Résumé des Caractéristiques du Produit

Gentamicine ........................................................................................................................................ 3 mg

GENTAMICINE B. BRAUN 3 mg/ml solution pour perfusion doit pour toutes les indications, à l’exception des infections compliquées de la sphère urinaire, être utilisée en association avec d’autres antibiotiques (en particulier avec des bêta-lactamines ou avec des antibiotiques efficaces sur les bactéries anaérobies).

Dans ces conditions, GENTAMICINE B. BRAUN 3 mg/ml, solution pour perfusion peut être utilisée dans :

· Les infections nosocomiales de la partie basse de la sphère respiratoire, dont les pneumonies sévères ;

· Les infections de la peau et des tissus mous, incluant les brûlures sévères ;

Il est nécessaire de se reporter aux informations relatives au bon usage des antibiotiques.

GENTAMICINE B. BRAUN 3 mg/ml solution pour perfusion est administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 60 minutes. GENTAMICINE B. BRAUN 3 mg/ml solution pour perfusion ne doit pas être administrée par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse lente.

La dose quotidienne recommandée chez les adolescents et les adultes ayant une fonction rénale normale est de 3 à 6 mg/kg de poids corporel administrés en 1 seule fois (de préférence) ou en 2 fois au maximum.

La dose maximale quotidienne de 6 mg/kg de poids corporel peut être nécessaire pour le traitement des infections sévères et lorsque la sensibilité de la bactérie est relativement faible.

La gentamicine a un effet post-antibiotique de longue durée (voir rubrique 5.1). Des études récentes in vitro et in vivo montrent que le passage d’aminosides dans le cortex rénal est limité et donc avec des taux sériques de gentamicine plus importants (après une dose quotidienne unique), il y a moins d’aminosides stockés dans les reins qu’avec des doses conventionnelles multiples.

Dans le cas d’un traitement combiné (par exemple avec des bêta-lactamines à dose standard), il est possible d’administrer la dose quotidienne totale en dose unique en une seule fois.

En raison de la nécessité d’ajuster les doses, une dose quotidienne unique de gentamicine n’est pas recommandée pour les patients ayant une immunité diminuée (par exemple en cas de neutropénie), une fonction rénale altérée, une ascite, une endocardite bactérienne, chez les grands brûlés (plus de 20% de la peau) et pendant la grossesse.

La durée de traitement doit être limitée à 7 à 10 jours. Une durée plus longue peut être nécessaire pour les infections graves et compliquées (voir rubrique 4.4).

Chez les nouveau-nés, la dose quotidienne est de 4 à 7 mg/kg de poids corporel. Compte tenu de la demi-vie d’élimination plus longue, la dose quotidienne nécessaire est administrée en une seule fois chez les nouveau-nés.

La dose quotidienne chez les nourrissons âgés de plus d’un mois est de 4,5 à 7,5 mg/kg de poids corporel administrés en 1 seule fois (de préférence) ou en 2 fois au maximum.

La dose quotidienne recommandée chez les enfants plus âgés ayant une fonction rénale normale est de 3 à 6 mg/kg de poids corporel administrés en 1 seule fois (de préférence) ou en 2 fois au maximum.

Un flacon de GENTAMICINE B.BRAUN 3 mg/ml, solution pour infusion contient 240 mg de gentamicine Pour éviter tout surdosage chez les enfants en particulier, GENTAMICINE B.BRAUN 3 mg/ml solution pour perfusion ne doit pas être administré chez les enfants ayant besoin de moins de 240 mg de gentamicine par dose.

Les patients insuffisants rénaux doivent êtres surveillés afin d’ajuster la concentration plasmatique, soit en diminuant la dose, soit en augmentant l’intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4).

Une diminution de dose ou une augmentation de l’intervalle entre les doses sont des solutions équivalentes. Néanmoins, il faut garder en mémoire que les doses calculées décrites ci-dessous sont seulement approximatives et une même dose peut conduire à des concentrations différentes chez plusieurs patients. C’est pourquoi, les taux plasmatiques de gentamicine doivent être déterminés, ce qui permet alors d’adapter les doses pour chaque patient.

