RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/05/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide ................................................................................................................ 160,00 microgrammes

Fumarate de formotérol dihydraté ..................................................................................... 4,50 microgrammes

Pour une dose délivrée.

Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose délivre 160 microgrammes de budésonide par inhalation, soit la même quantité de budésonide que la spécialité Pulmicort Turbuhaler 200 microgrammes par dose, poudre pour inhalation (dose nominale) contenant du budésonide seul.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Asthme:

Symbicort est indiqué en traitement continu de l'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta2 agoniste de longue durée d'action est justifiée:

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande.
ou

· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO)

Traitement symptomatique de la BPCO sévère (VEMS <50 % de la valeur théorique) chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d'action.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée.

ASTHME:

Symbicort ne doit pas être utilisé pour l'initiation d'un traitement antiasthmatique.

La posologie est individuelle. Le dosage de Symbicort sera prescrit en fonction de la sévérité de la maladie.

Que ce soit à l'initiation ou pendant les phases d'adaptation du traitement de fond, si les dosages disponibles de l'association fixe de Symbicort ne permettent pas d'ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l'état clinique du patient, béta2-agonistes et corticosteroïdes devront être administrés individuellement.

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace permettant d'obtenir le contrôle des symptômes.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage de Symbicort prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée, l'administration d'un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.

Il existe deux modalités thérapeutiques d'administration de Symbicort 200/6 microgrammes par dose:

A. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé en traitement continu de fond:

Symbicort est utilisé comme traitement continu de fond et un bronchodilatateur d'action rapide est utilisé séparément pour soulager les symptômes d'asthme.

B. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d'asthme:

Symbicort est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, en réponse à la survenue de symptômes d'asthme pour les soulager.

A. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé en traitement continu de fond

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur bronchodilatateur d'action rapide en traitement de secours pour soulager les symptômes aigus d'asthme.

Posologie préconisée

Adultes (18 ans et plus):

1-2 inhalations deux fois par jour.

Certains patients peuvent nécessiter jusqu'à une dose maximum de 4 inhalations deux fois par jour.

Adolescents (12-17 ans):

1-2 inhalations deux fois par jour.

Enfants (6 ans et plus):

Un dosage plus faible de Symbicort est disponible pour les traitements des enfants de 6 à 11 ans. Symbicort n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans.

En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec deux prises quotidiennes, un rythme d'administration en une prise par jour peut éventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la dose minimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par bêta-2 mimétique longue durée d'action pour le contrôle des symptômes.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateur à action rapide est le signe d'une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l'asthme.

B. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d'asthme:

Les patients prennent quotidiennement Symbicort en traitement continu de fond et utilisent aussi Symbicort en cas de besoin en réponse à la survenue de symptômes d'asthme pour les soulager. Les patients devront être informés qu'ils doivent avoir en permanence Symbicort à leur disposition en traitement de secours.

L'utilisation de Symbicort en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d'asthme sera envisagée notamment chez des patients:

· ayant un contrôle insuffisant de l'asthme avec recours fréquent aux bêta-2 mimétiques de courte durée d'action inhalés,

· ayant eu des antécédents d'exacerbations d'asthme ayant nécessité une intervention médicalisée.

Une surveillance médicale attentive des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façon fréquente des doses journalières élevées de Symbicort pour soulager leurs symptômes d'asthme.

Posologie préconisée:

Adultes (18 ans et plus):

La dose recommandée en traitement continu de fond est de 2 inhalations par jour, administrées en deux prises par jour (1 inhalation matin et soir), ou en une prise (2 inhalations le matin ou le soir). Chez certains patients, une dose quotidienne de 2 inhalations 2 fois par jour peut être nécessaire.

En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront 1 inhalation supplémentaire de Symbicort. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l'inhalation sera renouvelée.

Ne pas prendre plus de 6 inhalations en une seule fois.

Une dose totale quotidienne de plus de 8 inhalations n'est généralement pas nécessaire; toutefois, une dose totale allant jusqu'à 12 inhalations pourra être utilisée sur une période limitée. Il convient de fortement recommander aux patients utilisant plus de 8 inhalations par jour de prendre un avis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans:

Chez les enfants et les adolescents, il n'est pas recommandé d'utiliser Symbicort selon la modalité thérapeutique décrite ci-dessus au paragraphe B: utilisation de Symbicort à la fois en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d'asthme.

BRONCHOPNEUMOPATHIES CHRONIQUES OBSTRUCTIVES (BPCO)

Posologie préconisée:

Adultes:

2 inhalations deux fois par jour.

Informations générales:

Populations à risque:

Il n'y a pas de recommandations posologiques particulières chez les sujets âgés.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Symbicort chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique du budésonide et du formotérol, une augmentation de l'exposition systémique chez les insuffisants hépatiques sévères, est présagée.

Mode d'emploi du dispositif Turbuhaler:

Le fonctionnement du dispositif est lié à l'inspiration: la poudre contenue dans le récipient est délivrée dans les voies aériennes lorsque le patient inspire au travers de l'embout buccal.

Il convient de recommander au patient:

· de lire attentivement le mode d'emploi dans la notice d'information jointe avec chaque inhalateur,

· d'inspirer à fond au travers de l'embout buccal pour assurer la diffusion optimale de la poudre dans les voies aériennes,

· de ne jamais souffler dans l'embout buccal,

· de bien refermer le capuchon du Turbuhaler après chaque utilisation,

· de se rincer la bouche à l'eau après les inhalations du traitement continu de fond, afin de diminuer le risque de candidose oro-pharyngée. En cas d'apparition de candidose oropharyngée, les patients devront également se rincer la bouche à l'eau après chacune des inhalations supplémentaires réalisées « à la demande ».

Il convient d'informer le patient sur le fait que la quantité de produit délivrée au cours de chaque inhalation étant très faible, l'administration ou le goût du médicament ne sont le plus souvent pas perçus.

4.3. Contre-indications

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au budésonide, au formotérol ou au lactose qui peut contenir des protéines de lait en faible quantité.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant l'arrêt du traitement, les doses devront être diminuées progressivement, le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Symbicort ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées de Symbicort, la thérapeutique devra être réévaluée (voir rubrique 4.2).

Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCOnécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur de secours, c'est-à-dire: soit Symbicort (pour les patients asthmatiques utilisant Symbicort à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d'asthme), soit un bronchodilatateur d'action rapide (pour tous les patients utilisant Symbicort uniquement en traitement de fond).

Il conviendra de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fond par Symbicort selon la prescription médicale, même en l'absence de symptômes. L'utilisation de Symbicort en traitement préventif, par exemple avant un effort, n'a pas été étudiée. La prise de Symbicort «à la demande» ne doit s'envisager qu'en réponse à la survenue de symptômes d'asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l'asthme d'effort. Pour une telle utilisation, il convient d'avoir recours à un médicament contenant un bronchodilatateur d'action rapide seul.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Symbicort doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Symbicort doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Le traitement par Symbicort ne doit pas être initié pendant une exacerbation, une aggravation significative ou une déstabilisation aigue de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement par Symbicort. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Symbicort, ils doivent continuer leur traitement et prendre avis auprès de leur médecin.

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique témoignant d'un bronchospasme à la suite de l'inhalation de la poudre, doit conduire à l'arrêt du traitement par Symbicort et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie à long terme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d'une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L'avis d'un spécialiste pneumopédiatre peut être requis.

Des données limitées issues d'études cliniques à long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonide inhalé atteindront leur taille adulte prédite.Toutefois, il a été observé un léger ralentissement initial mais transitoire de la croissance (environ 1 cm), généralement pendant la première année de traitement.

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densité minérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses de corticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs de risque d'ostéoporose. Il n'a pas été mis en évidence d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse, au cours d'études cliniques à long terme, effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Symbicort à des doses plus élevées.

En cas de suspicion d'inhibition des fonctions surrénaliennes liée à une corticothérapie préalable par voie générale, une attention particulière sera portée lors de la mise en route d'un traitement par Symbicort.

L'administration de budésonide par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux, pour le traitement des symptômes de l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticostéroïdes en urgence, ou un traitement prolongé par corticoïdes inhalés, à dose élevée. Une corticothérapie adaptée de supplémentation devra être envisagée dans les périodes susceptibles de déclencher un état de stress ou en cas de chirurgie programmée.

Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée, il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque prise du médicament administré en traitement continu de fond. En cas de candidose oro-pharyngée, les patients devront également se rincer la bouche à l'eau après les inhalations réalisées « à la demande ».

