Résumé des Caractéristiques du Produit

La posologie doit être adaptée en fonction de la concentration plasmatique de la testostérone ou de la persistance des signes cliniques et des symptômes liés au déficit en testostérone. Pour vérifier le taux de testostérone atteint, la testostéronémie doit être mesurée 7 à 14 jours après le début du traitement, le matin avant l’application. Actuellement il n’existe pas de consensus quant aux taux de testostérone en fonction de l’âge. Chez l’homme jeune eugonadique, les valeurs normales de testostéronémie sont comprises entre 300 et 1000 ng/dl (10,4 - 34,6 nmol/l). Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de testostérone avec l’âge doit être prise en compte. Si la testostéronémie est inférieure aux valeurs normales, la posologie quotidienne de la testostérone pourra être augmentée de 50 mg une fois par jour (soit un tube) à 100 mg une fois par jour (soit deux tubes). La durée du traitement et la fréquence des dosages de testostéronémie doivent être établies par le médecin. Chez les patients sans signe de virilisation, il est possible de prolonger, si nécessaire, la période de traitement à la dose d’un tube par jour avant d’augmenter la posologie. A tout moment durant le traitement, il peut être nécessaire, après l’ajustement initial, de diminuer la posologie si la testostéronémie dépasse la limite haute des valeurs normales. Lors du traitement par TestOSTeRONE fERRING 50 mg (un tube), si la testostéronémie du matin est supérieure aux valeurs normales, il convient d’arrêter l’application de TestOSTeRONE fERRING. Si la testostéronémie est inférieure à la limite basse des valeurs normales, la posologie peut être augmentée sans dépasser 100 mg par jour.

En raison de la variabilité des résultats d’analyse entre les différents laboratoires, tous les dosages de testostérone doivent être effectués par le même laboratoire pour un patient donné.

Le gel doit être appliqué une fois par jour, approximativement au même moment de la journée, sur une peau propre, sèche, et saine au niveau des épaules et/ou du haut des bras. L’application du gel TestOSTeRONE fERRING doit être effectuée de préférence le matin et pour les patients faisant leur toilette le matin, après s’être lavé, avoir pris un bain ou une douche.

Après avoir ouvert le tube et recueilli la totalité du contenu dans la paume de la main, le gel est immédiatement appliqué sur les épaules et/ou sur le haut des bras. Le gel doit être étalé en douceur sur la peau en couche mince avant de le faire pénétrer jusqu’à ce qu’il n’en reste plus sur la peau. Chez les patients recevant une dose quotidienne de 100 mg de testostérone, ce processus doit être répété avec un deuxième tube de TestOSTeRONE fERRING.

Pour ces patients traités par 2 tubes par jour, il est recommandé d’utiliser, comme sites d’application, les deux épaules (un tube par épaule) et/ou le haut des deux bras. Le patient doit se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon, immédiatement après l’application de TestOSTeRONE fERRING. Avant de s’habiller avec un vêtement qui va recouvrir la zone d’application, le patient doit laisser sécher quelques minutes.

Le patient devra être informé qu’il ne doit pas appliquer TestOSTeRONE fERRING sur les parties génitales.

TestOSTeRONE fERRING n’est pas indiqué chez l’enfant. Aucune étude n’a été conduite chez les garçons de moins de 18 ans. Pour les femmes, voir la rubrique 4.4.

· hypersensibilité connue à la testostérone, produite par synthèse à partir du soja, ou à l’un des excipients.

Les androgènes peuvent accélérer l’évolution d’un cancer de la prostate infraclinique ou d’une hypertrophie bénigne de la prostate.

Une surveillance attentive s’impose chez les patients présentant des métastases osseuses en raison d’un risque d’hypercalcémie/d’hypercalciurie, lié au traitement à base d’androgènes. Il convient de contrôler régulièrement la calcémie chez ces patients.

La testostérone peut entraîner une élévation de la tension artérielle. TestOSTeRONE fERRING sera utilisé avec prudence chez les patients hypertendus.