Etant donné que la clairance de la gentamicine est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine, l’équation approximative suivante peut être utilisée :

Intervalle à dose normale x clairance normale de la créatinine / clairance de la créatinine du patient = intervalle de dose à respecter.

En se basant sur une clairance normale de la créatinine de 100 ml/min et une clairance de la créatinine du patient de 30 ml/min, l’intervalle à respecter avec une dose constante serait de 26 heures (8x100/30 [h]) dans ce cas.

Après une dose initiale normale, diviser la dose recommandée par le taux de créatinine dans le sang peut être un bon moyen pour mesurer la dose réduite qui doit être administrée toutes les 8 heures.

30 mg doivent être administrés toutes les 8 heures pour un patient pesant 60 kg et ayant une créatinine sérique de 2,0 mg/100 ml après une dose initiale de 60 mg (1 mg/kg ; 60/2).

Autrement, après une dose initiale standard, la dose à administrer toutes les 8 heures peut être calculée avec la formule suivante :

Dose normale x clairance de la créatinine du patient / clairance normale de la créatinine (100 ml/min) = dose à utiliser.

Créatinine sanguine (mg/100 ml)	Clairance de la créatinine valeur approximative	Pourcentage de la dose normale
≤ 1,0	> 100	100
1,1-1,3	70-100	80
1,4-1,6	55-70	65
1,7-1,9	45-55	55
2,0-2,2	40-45	50
2,3-2,5	35-40	40
2,6-3,0	30-35	35
3,1-3,5	25-30	30
3,6-4,0	20-25	25
4,1-5,1	15-20	20
5,2-6,6	10-15	15
6,7-8,0	< 10	10

La clairance de la créatinine doit être préférée comme paramètre, particulièrement pour les personnes âgées et les patients ayant des concentrations sanguines de créatinine variables, comme cela peut être observé dans les infections sévères (par exemple sepsis).

Il doit être pris en compte que la fonction rénale peut être modifiée au cours de traitement par la gentamicine.

La gentamicine est dialysable. Pour une séance d'hémodialyse de 4 à 5 heures, on doit s’attendre à une réduction de la concentration de 50 % à 60 % et pour une séance d’hémodialyse de 8 à 12 heures, une réduction de la concentration de 70 à 80 %. La dose doit être ajustée individuellement après chaque dialyse en se basant sur la concentration sanguine de gentamicine à ce moment là.

La dose recommandée après une dialyse est de 1 à 1,7 mg/kg de poids corporel.

Les personnes âgées doivent recevoir des doses d'entretien plus faibles que les adultes jeunes, étant donné l'altération de la fonction rénale.

Chez les patients en surpoids, la dose initiale doit être basée sur le poids standard auquel on ajoute 40 % de l'excès de poids.

Chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Il est recommandé de surveiller les concentrations sanguines de gentamicine, notamment chez les personnes âgées, les nouveaux-nés et les patients insuffisants rénaux.

Des échantillons de sang sont prélevés à la fin de l’intervalle d’administration (concentrations résiduelles). Ces concentrations résiduelles ne doivent pas dépasser 2 μg/ml pour une administration de gentamicine deux fois par jour ou 1 μg/ml pour une administration quotidienne unique.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée ou une surdité préexistante, la gentamicine doit être utilisée uniquement si cela est considéré comme essentiel par le médecin. La fréquence ou la dose administrée doivent être réduites chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Une altération rénale telle qu’une diminution de la filtration glomérulaire est observée chez environ 10% des patients traités par gentamicine et est en général réversible. Les facteurs de risque les plus importants sont une dose totale élevée, une durée de traitement longue, un taux sérique élevé (pics sérique) ; de plus, d’autres facteurs de risque potentiels sont l’âge, l’hypovolémie et l’état de choc. Les signes cliniques d’atteinte rénale sont : protéinurie, cylindrurie, hématurie, oligurie, augmentation des concentrations sanguines de créatinine et d’urée. Dans des cas isolés, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître. (Voir également rubrique 4.8).

Etant donné que la gentamicine a des propriétés de blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être portée chez les patients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie de Parkinson). Il est impératif d’instaurer un suivi étroit chez de tels patients. (Voir également rubrique 4.8.)

Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été rapportés à la suite de l’administration d’aminosides chez des patients ayant reçu des myorelaxants de type curare lors d’une anesthésie. Ces patients doivent aussi faire l’objet d’un suivi très étroit (Voir également rubrique 4.8).

Une atteinte des nerfs vestibulo-cochléaires (huitième nerf crânien), où l’équilibre et l’audition sont touchées, est possible. L’atteinte vestibulaire est la plus fréquente des réactions ototoxiques. La perte de l’audition se manifeste tout d’abord par une diminution de l’acuité des sons élevés et est en général irréversible. Des facteurs de risque peuvent préexister, tels qu’une altération rénale préexistante ou un antécédent de lésion du huitième nerf crânien ; de plus, le risque augmente proportionnellement à la dose totale et quotidienne ou s’il y a association à des médicaments potentiellement ototoxiques. Les symptômes d’ototoxicité sont : étourdissement, bourdonnements/sifflements auditifs (acouphènes), vertiges et, moins couramment, perte de l’audition.

Avec la gentamicine, le mécanisme vestibulaire peut être affecté si des concentrations résiduelles de 2 µg/ml sont dépassées. Un tel phénomène est en général réversible s’il est observé rapidement et les doses alors ajustées (Voir également rubrique 4.8).

Des diarrhées et des colites pseudo-membraneuses liées aux antibiotiques ont été observées lors de l’utilisation de la gentamicine. Ces diagnostics doivent être considérés chez tout patient qui développe une diarrhée pendant ou juste après le traitement. La gentamicine doit être arrêtée si une diarrhée sévère et/ou sanglante apparaît pendant le traitement et une thérapie adaptée doit être initiée. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés (voir rubrique 4.8).

Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est à effectuer avant toute administration de gentamicine pendant la grossesse ou l’allaitement (voir rubrique 4.6).

L’expérience d’utilisation d’une dose quotidienne unique de gentamicine chez les personnes âgées est limitée. Une dose quotidienne unique n’est pas adaptée et par conséquent une surveillance étroite est obligatoire pour ces patients.

Pour éviter la survenue d’effets indésirables, il est recommandé d’assurer une surveillance continue (avant, durant et après le traitement) de la fonction rénale (créatinine sérique, clairance de la créatinine), de contrôler les fonctions vestibulaire et cochléaire ainsi que les paramètres hépatiques et biologiques.

Ce médicament contient 283 mg /425 mg de sodium par flacon de 80 ml / 120 ml de solution pour perfusion. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Une résistance croisée et une hypersensibilité aux aminosides peuvent apparaître.

Afin de réduire le risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité, les instructions suivantes doivent être suivies :

· Un suivi régulier de l’audition, des fonctions vestibulaire et rénale est particulièrement nécessaire chez les patients ayant des facteurs supplémentaires de risque. Une fonction hépatique ou auditive altérée, une bactériémie et de la fièvre ont été rapportées comme augmentant le risque d’ototoxicité. Une perte de volume sanguin ou une hypotension et une atteinte du foie ont été rapportées comme augmentant le risque de néphrotoxicité.

· Posologie adaptée strictement selon la clairance de la créatinine (ou de la concentration sanguine en créatinine). Chez les patients insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée selon les capacités rénales (voir rubrique 4.2).

· Chez les patients insuffisants rénaux recevant en plus de la gentamicine localement (inhalation, voie intratrachéale, instillation), la quantité de gentamicine absorbée après l’administration locale doit être prise en compte pour l’ajustement de la dose de gentamicine par voie systémique.

· La surveillance de la concentration sanguine de gentamicine pendant le traitement est nécessaire pour éviter que le taux maximum dépasse 10 à 12 µg/ml (seuil toxique pour le système vestibulo-cochléaire) avec une dose fractionnée classique et 2 µg/ml avec une dose unique (voir rubrique 4.2).

· Chez les patients ayant des lésions préexistantes de l’oreille interne (altération auditive ou trouble de l’équilibre) ou lorsque le traitement est prolongé, une surveillance supplémentaire de l’équilibre et de la fonction auditive est nécessaire.

