet.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine); rifabutine; rifampicine; névirapine et efavirenz. Diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Nelfinavir/Ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’indication à utiliser l’acétate de médroxyprogestérone au cours de la grossesse.

La plupart des études épidémiologiques récentes ne retrouvent pas d'association entre exposition à l'acétate de médroxyprogestérone pendant la grossesse (lorsqu'elle est utilisée aux doses préconisées dans les indications gynécologiques) et effet malformatif (incluant un effet sur la différenciation sexuelle du fœtus). En conséquence, la découverte d’une grossesse sous médroxyprogestérone ne justifie pas l’interruption de la grossesse.

Allaitement

La médroxyprogestérone passe dans le lait. Il n’y a pas de donnée clinique pour l’acétate de médroxyprogestérone prescrit à posologies oncologiques. En conséquence, l’allaitement est déconseillé par prudence dans ce contexte.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de l’acétate de médroxyprogestérone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Système	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Réactions d’hypersensibilité liées à la présence de parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle, éventuellement retardées et exceptionnellement, bronchospasme
Affections endocriniennes	Effets corticoïde-like (de type syndrome de Cushing)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Modification du poids, Aggravation du diabète, Œdèmes/rétention hydrique
Affections psychiatriques	Dépression, Nervosité, Confusion, Modification de la libido, Insomnies
Affections du système nerveux	Vertiges, Céphalées, Perte de concentration, Somnolence, Infarctus cérébral, Effets de type adrénergique (tremblements fins des mains, transpiration, crampes nocturnes au niveau des mollets)
Affections oculaires	Troubles de la vision, Cataracte diabétique, Thrombose, rétinienne
Affections cardiaques	Infarctus du myocarde, Insuffisance cardiaque congestive, Palpitations, Tachycardie
Affections vasculaires	Majoration des symptômes fonctionnels en rapport avec une insuffisance veineuse des membres inférieurs, Troubles thromboemboliques, Thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Constipation, Diarrhée, Sécheresse buccale, Nausées, Vomissements
Affections hépatobiliaires	Atteinte hépatique dont cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné, Alopécie, Hirsutisme, Prurit, Eruption, Urticaire, Chloasma
Affections du rein et des voies urinaires	Glycosurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Trouble du cycle menstruel (irrégularité, augmentation ou diminution des saignements), Aménorrhée, Ménométrorragies, Perturbations des sécrétions cervicales (cervico-vaginales), Erosions cervicales, Anovulation prolongée, Galactorrhée, Mastodynie, Tension mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue, Réaction au site d’injection, Malaise, Fièvre
Investigations	Modification de l’appétit, Anomalie des tests hépatiques, Diminution de la tolérance au glucose, Augmentation de la pression artérielle, Diminution des marqueurs biologiques de l’activité endocrinienne suivants : stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques et urinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles, Diminution des taux sanguins en ACTH et en hydrocortisol

Au cours de la surveillance post-commercialisation, de rares cas d’ostéoporose incluant des fractures ostéoporotiques ont été rapportés.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique :

Progestatifs

Codes ATC : L02AB02 / G03AC06

L'acétate de médroxyprogestérone est un progestatif retard de synthèse dérivé de la 17-hydroxyprogestérone, spécialement adapté à la thérapeutique au long cours de certains cancers de l'endomètre et du sein.

Cette action antinéoplasique pourrait être reliée à l'effet de DEPO-PRODASONE sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, les récepteurs d'estrogènes et le métabolisme des stéroïdes au niveau tissulaire.

Comme la progestérone, l'acétate de médroxyprogestérone est responsable d'un décalage thermique.

Aux doses utilisées en cancérologie, une activité corticoïde peut être observée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· Libération lente à partir du site d'injection.

· Absence de pic plasmatique,

· Grandes variations inter-individuelles des taux plasmatiques,

· Demi-vie de 4 à 5 semaines.

· Métabolisme hépatique:

o non transformé en estrogènes

o élimination urinaire et fécale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), macrogol 4000, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélanger avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type I) de 5 ml avec un bouchon rempli à 5 ml. Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE