RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/11/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AGRASTAT 250 microgrammes/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tirofiban monohydraté ............................................................................... 281 microgrammes

Quantité correspondant à tirofiban ..................................................................................... 250 microgrammes

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution à diluer limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12 heures précédentes et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire précoce (voir également rubriques 4.2 et 5.1).

L'utilisation d'AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine et l'héparine non fractionnée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation.

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA-NSTEMI) et ne devant pas bénéficier d'une angiographie dans les 4 heures et pendant un maximum de 48 heures après diagnostic, AGRASTAT est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes.

A la fin de la perfusion initiale, l'administration d'AGRASTAT doit être poursuivie à une vitesse d'entretien de 0,1 µg/kg/min.

AGRASTAT doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 5 000 unités (U) au début du traitement par AGRASTAT, puis à raison de 1 000 U par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activé (TCA) qui doit être environ le double de la valeur témoin), et en association avec l'aspirine et un traitement oral antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etude PRISM PLUS), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (ICP) le traitement par tirofiban avec un bolus initial de 25 microgrammes administré pendant une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgrammes/kg/min pendant 18 à 24 heures et jusqu'à un maximum de 48 heures, a montré une efficacité clinique. Le tirofiban doit être administré avec de l'héparine non fractionnée et un traitement oral antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etudes ADVANCE et EVEREST) en absence de contre-indications.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie d'AGRASTAT doit être réduite de 50 % (voir également rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Le tableau ci-dessous est fourni à titre d'indication pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids:

AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dilué à la même concentration qu'AGRASTAT solution pour perfusion, comme indiqué dans les instructions pour l'utilisation.

Début et durée du traitement avec AGRASTAT

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de charge invasive précoce pour un SCA-NSTEMI et non programmés pour bénéficier d'une angiographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après diagnostic, la dose de charge de charge de 0,4 microgramme/kg/min d'AGRASTAT doit être initiée dès le diagnostic établi.

La durée recommandée du traitement est d'au moins 48 heures. La perfusion d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une angioplastie ou une athérectomie. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronaire n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Si un patient diagnostiqué avec un SCA-NSTEMI et pris en charge avec une stratégie invasive, bénéficie d'une angiographie dans les 4 heures qui suivent le diagnostic, l'Agrastat à un bolus de 25 microgrammes/kg doit commencer au début de l'ICP avec perfusion continue pendant 18 à 24 heures et jusqu'à 48 heures au maximum.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, aspirine)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 5 000 U, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1 000 U par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir de l'aspirine par voie orale avant le début du traitement par AGRASTAT (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etude PRISM PLUS). L'aspirine doit être poursuivie au moins pendant la durée de la perfusion d'AGRASTAT.

Si une angioplastie coronaire est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après l'angioplastie, et la gaine protectrice du cathéter doit être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Instructions concernant la manipulation

Le concentré d'AGRASTAT doit être dilué avant utilisation:

1. Prélever 50 ml d'un flacon de 250 ml contenant une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucosé à 5 % et les remplacer par 50 ml d'AGRASTAT (provenant d'un flacon perforable de 50 ml) afin d'obtenir une concentration de 50 microgrammes/ml. Bien mélanger avant utilisation.

2. Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau ci-dessus.

Dans la mesure où la nature du conditionnement et de la solution le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant utilisation afin de rechercher la présence de particules visibles ou d'une décoloration.

AGRASTAT doit être administré uniquement par voie intraveineuse et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.

Il est recommandé d'administrer AGRASTAT avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.

4.3. Contre-indications

AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la préparation, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.

Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients avec:

· antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique;

· antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme);

· saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif);

· hypertension artérielle maligne;

· traumatisme important ou intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines;

· thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm³), troubles de la fonction plaquettaire;

· troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5);

· insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration d'AGRASTAT seul sans héparine non fractionnée n'est pas recommandée.

On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'énoxaparine (voir également rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques et rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). La co-administration d'AGRASTAT et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères TIMI des saignements**, comparé à la co-administration d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée.

Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration d'AGRASTAT et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnée combinée à une angiographie et/ou une intervention coronaire percutanée. L'efficacité d'AGRASTAT en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'AGRASTAT en association avec d'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée.

En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandé dans les situations suivantes:

· réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines;

· traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois;

· ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois;

· hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg);

· péricardite aiguë;

· vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite;

· suspicion de dissection aortique;

· rétinopathie hémorragique;

· saignement occulte dans les selles ou hématurie;

· traitement thrombolytique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction);

· utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué (par exemple, infarctus du myocarde transmural avec apparition d'ondes Q pathologiques, d'un sus-décalage du segment ST ou d'un bloc de branche gauche à l'ECG). En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandée dans ces situations.

**Les saignements majeurs d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/l avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque. Les saignements mineurs d'après les critères sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/l mais ≤ 50 g/l avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie. Les saignements sans site identifié d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 40 g/l mais < 50 g/l.

La perfusion d'AGRASTAT doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors d'une angioplastie coronaire) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronaire en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.

Il n'existe pas d'expérience avec AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients.

Autres remarques et mesures de précaution

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la réadministration d'AGRASTAT.

Les patients traités par AGRASTAT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt d'AGRASTAT doit être envisagé (voir également rubrique 4.9 Surdosage). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban doit être arrêté immédiatement.

Le traitement par AGRASTAT impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants:

· saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif;

· ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration d'AGRASTAT;

· acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire, rachianesthésie et anesthésie péridurale);

· insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère;

· choc cardiogénique;

· insuffisance hépatique légère à modérée;

· numération plaquettaire < 150 000/mm³, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie;

· taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.

Concernant l'efficacité de la dose

L'administration d'un bolus de 10 microgrammes/kg de tirofiban n'a pas montré une non infériorité par rapport à l'abciximab sur des critères d'évaluation cliniques pertinents à 30 jours (voir également rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques).

Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel

Le taux des complications à type de saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et/ou les hommes.

Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, AGRASTAT doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.

Insuffisance rénale

Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban, s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec AGRASTAT; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie d'AGRASTAT doit être réduite (voir également rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Voie d'abord fémorale

Au cours du traitement par AGRASTAT, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au niveau de l'artère fémorale où la gaine protectrice du cathéter est introduite. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. La gaine protectrice du cathéter peut être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le Temps de Coagulation Activée (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Après le retrait de la gaine protectrice, l'hémostase doit être étroitement surveillée.

Mesures thérapeutiques générales

Le nombre des ponctions vasculaires et des injections intramusculaires doit être réduit au minimum pendant le traitement avec AGRASTAT. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence.

Surveillance biologique

La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par AGRASTAT, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par AGRASTAT, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas de diminution importante manifeste). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire sera immédiatement contrôlée par exemple, dans la première heure d'administration après réexposition (voir également rubrique 4.8 Effets indésirables).

Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm³, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, AGRASTAT et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voir également rubrique 4.9 Surdosage).

De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant le traitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillés étroitement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée en conséquence (voir également rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peut survenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, la warfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'AGRASTAT et ASA (acide acétylsalicylique ou aspirine) majore de manière importante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.

Lors de l'administration simultanée d'AGRASTAT, d'héparine non fractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation de l'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel (voir également rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et rubrique 4.8 Effets indésirables).

AGRASTAT allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association d'AGRASTAT et de ticlopidine.

L'administration simultanée de warfarine et d'AGRASTAT plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement.

AGRASTAT n'est pas recommandé dans le traitement thrombolytique - concomitant ou dans les 48 heures précédant l'administration de chlorhydrate de tirofiban ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple, anticoagulants oraux, autres inhibiteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans ces conditions; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au chlorhydrate de tirofiban. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas et le développement post-natal. AGRASTAT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant le passage d'AGRASTAT dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. La possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein impose de faire un choix entre l'interruption de l'allaitement ou du traitement, en fonction de l'importance du médicament chez la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'y a pas de données montrant qu'AGRASTAT modifie la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Saignements

Les saignements constituent l'événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment signalé lors de l'utilisation d'AGRASTAT (en association avec l'héparine non fractionnée, l'aspirine et un traitement oral antithrombotique). Ils ont été généralement modérés.

