Résumé des Caractéristiques du Produit

Fréquent

(>1/100, <1/10)

Peu fréquent

(>1/1 000, <1/100)

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales basses

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Augmentation de la pilosité

Affections des organes de reproduction et du sein

Perte vaginale

Perte génitale

Hémorragie vaginale

Hémorragie post-ménopausique

Epaississement endométriale

Prurit génital

Candidose vaginale

Vulvovaginites

Douleur pelvienne

Dysplasie cervicale

Tension au niveau des seins

Infection fongique

Mycose vaginale

Inconfort au niveau des seins

Douleur au niveau des mamelons

Investigations

Prise de poids

Frottis vaginal anormal*

Tibolone ......................................................................................................................................... 2,50 mg

L’expérience du traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire de la tibolone doit être basée sur l’évaluation complète des risques individuels de la patiente et, particulièrement chez celles de plus de 60 ans, des risques d’accident vasculaire cérébral (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les comprimés devront être avalés avec de l’eau ou une autre boisson, de préférence au même moment chaque jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

La tibolone ayant des propriétés progestatives, il est inutile d’associer un progestatif à la tibolone.

En cas de ménopause naturelle, les femmes devront commencer le traitement par LIVIAL au moins 12 mois après leurs derniers saignements naturels. En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par LIVIAL pourra commencer immédiatement.

Tout saignement vaginal irrégulier ou imprévu, que ce soit sous THS ou sans THS, nécessite une exploration afin d’exclure toute pathologie maligne avant de débuter un traitement par LIVIAL (voir rubrique 4.3).

En cas de relais d’un THS séquentiel, le traitement par LIVIAL devra commencer le jour suivant la fin du cycle précédent.

En cas de relais d’un THS combiné continu, le traitement pourra commencer à n’importe quelle période.

En cas d’oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être pris immédiatement si l’oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne sera pas reprise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.

L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein – la tibolone a augmenté le risque de récidive de cancer du sein dans une étude contrôlée versus placebo;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Antécédent d’accident thrombo-embolique artériel ou accident thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire);

· Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en antithrombine III, en protéine C ou en proteine S, voir rublique 4.4) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients;

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, le traitement par tibolone ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le traitement par tibolone peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par LIVIAL 2,5 mg, comprimé, en particulier :

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et une étude basée sur la base de données anglaise General Practice Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de l’endomètre. Dans ces études, le risque augmentait avec la durée d’utilisation.

Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l’étude LIFT montrant un risque augmenté de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.8).

La tibolone augmente l’épaisseur de l’endomètre, mesurée par échographie endovaginale.

· Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement (voir rubrique 5.1). Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de traitement, débutant après cette période ou continuant après l’arrêt du traitement. Des explorations gynécologiques doivent être réalisées, pouvant aller jusqu’à une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Les résultats contradictoires des études cliniques ne permettent pas de conclure sur le risque de cancer du sein associé à la tibolone. Cependant, la Million Women Study (MWS) a montré une augmentation significative du risque de cancer du sein liée à l’utilisation de 2,5 mg de tibolone. Ce risque apparaissait après quelques années d’utilisation et augmentait avec la durée de traitement. Il diminuait dès l’arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans) (voir rubrique 4.8). Ces résultats n’ont pas pu être confirmés à partir de la base de données GRPD.

Le cancer de l’ovaire est plus rare que le cancer du sein. L’utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d’un THS à base d’estrogènes seuls a été associés à un risque légèrement augmenté de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.8).

Des études, incluant l’étude WHI, ont montré que l’utilisation prolongée d’un THS estroprogestatif peut conduire à un risque similaire voire légèrement inférieur (voir rubrique 4.8). Dans l’étude MWS, il a été montré que le risque relatif de cancer ovarien en cas d’utilisation de la tibolone était similaire au risque associé à l’utilisation des autres THS.

· Le THS à base d’estrogènes seuls ou estro-progestatif est associé à un risque 1.3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Ce type d’événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8). Dans une étude épidémiologique utilisant la base de données GRPD, le risque d’accidents thrombo-emboliques veineux associé à la tibolone était inférieur au risque associé aux autres THS, mais seule une faible proportion de femmes était sous tibolone et une faible augmentation du risque par rapport aux non-utilisatrices ne peut pas être exclue.