Chez les patients souffrant d’insuffisance sévère cardiaque, hépatique ou rénale, le traitement substitutif par testostérone peut entraîner une complication sévère caractérisée par un œdème, accompagné ou non d’insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, il convient d’arrêter immédiatement le traitement. De plus, un traitement par diurétiques peut s’avérer nécessaire.

Le traitement substitutif par testostérone doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant :

Il a été rapporté dans la littérature un risque augmenté d’apnée du sommeil lors de traitement par les esters de testostérone chez les patients traités pour hypogonadisme, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu’une obésité ou une pathologie respiratoire chronique.

Une amélioration de la sensibilité à l’insuline peut être observée chez les patients traités par androgènes et ayant obtenu des concentrations plasmatiques de testostérone normales sous traitement substitutif.

Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes, peuvent témoigner d’une exposition aux androgènes trop intense et nécessiter une adaptation posologique.

En cas de réaction cutanée sévère au niveau des zones d’application, le traitement devra être reconsidéré et arrêté si nécessaire.

Des contrôles réguliers doivent être réalisés : bilan sanguin, profil lipidique et paramètres de la fonction hépatique.

Pour vérifier le bon ajustement de la posologie, il convient d’effectuer des dosages de testostéronémie (voir rubrique 4.2).

TestOSTeRONE fERRING ne doit être utilisé pour traiter des symptômes non-spécifiques suggérant un hypogonadisme qu’après avoir démontré un déficit en testostérone et avoir exclu les autres étiologies pouvant être à l’origine de la symptomatologie. Avant d’instaurer un quelconque traitement substitutif par la testostérone, y compris TestOSTeRONE fERRING, le déficit en testostérone doit être clairement démontré par des signes cliniques et confirmé par 2 dosages séparés de la testostéronémie.

TestOSTeRONE fERRING n’est pas un traitement de l’infertilité masculine ou des dysfonctions sexuelles/de l’impuissance chez les patients ne présentant aucun déficit en testostérone démontré.

Pour rétablir la fertilité masculine chez les patients atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope, des mesures thérapeutiques, en complément du traitement par TestOSTeRONE fERRING sont nécessaires.

L’attention des sportifs traités par la testostérone pour un hypogonadisme masculin primaire ou secondaire sera attirée sur le fait que ce produit contient une substance active (la testostérone) pouvant induire une réaction positive lors de tests antidopage. Les androgènes ne sont pas indiqués pour stimuler le développement musculaire de personnes en bonne santé ou pour accroître les capacités physiques.

TestOSTeRONE fERRING ne doit pas être utilisé chez la femme en raison de possibles effets virilisants.

Se laver après l’application de TestOSTeRONE fERRING diminue le taux de testostérone. Il convient donc d’informer les patients qu’un délai d'au moins 6 heures après l'application de TestOSTeRONE fERRING est à respecter avant de prendre un bain ou une douche. L’absorption de la testostérone peut être réduite si le patient se lave dans les six heures suivant l’application.

TestOSTeRONE fERRING contient du propylène glycol, ce qui peut entraîner une irritation de la peau.

Si aucune précaution n’est prise, un transfert de testostérone à une autre personne peut se produire lors d’un contact cutané direct avec la zone d’application du gel, induisant une augmentation du taux de testostérone et, en cas de contact répété (androgénisation accidentelle) de possibles effets indésirables (par exemple augmentation de la pilosité sur le visage et le corps, l’acné, mue de la voix, irrégularités du cycle menstruel).

Le médecin doit informer le patient sur le risque de transfert de testostérone et sur les instructions de sécurité (voir ci-dessous). TestOSTeRONE fERRING ne doit pas être prescrit aux patients présentant un risque élevé de non-observance des précautions d’utilisation (par exemple dans les cas d’alcoolisme sévère, de consommation de drogues, de troubles psychiatriques sévères).

Le port d’un vêtement recouvrant la zone d'application ou la prise d’une douche préalablement au contact permet d’éviter ce transfert.

· Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon après l’application du gel.

· Recouvrir la zone d’application avec un vêtement dès que le gel a séché.

· Prendre une douche préalablement à toute situation où un contact cutané direct est prévisible.

· En cas de contact avec une zone d’application non lavée ou non couverte d’un vêtement, laver, dès que possible, à l'eau et au savon, la zone cutanée sur laquelle le transfert de testostérone a pu se produire.

· Signaler l’apparition de signes d’androgénisation tels que l’acné ou une modification de la pilosité.

Pour garantir la sécurité de sa partenaire, il faudra conseiller au patient de respecter par exemple un long délai entre l'application de TestOSTeRONE fERRING et le rapport sexuel, de porter un T-shirt recouvrant la zone d'application pendant la durée du contact ou de prendre une douche avant un rapport sexuel.

De plus, durant les périodes de contact avec un enfant, il est également recommandé de porter un T-shirt recouvrant la zone d’application afin d’éviter d’exposer la peau de l'enfant.

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les zones d’application de TestOSTeRONE fERRING. En cas de grossesse de la partenaire, le patient devra être d’autant plus vigilant quant aux précautions d’utilisation (voir rubrique 4.6).

Lors d’une utilisation concomitante d’androgènes et d’anticoagulants, l’effet anticoagulant peut augmenter. Les patients traités par des anticoagulants oraux nécessitent une surveillance attentive, en particulier au début ou à l’arrêt du traitement par les androgènes.

Dans une étude publiée de pharmacocinétique d’un produit injectable à base de testostérone, l’administration de cypionate de testostérone a induit une élévation de la clairance du propranolol chez la plupart des hommes testés.

L’administration concomitante de testostérone et d’ACTH ou de corticoïdes peut augmenter le risque d’apparition d’œdèmes. Par conséquent, ces médicaments devront être utilisés avec prudence, en particulier chez les patients souffrant de maladie cardiaque ou hépatique.

Interactions avec les analyses de laboratoire : les androgènes peuvent diminuer les concentrations de la protéine liant la thyroxine (TBG – thyroxine-binding globulin) entraînant une diminution de la concentration sériques de la T4 totale et une augmentation du captage sur résine de la T3 et de la T4. Les concentrations en hormones thyroïdiennes libres restent néanmoins, inchangées et aucun signe clinique en faveur d’un dysfonctionnement thyroïdien n’a été mis en évidence.

TestOSTeRONE fERRING n’est pas indiqué chez la femme et ne doit pas être administré à une femme enceinte ou allaitante.

La testostérone peut entraîner des effets virilisants sur le fœtus de sexe féminin. Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les zones d’application de TestOSTeRONE fERRING.

En cas de contact direct entre une zone d’application de TestOSTeRONE fERRING, non lavée ou non couverte et la peau d'une femme enceinte, il convient de laver, immédiatement, toute la zone de contact de la femme, à l'eau et au savon.

Au cours des essais cliniques comparant en double aveugle TestOSTeRONE fERRING à un placebo, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par TestOSTeRONE fERRING ont été des érythèmes au site d’application et une élévation du PSA, ces deux effets survenant chez environ 4% des patients traités par TestOSTeRONE fERRING.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la terminologie suivante : Très fréquent (≥ 1/10) - fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) - peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) - rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) - très rare (< 1/10 000). - Inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

La tolérance de TestOSTeRONE fERRING est basée sur les données cumulées issues des essais cliniques de Phase I à III et de l'expérience post-autorisation de mise sur le marché.

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques conduits avec TestOSTeRONE fERRING et/ou de l'expérience post-autorisation de mise sur le marché.

Peu fréquemment, une gynécomastie peut apparaître et persister chez les patients traités pour hypogonadisme par TestOSTeRONE fERRING.