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'itraconazole, de ritonavir ou d'un autre inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Si ces traitements ne peuvent être évités, l'intervalle de temps entre leur administration et celle de Symbicort devra être le plus long possible. L'utilisation de Symbicort à la fois pour le traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme n'est pas recommandée chez les patients traités par les médicaments inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4.

Symbicort doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes: thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, telle que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement de l'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un prolongement de l'intervalle QTc.

L'intérêt de la corticothérapie inhalée et la dose administrée devront être réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d'infections fongique ou virale des voies aériennes.

Une hypokaliémie susceptible d'entraîner des conséquences graves peut être observée après administration de doses élevées de bêta-2 agonistes. L'administration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme instable avec recours variable aux bronchodilatateurs à la demande, en cas d'asthme aigu grave du fait de l'hypoxémie qui majore le risque vital, et dans toutes autres situations susceptibles d'augmenter le risque d'effet secondaire hypokaliémiant, il est recommandé de surveiller la kaliémie dans tous ces cas.

Comme avec tous les bêta-2 agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

Symbicort contient du lactose (<1 mg/dose). En général, les faibles quantités administrées n'ont pas de conséquence chez les personnes intolérantes au lactose. Cet excipient peut néanmoins contenir des proteïnes de lait en faible quantité pouvant être à l'origine de réactions allergiques.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du budésonide est modifié par les substances métabolisées par le cytochrome CYP P450 3A4 (ex: itraconazole, ritonavir). L'administration concomitante de ces puissants inhibiteurs du CYP P450 3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du budésonide. La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée sauf si le bénéfice attendu contrebalance l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques. L'utilisation de Symbicort à la fois pour le traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme n'est pas recommandée chez les patients traités par les médicaments inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4.

Interactions pharmacodynamiques

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol. Sauf en cas de nécessité absolue, les bêta-bloquants (même en collyres) doivent être évités au cours du traitement par Symbicort.

L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, de procaïnamide, de phénothiazines, d'antihistaminiques (terfénadine), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'antidépresseurs tricycliques peut favoriser l'allongement de l'intervalle QTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires.

De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuer la tolérance cardiaque aux bêta2-mimétiques.

L'administration concomitante d'IMAO, ou de produits ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser les poussées hypertensives.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant des anesthésiques volatils halogénés.

L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques peut potentialiser les effets béta2-mimétiques.

L'existence d'une hypokaliémie augmente le risque d'arythmie chez les patients recevant un traitement par des digitaliques.

Il n'a pas été mis en évidence d'interaction du budésonide ou du formoterol avec les autres médicaments utilisés pour le traitement de l'asthme.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l'utilisation de Symbicort ou de l'association de formotérol et de budésonide lors de la grossesse. Au cours d'un essai sur le développement embryo-fœtal chez le rat, il n'a pas été mis en évidence d'effet spécifique lié à l'association.

Il n'y a pas de donnée fiable concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol a entraîné des effets indésirables lors d'exposition systémique très élevée (voir rubrique 5.3).

Les données disponibles pour environ deux mille grossesses, n'ont pas révélé d'augmentation du risque tératogène associé à l'utilisation du budésonide inhalé. Chez l'animal, les glucocorticoïdes induisent des malformations (voir rubrique 5.3). Toutefois, ces observations ne sont pas extrapolables à la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Chez l'animal, l'administration de fortes doses de glucocorticoïdes pendant la période prénatale a entraîné un risque accru de retard de croissance intra-utérine et de maladies cardiovasculaires à l'âge adulte, une diminution prolongée de la densité en glucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et des modifications du comportement.

Symbicort ne sera utilisé chez la femme enceinte que si nécessaire. Il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, il n'est pas attendu de retentissement sur l'enfant allaité. En clinique humaine, aucune donnée n'est disponible sur le passage du formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l'utilisation de Symbicort au cours de l'allaitement ne sera envisagée que si nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Symbicort n'a pas d'influence, ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Symbicort contenant du budésonide et du formotérol, les effets indésirables sont les mêmes que ceux observés pour chacun des principes actifs. Aucun effet indésirable inattendu n'est apparu lors de l'administration concomitante des deux principes actifs. Les événements les plus fréquemment observés sont ceux qui sont liés à l'effet béta-mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont le plus souvent transitoires et régressent lors de la poursuite du traitement. Dans une étude de 3 ans menée avec le budésonide dans le traitement de la BPCO, la survenue d'ecchymoses et de pneumonies a été décrite dans 10 % et 6 % des cas, respectivement, alors que ces événements ont été retrouvés dans 4 % et 3 % des cas dans le groupe placebo (p<0,001 et p<0,01 respectivement).

Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérol sont présentés ci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies telles que: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas (voir rubrique 4.4).

Le traitement par bêta-2 agonistes peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, glycérol et corps cétoniques.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en formotérol sont ceux d'une exacerbation des effets béta-2 adrénergiques: tremblements, céphalées, palpitations, Les symptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, prolongation de l'intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés. L'administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez des patients ayant une obstruction bronchique n'a pas entraîné de conséquences cliniques en terme de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées entraîne le risque d'apparition d'effets glucocorticoïdes systémiques tels que hypercorticisme et freination surrénalienne.

Si le traitement par Symbicort doit être interrompu en raison d'un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ADRENERGIQUES ET AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES.

Code ATC: R03AK07.

(R: système respiratoire).

Mécanismes d'action et propriétés pharmacodymaniques

Symbicort contient 2 principes actifs de mécanisme d'action différents (formotérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution des exacerbations d'asthme. Les propriétés spécifiques du budésonide et du formotérol permettent à l'association d'être utilisée dans l'asthme soit, à la fois en traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme, soit seulement pour le traitement continu de fond.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu'il est inhalé, exerce un effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes, résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations d'asthme. Le budésonide par voie inhalée a moins d'effets indésirables sévères que les corticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d'action exact à l'origine de l'effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes n'est pas connu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta-2 adrénergiques qui, lorsqu'il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une broncho-constriction réversible. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l'effet après administration d'une dose unique persiste pendant au moins 12 heures.

Symbicort Turbuhaler

ASTHME

Efficacité clinique de Symbicort en traitement continu de fond de l'asthme:

Au cours des essais cliniques réalisés chez l'adulte, il a été mis en évidence une amélioration du contrôle de l'asthme et de la fonction respiratoire, et une réduction des exacerbations lorsque le formotérol était ajouté au traitement par budésonide.

Dans deux études de 12 semaines, l'effet de Symbicort sur la fonction respiratoire était comparable à celui d'un traitement associant budésonide et formotérol, administrés séparément, et supérieur à celui d'un traitement par budésonide seul. Dans tous les groupes de patients comparés, un bêta-2 mimétique courte durée d'action était utilisé à la demande. Il n'a pas été observé d'épuisement de l'effet thérapeutique du traitement au cours du temps.

Dans une étude pédiatrique de 12 semaines, 85 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu un traitement continu de fond par Symbicort (2 inhalations de Symbicort 100/6 microgrammes par dose deux fois par jour) et en cas de besoin, par un bêta-2 mimétique courte durée d'action. La fonction respiratoire a été améliorée et le traitement a été bien toléré en comparaison à un traitement par Pulmicort Turbuhaler à doses équivalentes.

Efficacité clinique de Symbicort utilisé à la fois en traitement continu de fond et en cas de besoin pour soulager les symptômes aigus d'asthme.

Un total de 12076 patients asthmatiques a été inclus dans 5 études cliniques d'efficacité et de tolérance, en double-aveugle, pendant 6 à 12 mois (4447 ont été randomisés et ont reçu Symbicort en traitement de fond et de la crise). Pour être inclus, les patients devaient être symptomatiques malgré l'utilisation de glucocorticoïdes inhalés.

Comparativement aux autres traitements, dans les 5 études, Symbicort, administré en traitement de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme, a significativement réduit le nombre d'exacerbations sévères d'un point de vue statistique et clinique. Les traitements comparateurs étaient entre autres: Symbicort en traitement de fond à une dose plus élevée avec la terbutaline comme traitement de secours (étude 735) et Symbicort à la même dose, avec formotérol ou terbutaline comme traitement de secours (étude 734) (voir tableau 1). Dans l'étude 735, la fonction respiratoire, le contrôle des symptômes et l'utilisation du traitement de la crise étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Dans l'étude 734, les symptômes et la consommation de médicaments de « secours » étaient réduits, la fonction respiratoire améliorée, pour le schéma Symbicort utilisé à la fois en traitement continu de fond et «à la demande» pour soulager les symptômes d'asthme, par rapport aux deux traitements de comparaison. Sur les 5 études regroupées, les patients recevant Symbicort à la fois en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes n'ont pas consommé de médicaments de secours sur en moyenne 57 % du temps de traitement. Il n'y a eu aucun signe de développement de tachyphylaxie au cours du temps.