· Un traitement prolongé doit être évité. Si possible, la durée de traitement doit être limitée à 7 à 10 jours (voir rubrique 4.2).

· Eviter un traitement par aminosides immédiatement après un traitement par un autre aminoside; un intervalle de 7 à 14 jours entre les traitements est conseillé.

· Si possible, éviter l’administration concomitante d’autres médicaments potentiellement ototoxiques et néphrotoxiques. Si cela est inévitable, une surveillance particulièrement attentive de la fonction rénale est requise (voir rubrique 4.5).

· S’assurer que l’hydratation et que la production d’urine sont suffisantes.

L’activité neuromusculaire bloquante des aminosides est augmentée par l’éther et les myorelaxants. Si la gentamicine est administrée pendant ou juste après une intervention, le blocage neuromusculaire peut être augmenté et prolongé si des myorelaxants non dépolarisants sont utilisés. Ces interactions peuvent entraîner des blocages neuromusculaires et une paralysie respiratoire. A cause de ce risque accru, ces patients doivent être surveillés avec beaucoup d’attention. L’injection de chlorure de calcium peut reverser le blocage neuromusculaire dû aux aminosides.

Les aminosides peuvent augmenter les lésions rénales néphrologiques par le méthoxyflurane. Lorsqu’ils sont utilisés ensemble, des néphropathies extrêmement sévères sont possibles. L’anesthésiste doit être informé avant l’intervention de l’utilisation d’aminosides.

A cause du risque d’augmentation des effets indésirables, une surveillance étroite est requise pour les patients étant traités cumulativement ou consécutivement par des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques, comme par exemple l’amphotéricine B, la colistine, la ciclosporine, le cisplatine, la vancomycine, la streptomycine, la viomycine, les aminosides, certaines céphalosporines et les diurétiques de l’anse tels que l’acide éthacrynique et le furosémide. Dans le cas des médicaments contenant du cisplatine, il est important de noter que la néphrotoxicité de la gentamicine peut être augmentée même 3 à 4 semaines après l’administration de ces médicaments.

Une diminution de la demi-vie plasmatique de la gentamicine a été rapportée chez les patients insuffisants rénaux sévères et recevant de manière concomitante de la carbénicilline et de la gentamicine.

Il n’y a pas de données cliniques sur l’utilisation de la gentamicine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La gentamicine passe dans le placenta. A cause du risque potentiel de lésions de l’oreille interne et des reins du fœtus, la gentamicine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse sauf en cas de mise en jeu du pronostic vital ou si aucun autre traitement n’est disponible.

En cas d’exposition à la gentamicine au cours de la grossesse, une surveillance de la fonction auditive et de la fonction rénale chez le nouveau-né est recommandée.

La gentamicine est excrétée dans le lait maternel et a été détectée à faible dose dans le sang des nouveau-nés allaités. La décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement soit d’arrêter/de suspendre le traitement par la gentamicine. Des diarrhées et des infections fongiques des muqueuses peuvent apparaître chez les nouveau-nés allaités, ce qui doit entraîner l’arrêt de l’allaitement. La possibilité d’une sensibilisation doit être gardée à l’esprit.

Dans certaines conditions, la gentamicine montre des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques. Une atteinte rénale est fréquemment observée chez les patients traités par la gentamicine mais elle est généralement réversible dès l’arrêt du traitement. Dans la plupart des cas, la néphrotoxicité est associée à une posologie trop forte, un traitement prolongé, une anomalie rénale préexistante ou associée à d’autres médicaments connus comme néphrotoxiques.

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés au traitement sont listés ci-dessous par organe et par fréquence. Les fréquences sont définies par :

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ¹ : Généralement, dans ces cas, d’autres antibiotiques sont aussi impliqués.