Les autres effets indésirables connus et susceptibles d’être associés aux traitements à base de testostérone sont inclus dans le tableau ci-dessous :

Système – Organe - Classe	Effets indésirables
Tumeurs bénignes et malignes (inc. Kystes et polypes)	Cancer de la prostate (les données relatives au risque de cancer de la prostate associé à un traitement par testostérone ne permettent pas de conclure à une relation de causalité).
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Modifications des électrolytes (rétention de sodium, chlorure, potassium, calcium, phosphate inorganique et d'eau) lors de traitement à forte dose et/ou prolongé
Affections psychiatriques	Diminution de la libido, anxiété, labilité émotionnelle
Affections du système nerveux	Paresthésie généralisée
Affections gastro-intestinales	Nausées
Affections hépato-biliaires	Très rares cas d’ictère et de perturbation des tests de fonction hépatique
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Diverses réactions cutanées peuvent survenir telles que : hirsutisme, alopécie, séborrhée
Affections musculo squelettiques et systémiques	Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et des seins	Augmentation de la fréquence des érections; un traitement substitutif par testostérone pour hypogonadisme peut, dans de rares cas, provoquer des érections persistantes et douloureuses (priapisme) et des anomalies prostatiques.
Investigations	Altération des taux de lipides sanguins, y compris réduction du cholestérol HDL et prise de poids

Il faudra demander au patient de signaler à son médecin l’apparition des symptômes suivants : érections trop fréquentes ou persistantes, modifications de la pigmentation de la peau, gonflement des chevilles, nausées ou vomissements inexpliqués et tous troubles respiratoires y compris ceux survenant durant le sommeil.

La testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), androgènes endogènes, sont responsables de la croissance normale et du développement des organes génitaux masculins ainsi que du maintien des caractères sexuels secondaires. Les effets des androgènes endogènes incluent: la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum, le développement de la pilosité masculine au niveau du visage, de la poitrine, des aisselles et du pubis, l’élargissement du larynx et la mue de la voix, le développement de la musculature et la distribution des graisses corporelles.

Une sécrétion insuffisante de testostérone due à une insuffisance testiculaire, à une pathologie hypophysaire ou à un déficit en GnRH, conduit à un hypogonadisme masculin et à une concentration plasmatique de testostérone basse. Les symptômes associés à une testostéronémie basse sont : baisse de libido accompagnée ou non d’impuissance, fatigue, perte de la masse musculaire, humeur dépressive et régression des caractères sexuels secondaires. Le rétablissement des taux de testostérone à des valeurs normales peut conduire après un certain temps à une augmentation de la masse musculaire, à une amélioration de l'humeur, du désir sexuel et de la libido, des fonctions sexuelles incluant la performance sexuelle et le nombre d’érections spontanées.

Lors de l’apport exogène de testostérone à des hommes en bonne santé, la sécrétion de testostérone endogène peut diminuer du fait de l’inhibition, par rétrocontrôle négatif, de l’hormone lutéinisante (LH) hypophysaire. En cas d’administration de fortes doses d’androgènes exogènes la spermatogenèse peut également être supprimée en raison de l’inhibition de l’hormone folliculostimulante (FSH) hypophysaire.

L’administration d’androgènes induit une rétention de sodium, d’azote, de potassium, de phosphore et une diminution de l’excrétion urinaire de calcium. Il a été rapporté que les androgènes augmentent l’anabolisme protéique et diminuent le catabolisme protéique. L’équilibre azoté n’est amélioré qu’après un apport suffisant en calories et protéines. Il semble que les androgènes stimulent la synthèse des globules rouges par augmentation de la production d’érythropoïétine.

Lors de l’application quotidienne de TestOSTeRONE fERRING 50 mg ou 100 mg à des hommes adultes ayant, tôt le matin, des taux sériques de testostérone ≤ 300 ng/dl, les dosages effectués 30, 60 et 90 jours après l’instauration du traitement montrent que les concentrations de testostérone sont maintenues, en général, dans les limites des valeurs normales.