L'association d'AGRASTAT avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a été associée à des saignements digestifs, hémorroïdaires et postopératoires, des épistaxis, des gingivorragies et des saignements cutanés superficiels, ainsi que des suintements hémorragiques (hématomes) aux sites de ponction vasculaire (par exemple, lors de cathétérisme cardiaque) de manière significativement plus fréquente que sous la bithérapie par l'héparine non fractionnée et l'aspirine.

Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de complications de saignements majeurs est faible et n'est pas significativement plus élevée.

Dans l'étude PRISM-PLUS l'incidence de saignements majeurs d'après les critères TIMI a été de 1,4 % pour le tirofiban en association avec héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs d'après les critères TIMI a été de 10,5 % pour le tirofiban en association avec héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour le tirofiban en association avec héparine et de 2,8 % pour l'héparine seule.

Avec le bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur d'après les critères TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs d'après les critères TIMI avec le bolus de tirofiban de 25 microgrammes ont été de 4 5 % comparé à 1 % dans le groupe placebo, p=0,19). Il n'y a eu aucun cas de thrombopénie grave et le taux de thrombopénie modérée a été de 1 % avec le bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg versus 1 % dans le groupe placebo.

Comparé à l'abciximab, plusieurs études portant sur 1 200 patients ont montré des incidences comparables de saignements majeurs d'après les critères TIMI allant de 0 % à 0,5 % avec le tirofiban versus 0 % à 3,2 % avec l'abciximab et aucune différence en terme de thrombopénie.

Effets indésirables autres que les saignements

Avec l'association d'AGRASTAT et d'héparine, les effets indésirables liés au traitement (autres que les saignements) les plus fréquemment observés (incidence supérieure à 1 %), ont été: nausées (1,7 %), fièvre (1,5 %), et céphalées (1,1 %); les nausées, la fièvre et les céphalées sont survenues avec des incidences de 1,4 %, 1,1 % et 1,2 %, respectivement, dans le groupe contrôle.

L'incidence des effets indésirables non hémorragiques était plus élevée chez les femmes (par rapport aux hommes) et chez les patients âgés (par rapport aux patients plus jeunes). Cependant, l'incidence des effets indésirables non hémorragiques était comparable dans le groupe traité avec AGRASTAT plus héparine et dans le groupe avec héparine seule.

Fréquent: (> 1/100, < 1/10)

Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques:

Fréquent: céphalées.

Troubles gastro-intestinaux:

Fréquent: nausées.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquent: fièvre.

Investigations

Les modifications biologiques les plus fréquemment observées sous AGRASTAT étaient liées aux saignements: diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, et augmentation des cas de saignements occultes dans les urines et les fèces.

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue de façon occasionnelle au cours du traitement par AGRASTAT. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 90 000/mm³ était de 1,5 %. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 50 000/mm³ était de 0,3 %. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGRASTAT. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes ont été observées chez des patients sans antécédent préablable de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

Les autres effets indésirables suivants ont été exceptionnellement rapportés depuis la mise sur le marché du médicament; ils proviennent de cas spontanés pour lesquels des incidences précises ne peuvent être déterminées.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:

Saignement intracrânien, saignement rétropéritonéal, hémopéricarde, hémorragie pulmonaire (alvéolaire), et hématome intrarachidien épidural. Des saignements fatals ont été rarement rapportés.

Diminution aiguë et/ou sévère (< 20 000/mm³) de la numération plaquettaire qui peut être accompagnée de frissons, d'une fièvre peu élevée ou de complications de type saignement (voir Investigations ci-dessus).

Troubles du système immunitaire:

Réactions sévères allergiques (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris réactions anaphylactiques. Les cas rapportés sont survenus lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration du tirofiban. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm³).

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 microgrammes/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 microgrammes/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 microgrammes/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé.

a) Symptômes de surdosage

Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétropéritonéaux (voir également rubriques 4.4 et 5.1 Etude PRISM PLUS).

b) Prise en charge

Le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'AGRASTAT doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. AGRASTAT peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique

B: SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES.