Classe de système d’organes	Fréquent (≥1/100, <1/10)	Peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	Rare (>1/10 000, <1/1000)	Très rare (<1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations				Surinfection (avec des germes résistants à la gentamicine), colite pseudo-membraneuse (voir également rubrique 4.4)¹
Affections hématologiques et du système lymphatique		Dyscrasie		Thrombocytopénie, réticulocytopénie, leucopénie, éosinophilie, granulocytopénie, anémie
Affections du système immunitaire				Réactions d’hypersensibilité de degré de gravité variable, allant du rash et du prurit, de la fièvre d’origine médicamenteuse à des réactions d’hypersensibilité aiguës sévères (anaphylaxie), jusqu’au choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, syndrome de type Bartter chez des patients traités à fortes doses sur une longue durée (plus de 4 semaines), perte de l’appétit, perte de poids	Hypophosphatémie
Affections psychiatriques				Confusion, hallucinations, dépression
Affections du système nerveux			Polyneuropathies, paresthésies périphériques	Encéphalopathie, convulsions, blocage neuromusculaire, étourdissements, vertige, troubles de l’équilibre, céphalée (voir également rubrique 4.4)
Affections oculaires				Troubles visuels
Affections de l’oreille et du labyrinthe				Atteinte vestibulaire, perte de l’audition, maladie de Ménière, acouphènes(voir également rubrique 4.4)
Affections vasculaires				Hypotension, hypertension
Affections gastro-intestinales			Vomissements, nausées, augmentation de la salivation, stomatite
Affections hépatobiliaires			Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) augmentation des phosphatases alcalines (ALP) (toutes sont réversibles)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Exanthème cutané allergique	Coloration rouge de la peau	Syndrome de Lyell², syndrome de Stevens-Johnson², érythème multiforme, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Douleur musculaire (myalgie)	Amyostasie
Affections du rein et des voies urinaires	Altération de la fonction rénale⁵		Augmentation de l’azotémie (réversible)	Insuffisance rénale aiguë, hyperphosphaturie, aminoacidurie, syndrome de Fanconi chez des patients recevant un traitement prolongé à fortes doses, voir également rubrique 4.4.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration			Augmentation de la température corporelle	Douleur au site d’injection

¹ Généralement, dans ces cas, d’autres antibiotiques sont aussi impliqués.

La gentamicine a une marge thérapeutique étroite. En cas d'accumulation (par exemple comme résultante d'une fonction rénale altérée), des lésions rénales et des lésions des nerfs vestibulo-cochléaires peuvent apparaître.

Arrêter le traitement. Il n'y a pas d'antidote spécifique. La gentamicine peut être éliminée du sang par hémodialyse (l'élimination est plus lente et discontinue par dialyse péritonéale).

En cas de blocage neuromusculaire (généralement causé par des interactions, voir rubrique 4.5), l'administration de chlorure de calcium est recommandé ainsi que le recours à la respiration artificielle si nécessaire.

La gentamicine est un antibiotique aminoside extrait de Micromonospora purpurea. Il s’agit d’un mélange des énantiomères structurellement très proches de la gentamicine C1, C1a et C2. L’énantiomère C2 est classé comme composant à haut risque de toxicité. L’activité antibactérienne du sulfate de gentamicine est déterminée à la fois à partir du nombre d’unités et à partir de la masse (poids).

1 mg est équivalent à 628 U.I ou 1U.I est équivalente à 0,00159 mg de sulfate de gentamicine.

Pour le standard international de cette substance, l’OMS a défini une activité spécifique de 614 U.I/mg de sulfate de gentamicine.

La gentamicine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l’état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les protéines des sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l’ARNm.

La gentamicine et les autres aminosides montrent clairement un effet post-antibiotique in vitro et in-vivo dans la plupart des modèles expérimentaux d‘infections. Si les doses administrées sont suffisamment élevées, ces médicaments sont efficaces contre des infections causées par de nombreux micro-organismes, même si la concentration dans le plasma et les tissus reste en dessous de la concentration minimum inhibitrice (CMI) pendant une partie de l’intervalle de dosage. L’effet post-antibiotique permet d’allonger l’intervalle de dosage sans perdre d’efficacité contre la plupart des bacilles Gram négatifs.

La résistance peut être due à un défaut de pénétration, une affinité diminuée pour les ribosomes des bactéries ou une inactivation de la gentamicine par les enzymes microbiennes. L’apparition de la résistance au cours d’un traitement n’est pas usuelle.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Les aminosides sont des composés appropriés pour former des combinaisons avec d’autres antibiotiques contre les cocci à Gram positif. Dans certaines indications (septicémie, endocardite), des effets synergiques avec les béta-lactamines ont été décrits. Cette synergie est annulée lorsque les Streptocoques ou les Entérocoques présents en grande quantité sont résistants à la gentamicine.