Tableau I - Récapitulatif des exacerbations sévères au cours des études cliniques

^a)Définies comme hospitalisation/recours aux services d'urgences ou traitement par glucocorticoïdes oraux.

^b)La réduction du taux d'exacerbations est statistiquement significative (p <0,01) pour les deux comparaisons.

Dans 2 autres études réalisées chez des patients présentant une crise d'asthme aiguë, Symbicort a montré un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction similaire au salbutamol et au formotérol.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Deux études cliniques de 12 mois ont évalué l'effet sur la fonction ventilatoire et sur la survenue d'exacerbations (définies dans les études comme les épisodes de corticothérapie orale et/ou d'antibiothérapie, et/ou d'hospitalisations) chez des patients présentant une BPCO sévère. La valeur médiane du VEMS à l'inclusion était de 36 % de la valeur théorique.

Le taux d'exacerbations (telles que définies précédemment) pendant l'année était significativement réduit dans le groupe traité par Symbicort par rapport aux groupes recevant formotérol seul ou placebo (taux moyen pendant l'année 1,4 par rapport à 1,8-1,9 dans les groupes placebo et formotérol seul respectivement).

Le nombre moyen de jours sous corticoïdes oraux par patient au cours des 12 mois était légèrement réduit dans le groupe Symbicort (7-8 jours/patients/an par rapport à, respectivement 11-12 et 9-12 jours dans les groupes placebo et formotérol).

En ce qui concerne les paramètres de la fonction ventilatoire tels que le VEMS, il n'a pas été mis en évidence d'effet supérieur dans le groupe Symbicort par rapport au groupe recevant formotérol seul.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La bioéquivalence entre Symbicort et les principes actifs administrés isolément par le même dispositif a été établie en terme d'exposition systémique. Néanmoins, la diminution du cortisol plasmatique a été légèrement plus importante avec Symbicort qu'avec chacun des produits isolément. Cette observation n'est pas considérée comme prédictive d'une différence en terme de tolérance clinique. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol.

Au cours des essais, les paramètres pharmacocinétiques mesurés après l'administration séparée de budésonide et de formotérol ou des deux principes actifs associés dans Symbicort, étaient comparables. Pour le budésonide, l'aire sous la courbe était légèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevée après l'administration de l'association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale était similaire après l'administration de l'association fixe.

Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est obtenue 30 minutes après inhalation. La déposition pulmonaire du budésonide après inhalation par le Turbuhaler se situe en moyenne entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée.

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 minutes après l'inhalation. La déposition pulmonaire du formotérol après inhalation avec le Turbuhaler se situe en moyenne entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.

Distribution et métabolisme

La liaison aux protéiques plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et de 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90 %) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1 % de celle du budésonide. Il n'y a pas d'élément en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.

Elimination

Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13 % de la dose délivrée de formotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration IV est en moyenne de 4 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, la toxicité du budésonide et du formotérol administrés séparément ou en association, est liée à une exacerbation de l'effet pharmacologique.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproduction menées chez l'animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide (fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme aux doses recommandées.

Les études de reproduction menées avec le formotérol chez l'animal, ont mis en évidence une tendance à la réduction de la fertilité du rat mâle lorsque l'exposition systémique était élevée. Des défauts d'implantation, une diminution du taux de survie post-natale précoce ainsi qu'une diminution du poids de naissance ont également été observés lorsque les expositions systémiques étaient très supérieures à celles observées en clinique humaine. Ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ne dépassant pas 30°C. Conserver l'inhalateur avec le capuchon bien vissé, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

SYMBICORT TURBUHALER se présente sous la forme d'un inhalateur de poudre, multidose, à prise déclenchée par l'inspiration. L'inhalateur est blanc, avec une molette rotative rouge. Il est composé de différents matériaux plastiques (PP, PC, PEHD, PEBD, PETBD, PBT). Chaque inhalateur contient 60 doses ou 120 doses. Chaque conditionnement secondaire contient 1, 2, 3, 10 ou 18 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles sur le marché.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

1 PLACE RENAULT

92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 356 583-7 ou 34009 356 583 7 1: 60 doses en dispositif inhalateur (plastique) avec embout buccal.

· 356 584-3 ou 34009 356 584 3 2: 120 doses en dispositif inhalateur (plastique) avec embout buccal.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.