Code ATC: B01AC17 ( ).

Le chlorhydrate de tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

Le chlorhydrate de tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique de chlorhydrate de tirofiban.

Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de 0,1 microgramme/kg pendant 30 min, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.

Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par une perfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à 95 % de l'agrégation maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie.

Etude PRISM-PLUS

L'étude PRISM-PLUS multicentrique, contrôlée et en double-insu, a comparé l'efficacité du tirofiban et de l'héparine non fractionnée (n = 773) à l'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q avec douleur angineuse prolongée répétée ou angor post-infarctus, accompagnée de nouvelles modifications transitoires ou persistantes d'onde ST-T ou des enzymes cardiaques élevées.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit AGRASTAT (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 microgrammes/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 microgrammes/kg/min) et de l'héparine (bolus de 5 000 unités (U) suivie par une perfusion de 1 000 U/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin) soit de l'héparine seule.

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication: 300 à 325 mg/jour par voie orale étaient recommandés pendant les premières 48 heures et ensuite 80 à 325 mg/jour par voie orale (déterminé par le médecin). L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et, éventuellement, d'une angioplastie ou d'une athérectomie si l'indication était retenue; l'administration du chlorhydrate de tirofiban étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion du chlorhydrate de tirofiban était de 71,3 heures.

A 7 jours, le critère principal, montre une réduction du risque (RR) était de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) dans le groupe chlorhydrate de tirofiban pour le critère composite (p = 0,004): cela représente environ 50 événements évités pour 1 000 patients traités. A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p = 0,029) A 6 mois, le risque du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p = 0,024).

Concernant le critère double d'évaluation décès ou infarctus du myocarde, les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants: à 7 jours pour le groupe tirofiban, la réduction du risque était de 43 % (4,9 % vs 8,3 %; p = 0,006); à 30 jours, la réduction du risque était de 30 % (8,7 % vs 11,9 %; p = 0,027) et à 6 mois, la réduction du risque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant AGRASTAT est apparue précocément pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.

Pour 30 % des patients ayant bénéficié d'une angioplastie ou d'une athérectomie lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère composite d'évaluation principal était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %) à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère "infarctus du myocarde ou décès".

L'administration concomitante d'AGRASTAT (dose de charge de 0,4 microgramme/kg/minute suivi d'une perfusion d'entretien de 0,1 microgramme/kg/min pendant un maximum de 108 heures) et d'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrant d'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q, dans une étude de sécurité d'emploi. Les patients du groupe d'énoxaparine ont reçu une injection sous-cutanée de 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heures pendant au moins une période de 24 heures et une durée maximale de 96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnée ont reçu un bolus intraveineux de 5 000 U d'héparine non fractionnée suivi d'une perfusion d'entretien de 1 000 U par heure pendant au moins 24 heures et une durée maximale de 108 heures. L'incidence globale des saignements d'après les critères TIMI a été de 3,5 % pour le groupe tirofiban/énoxaparine et de 4,8 % pour le groupe tirofiban/héparine non fractionnée.

Bien qu'il y ait une différence significative dans les taux de saignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparine remplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupe héparine non fractionnée), il n'y avait pas de saignements majeurs d'après les critères TIMI (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi) dans chacun des groupes. L'efficacité d'AGRASTAT en association à l'énoxaparine n'a pas été établie.

Etude ADVANCE

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité d'utilisation et l'efficacité du bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patients bénéficiant d'une ICP programmée ou urgente, et présentant un risque élevé incluant: présence d'au moins une sténose coronaire ≥70 % et diabète, nécessité d'intervention sur plusieurs vaisseaux ou SCA-NSTEMI. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie par un traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pour recevoir du tirofiban (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutes suivie d'une perfusion continue de 0,15 microgramme/kg/minute pendant 24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant l'ICP.

Le critère primaire était un critère composite: décès, IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (RUVC) ou traitement de secours d'urgence (bail-out) par anti GP IIb/IIIa pour un suivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation de la sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définis conformément aux critères TIMI.