Des effets synergiques ont été décrits avec les acyluréidopénicillines (par exemple pipéracilline) sur Pseudomonas aeruginosa et avec les céphalosporines sur Klebsiella pneumoniae.

Comme tous les antibiotiques aminosides, la gentamicine est à peine absorbée par la muqueuse intestinale saine après une administration orale. Cependant l'administration est intraveineuse.

Lorsque la gentamicine est administrée par voie intraveineuse par perfusion courte de 30 minutes à 4 mg/kg de poids corporel par jour, répartie en 3 doses, les concentrations de gentamicine maximale et minimale mesurées chez l’adulte ont été de 4,7 µg/ml et 1,0 µg/ml respectivement. Avec une même dose quotidienne administrée en une seule fois, des concentrations maximale et minimale de 9,5 µg/ml et 0,4 µg/ml ont été mesurées.

Les concentrations sanguines thérapeutiques se situent généralement entre 2 et 8 µg/ml. Les concentrations maximales sont comprises entre 5 et 10 µg/ml pour une dose multiple et entre 20 et 30 µg/ml pour une dose unique. Les concentrations maximum de 10 à 12 µg/ml ne doivent pas être dépassées lors d’une administration conventionnelle en plusieurs fois par jour. Avant d’administrer une autre dose, la concentration résiduelle lors d’une administration conventionnelle en plusieurs fois par jour, ne doit pas être inférieure à 2 µg/ml.

Le volume de distribution de la gentamicine est approximativement équivalent au volume d’eau extracellulaire. Chez le nouveau-né, l’eau représente 70 à 75 % du poids corporel, contre 50 à 55 % chez l’adulte. Le compartiment hydrique extracellulaire est plus important (40 % du poids corporel contre 25 % chez l’adulte). Le volume de distribution de la gentamicine par kg de poids corporel est par conséquent affecté et diminue avec l’âge, de 0,5 à 0,7 l/kg pour un nouveau-né prématuré à 0,25 l/kg pour un adolescent. Le plus grand volume de distribution par kg de poids corporel signifie qu’il est nécessaire d’administrer une dose plus forte par kg de poids corporel pour obtenir une concentration sanguine maximale correcte.

La distribution de la gentamicine dans les organes individuels entraîne des concentrations tissulaires variables ; les concentrations les plus élevées apparaissent dans les tissus rénaux. Les concentrations les plus faibles sont trouvées dans le foie, la vésicule biliaire, les poumons et la rate.

La gentamicine passe dans le placenta ; les concentrations fœtales peuvent être 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. La gentamicine est excrétée en faible quantité dans le lait maternel (1/3 de la concentration est présente ici, comme pour le plasma maternel).

Après des doses répétées de gentamicine, environ 50 % des concentrations atteintes dans le plasma sont retrouvées dans les liquides synovial, pleural, péricardique et péritonéal. La pénétration de la gentamicine dans le liquide céphalo-rachidien est faible dans des méninges non-inflammées. Dans des méninges inflammées, les concentrations augmentent jusqu’à 30 % des concentrations mesurées dans le plasma.

La gentamicine n’est pas métabolisée dans l’organisme, mais elle est excrétée sous forme inchangée et microbiologiquement active principalement par voie rénale. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination est d’environ 2 à 3 heures.

La gentamicine est éliminée sous forme inchangée et sous forme microbiologiquement active principalement dans l’urine par filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination prédominante chez les patients ayant une fonction rénale normale est de 2 à 3 heures. Les personnes âgées éliminent plus lentement la gentamicine que les jeunes adultes. Chez les enfants, la demi-vie est plus courte et des taux de clairance plus élevés par rapport aux adultes. Chez les nouveaux-nés de moins de 3 semaines, la demi-vie sérique est allongée d’environ 1/3 et la vitesse d’élimination diminuée car la fonction rénale est immature.