· Les patientes présentant des troubles thrombophiliques ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque d'accidents thrombo-emboliques veineux généralement reconnus incluent: l’utilisation d’estrogènes, l’âge, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, une obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse / le post-partum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans la survenue des accidents thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents d’accident thrombo-embolique veineux mais ayant un membre de la famille proche avec des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par un THS estroprogestatif ou un THS à base d’estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté au cours de l’utilisation d’un THS estroprogestatif. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne du à l’utilisation d’un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé dont la ménopause est récente, mais augmente avec l’âge. Une étude épidémiologique utilisant la base de données GRPD n’a pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes ménopausées traitées par la tibolone. Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

La tibolone augmente le risque d’accident vasculaire ischémique dès la première année de traitement (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Comme le risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant la tibolone augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Un traitement par LIVIAL entraîne une diminution marquée dose-dépendante du taux de cholestérol-HDL (de -16,7 % avec une dose de 1,25 mg à -21,8 % avec une dose de 2,5 mg après 2 ans de traitement). Les taux de triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) étaient également réduits. La diminution des taux de cholestérol total et de VLDL-C n’est pas dose-dépendante. Les taux de LDL-C restent inchangés. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas encore connues.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation d’un THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu estro-progestatif ou à base d’estrogènes seuls après 65 ans.

Les données concernant les interactions pharmacocinétiques avec la tibolone sont limitées. Une étude in vivo a montré qu’un traitement simultané par la tibolone affecte modérément la pharmacocinétique du midazolam, substrat du cytochrome P450 3A4. Sur cette base, des interactions avec d’autres substrats du CYP3A4 peuvent être attendus.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, les hydantoïnes et la rifampicine peuvent augmenter le métabolisme de la tibolone et ainsi modifier son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs via le CYP3A4. Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet et à des changements du profil des saignements.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique 5.3). En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certains progestatifs androgénomimétiques. Ce risque a été observé pour des posologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivés norstéroïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.

En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours de traitement, une surveillance prénatale orientée sur les organes génitaux externes, est recommandée.

LIVIAL n'est pas connu pour avoir des effets sur la concentration ni sur la vigilance.

Cette rubrique décrit les effets indésirables qui ont été enregistrés dans 21 études versus placebo (incluant l’étude LIFT), incluant 4 079 femmes traitées par de la tibolone à doses thérapeutiques (1,25 mg ou 2,5 mg) et 3 476 par un placebo. La durée du traitement était comprise entre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables survenus statistiquement plus fréquemment sous tibolone que sous placebo figurent dans le tableau ci-dessous.

*La plupart des anomalies sont de nature bénigne. Les pathologies cervicales (carcinome du col) n’ont pas été augmentées dans le groupe tibolone comparé au groupe placebo.

Depuis la commercialisation, d’autres effets indésirables ont été observés tels que vertiges, céphalées, migraines, trouble de la vision, rash, prurit, dermatose séborrhéique, dérangement gastro-intestinal, dépression, œdème, effets sur le système musculo-squelettique tels qu’arthralgie ou myalgie, tests de la fonction hépatique anormaux.

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives.

Les résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Tableau 2 : Etude « Million Women Study (MWS)» - estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans *	Risque relatif #	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
THS à base d’estrogènes seuls
50 - 65	9 - 12	1,2	1 - 2 (0 - 3)
Associations estro-progestatives
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)
Tibolone
50 - 65	9 - 12	1,3	3 (0 - 6)
# Risque relatif global. Le risque relatif n’est pas constant mais il augmente avec la durée du traitement. Note : puisque l’incidence de base du cancer du sein varie d’un pays à l’autre au sein de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. *Issu des taux d’incidence de base dans les pays développés

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 chez les femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et la General Practice Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de l’endomètre (MWS : RR = 1,78 ; IC 95% 1,4 – 2,3 et GRPD : RR= 1,5 ; IC 95% 1,0 -2,3). Dans ces études, le risque augmentait avec la durée d’utilisation. Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l’étude LIFT montrant un risque augmenté de cancer de l’endomètre (aucun cas de cancer de l’endomètre n’a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n = 1 773) versus 4 cas dans le groupe tibolone (n = 1 746)). Cela correspond à un diagnostic de 0,8 cas de cancer de l’endomètre supplémentaire pour 1 000 femmes utilisant Livial par an dans cette étude (voir rubrique 4.4).