Parmi les sujets retenus au début de l'étude clinique, l'incidence cumulative du critère primaire a été de 35 % et 20 % dans les groupes placebo et tirofiban, respectivement (rapport des risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95 %, 0,29 à 0,88]; p=0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative du critère composite: décès, IM, RUVC dans le groupe tirofiban (31 % vs 20 %, HR, 0,57 95 % IC, [0,99-0,33]; p=0,048).

Etude EVEREST

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients se présentant avec un SCA-NSTEMI, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min administrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques, avec un bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de 0,25 milligrammes/kg débutée 10 minutes avant l'ICP. Tous les patients ont reçu en plus de l'aspirine et une thiénopyridine. Les 93 patients SCA-NSTEMI participant ont bénéficié d'une angiographie et d'une ICP, le cas échéant, dans les 24 à 48 heures suivant leur admission. Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libération de troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des taux significativement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 après ICP ((6,2 % vs 20 % vs 35,5 % respectivement; p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-ICP mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ± 0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respectivement; p<0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédure a été significativement diminuée chez les patients traités par tirofiban en amont comparé à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg de tirofiban ou d'abciximab dans le cadre de l'ICP (9,4 % vs 30 % vs 38,7 %, respectivement; p =0,018). Les niveaux de TnIc post-ICP ont été également significativement diminués avec la dose de tirofiban administré en amont comparé à l'administration de tirofiban ICP (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) et de l'abciximab ICP (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0.0002). La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg de tirofiban et d'abciximab ICP n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1 post-ICP (20 % vs 35 %; p=NS).

Plusieurs autres études qui ont été menées pour comparer le schéma posologique du bolus de 25 microgrammes/kg avec abciximab comprenant 1100 patients avec SCA-NSTEMI n'ont pas montré de différences significatives par rapport au critère primaire composite d'événements cardiovasculaires majeurs à 30 jours allant de 5,8 % à 6,9 % pour le tirofiban et 7,1 % à 8,8 % pour l'abciximab.

Dans une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de tirofiban de 0,15 microgrammes/kg/min, le tirofiban n'a pas montré une non infériorité par rapport à l'abciximab; l'incidence du critère primaire composite (décès, IDM ou RUVC à 30 jours) a montré que l'abciximab était significativement plus efficace pour les critères cliniques, avec 7.6 % dans le groupe tirofiban et 6,0 % dans le groupe abciximab (p=0,038), ce qui est principalement attribuable à une augmentation significative d'incidence d'IDM à 30 jours (respectivement 6,9 % vs 5,4 %; p= 0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 microgrammes/ml.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.

Biotransformation

Les études avec le tirofiban marqué au ¹⁴C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.

Elimination

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au ¹⁴C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines et 23 % dans les féces. La récupération totale de la radioactivité est d'environ 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban est d'environ 250 ml/min.

La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heures.

Sexe

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

Patients âgés

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≥ 65 ans).

Groupes ethniques

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.

Maladie coronarienne

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale

Dans les études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) (voir également rubrique 4.2).

Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d'autres médicaments

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé: acébutolol, paracétamol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibénclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'AGRASTAT lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance d'AGRASTAT entre les deux groupes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Le tirofiban traverse le placenta chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

On a trouvé une incompatibilité avec le diazépam. Par conséquent, AGRASTAT et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la même voie de perfusion intraveineuse.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Si elle ne l'est pas, les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures à 2-8°C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Toute solution inutilisée doit être jetée.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml en flacon (verre de type I).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec AGRASTAT et les médicaments suivants administrés par voie intraveineuse: sulfate d'atropine, dobutamine, dopamine, chlorhydrate d'épinéphrine, furosémide, héparine, lidocaïne, chlorhydrate de midazolam, sulfate morphinique, nitroglycérine, chlorure de potassium, chlorhydrate de propranolol et famotidine injectable.

AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation (voir rubrique 4.2).

Toute solution inutilisée doit être jetée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IROKO CARDIO (UK) LTD

265 strand

London wc2r 1bh

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 167-5: 50 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5143-5-8 du code de la santé publique.