La demi-vie d’élimination est en moyenne d’environ 8 heures chez les nouveau-nés d’un âge gestationnel compris entre 26 et 34 semaines, contre environ 6,7 heures si l’âge gestationnel est de 35 à 37 semaines. En conséquence, les valeurs de clairance augmentent avec l’âge gestationnel et passent d’environ 0,05 l/h chez le nouveau-né d’un âge gestationnel de 27 semaines à 0,2 l/h lorsque l’âge gestationnel est de 40 semaines.

Une accumulation de gentamicine apparaît dans les cellules tubulaires du cortex rénal. Une demi-vie terminale de 100 à 150 heures résulte de la libération de la gentamicine depuis ce compartiment profond.

L’élimination est indépendante de la dose. Plus de 90 % de la substance sont éliminés par les reins. Seulement environ 2% de la dose administrée sont excrétés par voie extra-rénale, lorsque la fonction rénale est normale.

Chez les patients insuffisants rénaux, la demi-vie d’élimination est prolongée en fonction du degré de l’atteinte rénale. Suivre le traitement standard entraîne une accumulation du médicament. La gentamicine est totalement dialysable.

Lors d’une hémodialyse extracorporelle, selon la durée de la dialyse, 50 à 80 % de la gentamicine sont éliminés du sang. Une dialyse péritonéale est aussi possible ; dans ce cas, les demi-vies d’élimination sont entre 12,5 et 28,5 heures et 25 % de la dose sont éliminés en 48 à 72 heures.

Les études sur la toxicité aigue réalisées sur différents animaux n’ont pas montré de sensibilité particulière.

Dans les études sur la toxicité chronique réalisées sur différents animaux, des effets néphrotoxiques et ototoxiques ont été observés à doses élevées.

La gentamicine n’a pas été mutagène dans les études in vitro et in vivo. Il n’y a pas d’études à long terme chez l’animal sur le potentiel carcinogène de la gentamicine.

Il y a un risque potentiel pour l’oreille interne et de lésions rénales pour le fœtus comme observé dans la classe des antibiotiques aminosides. Des anomalies rénales ont été documentées chez les rats et les cobayes après administration de gentamicine chez les femelles.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. En aucun cas, les aminosides ne doivent être mélangés, dans une solution pour perfusion, aux béta-lactamines (par exemple pénicillines, céphalosporines), à l'érythromycine ou au Lipiphysan (émulsion huile dans eau pour nutrition parentérale) car cela peut entraîner une inactivation physico-chimique. Cela s'applique aussi pour l'association de la gentamicine avec le diazépam, le furosémide, l'acétate de flécaïnide ou l'héparine sodique.

Les substances actives et les solutions pour reconstitution/dilution suivantes ne doivent pas être administrées simultanément:

La gentamicine est incompatible avec l'amphotéricine B, la céfalotine sodique, la nitrofurantoine sodique, la sulfadiazine sodique et les tétracyclines.

L'ajout de gentamicine dans des solutions contenant des bicarbonates peut conduire à la libération de dioxyde de carbone.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation en relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

80 ml ou 120 ml en flacon en polyéthylène basse densité. Boîte de 10 ou 20 flacons.

GENTAMICINE B. BRAUN 3 mg/ml, solution pour perfusion est une présentation prête à l'emploi et ne doit pas être diluée avant administration.

La solution doit être administrée avec du matériel stérile et une technique aseptique. Le matériel doit être amorcé avec la solution afin de prévenir l'entrée d'air dans le système.

La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration en termes de particules et de coloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Urée sanguine (mmol/l)	Clairance de la créatinine (ml/m)	Dose et intervalle de dose
< 6,7	> 72	80* mg toutes les 8 heures
6,7 – 16,7	30 – 72	80* mg toutes les 12 heures
16,7 – 33,3	12 – 30	80* mg toutes les 24 heures
> 33,3	6 – 12	80* mg toutes les 48 heures

Valeurs critiques espèces dépendantes (S≤/R>)				Valeurs critiques non espèces dépendantes (S≤/R>)
Entérobactéries	Pseudomonas	Acinetobacter	Staphylocoque	Valeurs critiques non espèces dépendantes (S≤/R>)
2/4	4/4	4/4	1/1	2/4