L’utilisation à long terme d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer ovarien. Dans l’étude MWS, l’utilisation d’un THS pendant 5 ans a conduit à 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices. Cette étude a montré que le risque relatif de cancer ovarien associé à la tibolone était similaire à celui associé aux autres THS.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats de l’étude WHI sont présentés :

Tableau 3 - Etude WHI – Risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4). Il n’existe pas de données suggérant que le risque d’infarctus du myocarde associé à la tibolone soit différent du risque associé à d’autres THS.

· Une étude randomisée contrôlée de 2.9 ans a estimé que le risque d’accident vasculaire cérébral était multiplié par 2,2 chez les femmes (âge moyen 68 ans) du groupe tibolone 1,25 mg (28/2 249) comparées aux femmes du groupe placebo (13/2 257). La majorité (80 %) des accidents vasculaires cérébraux était ischémique.

· Le risque spontané d’accident vasculaire cérébral est fortement âge-dépendant. Ainsi, l’incidence sur une période de 5 années est estimée à 3 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

Chez les femmes utilisant la tibolone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires seraient environ de 4 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et de 13 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement par estrogènes seuls ou association estro-progestative:

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire ;

La toxicité aiguë de la tibolone chez l'animal est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

La tibolone est un progestatif norstéroïde avec des métabolites actifs estrogéniques et androgéniques.

Après une administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en 3 composants qui contribuent aux effets pharmacodynamiques de LIVIAL. Deux de ces métabolites (3α-OH-tibolone et 3β-OH-tibolone) ont une activité estrogénique, un 3ème (∆4 isomère de la tibolone) a une activité progestative et androgénique.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

· Il a été rapporté des cas d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre chez des patientes traitées par la tibolone (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Une aménorrhée a été rapportée chez 88 % des femmes utilisant la tibolone dosée à 2,5 mg après 12 mois de traitement. La survenue de saignements et/ou de spottings a été rapportée chez 32,6 % des femmes durant les 3 premiers mois de traitement, et chez 11,6 % des femmes après 11-12 mois d’utilisation.

Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de traitement, débutant après cette période ou continuant après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Après administration orale, la tibolone est rapidement et largement absorbée. Du fait de son métabolisme rapide, les concentrations plasmatiques de la tibolone sont très faibles. Les concentrations plasmatiques de l'isomère Δ4 de la tibolone sont aussi très faibles.

Les pics plasmatiques des métabolites 3 αOH et 3 βOH sont atteints après 1 à 1,5 heure. Leur demi-vie d'élimination est approximativement de 5 à 10 heures et il n'y a pas d'accumulation.

L'excrétion de la tibolone se fait principalement sous la forme de métabolites polaires et très polaires. Une petite quantité du composant administré est excrétée dans l'urine, mais la majeure partie est éliminée par la bile et les fèces.

La consommation de nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de la tibolone.

Les études de toxicologie de la reproduction ont mis en évidence un effet tératogène chez le lapin.

Les autres données précliniques (études pharmacologiques et études toxicologiques -toxicité répétée-génotoxicité-carcinogénicité) n'ont révélé aucun risque potentiel en particulier.

Amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, palmitate d'ascorbyle, lactose monohydraté.

· 354 358-6: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium); boîte de 1 plaquette.

· 354 359-2: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium); boîte de 3 plaquettes.

· 360 942-8: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium); boîte de 1 plaquette.

· 360 943-4: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium); boîte de 3 plaquettes.

· Age (années)	· Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	· Risque Relatif (IC 95%)	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS
·	·	· Estrogènes seuls par voie orale **
· 50-59	· 7	· 1.2 (0.6 – 2.4)	· 4 (-3 – 10)
·	·	· Association estro-progestative orale
· 50-59	· 4	· 2.3 (1.2 – 4.3)	· 5 (1 – 13)