Après application quotidienne de TestOSTeRONE fERRING 50 mg à des hommes hypogonadiques, les concentrations mesurées à l’état d’équilibre sont : C_moy = 365±187 ng/dl (12,7±6,5 nmol/l), C_max = 538±371 ng/dl (18,7±12,9 nmol/l) et C_min = 223±126 ng/dl (7,7± 4,4 nmol/l). Les concentrations suivant une application quotidienne de TESTOSTERONE FERRING 100 mg sont : C_moy = 612±286 ng/dl (21,3±9,9 nmol/l), C_max = 897±566 ng/dl (31,1±19,6 nmol/l) et C_min = 394±189 ng/dl (13,7±6,6 nmol/l).

Chez l’homme jeune eugonadique, les valeurs normales de testostéronémie sont comprises entre 300 et 1000 ng/dl (10,4 - 34,6 nmol/l).

Les dosages de la testostéronémie peuvent varier selon le laboratoire d’analyse et les techniques de mesure utilisées (voir rubrique 4.2).

La testostérone circulante est principalement liée à la sex-hormone-binding-globulin (SHBG) et à l’albumine. La fraction de testostérone liée à l’albumine se sépare facilement de l’albumine et est présumée être la fraction biologiquement active. La fraction liée à la SHBG n’est pas considérée biologiquement active. Environ 40% de la testostérone plasmatique est lié à la SHBG, 2% est libre, le reste est lié à l’albumine et aux autres protéines.

La littérature rapporte un temps de demi-vie de la testostérone très variable, allant de 10 à 100 minutes.

La testostérone est transformée en plusieurs 17-cétostéroïdes via deux voies métaboliques différentes. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l’estradiol et la dihydrotestostérone (DHT). La testostérone est métabolisée en DHT par l’intermédiaire de l’enzyme 5α-réductase situé dans la peau, le foie et le tractus urogénital de l’homme. La DHT se lie, avec une plus grande affinité que la testostérone, à la SHBG. Dans de nombreux tissus, l'activité de la testostérone dépend de la réduction en DHT qui se lie aux protéines réceptrices du cytosol. Le complexe stéroïde-récepteur est transporté jusqu’au noyau où il induit la transcription et les modifications cellulaires relatives à l’activité androgénique. Au niveau des tissus reproducteurs, la DHT sera ensuite métabolisée en 3-α-et en 3-β-androstanediol.

Les concentrations de DHT augmentent durant le traitement par TestOSTeRONE fERRING. Après 90 jours de traitement, les concentrations moyennes de DHT sont restées dans les valeurs normales chez les patients traités par TestOSTeRONE fERRING.

Environ 90% de la testostérone administrée par voie intramusculaire sont excrétés dans les urines sous forme de dérivés glucuro et sulfo conjugués et de métabolites; 6% environ de la dose sont excrétés dans les fèces, principalement sous forme non conjuguée.

Chez les patients traités par TestOSTeRONE fERRING, aucune différence dans les valeurs quotidiennes de testostéronémie, à l’état d’équilibre, n’a été observée en fonction de l’âge ou de la cause de l’hypogonadisme.

· 266 555-4 ou 34009 266 555 4 9 : 5 g en récipient unidose (Aluminium) ; boîte de 14

· 266 556-0 ou 34009 266 556 0 0 : 5 g en récipient unidose (Aluminium) ; boîte de 30

· 583 419-3 ou 34009 583 419 3 9 : 5 g en récipient unidose (Aluminium) ; boîte de 90

Médicament à prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie, en urologie, ou en gynécologie.

· Système – Organe - Classe	· Fréquent	· Peu fréquent	· Très rare
· Affections du système nerveux	· Céphalées	^·	^·
· Affections vasculaires	· Hypertension aggravée	· Bouffées de chaleur, rougeur	·
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané	· Acné	· Prurit	·
· Affections des organes de reproduction et du sein	^·	·	· Azoospermie
· Troubles généraux et anomalies au site · d’administration	^·Réaction au niveau de la zone d’application (incluant érythème, éruption cutanée, et prurit)	· Oedème périphérique	·
· Investigations	^·Elévation du PSA, de l’hématocrite, du taux d’hémoglobine, du nombre de globules rouges	·	·