RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/01/2013
TOFRANIL 10 mg, comprimé enrobé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate d'imipramine ................................................................................................................... 10 mg
Pour un comprimé enrobé.
Excipients: lactose, saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé enrobé.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
· Enurésie nocturne de l'enfant dans le cas où toute pathologie organique a été exclue.
· Douleurs neuropathiques de l'adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Chez les enfants et adolescents, il n'y a pas suffisamment de preuve de l'efficacité et de la tolérance de TOFRANIL dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et les douleurs neuropathiques. L'utilisation de TOFRANIL chez les enfants et adolescents dans ces indications est déconseillée.
Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation de TOFRANIL dans le traitement de l'énurésie chez les enfants de moins de 6 ans.
Utiliser les dosages adaptés de comprimés (10 ou 25 mg) en fonction de la dose journalière prescrite.
DEPRESSION:
Posologie
La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à 150 mg par jour.
La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.
Mode d'administration
Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci. Il peut être nécessaire, selon les cas, de prendre le médicament au plus tard vers 16 heures, afin de prévenir une éventuelle insomnie.
Durée de traitement
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
ENURESIE (à partir de 6 ans):
L'augmentation des doses, si nécessaire, se fera de façon progressive.
De 6 à 12 ans: 1 à 3 comprimés à 10 mg par jour (10 à 30 mg d'imipramine).
Plus de 12 ans: 2 à 5 comprimés à 10 mg par jour (20 à 50 mg d'imipramine).
Les posologies préconisées sont faibles par rapport à celles utilisées dans la dépression. L'effet anticholinergique périphérique constitue un avantage dans cette indication.
DOULEURS NEUROPATHIQUES DE L'ADULTE:
Le traitement doit débuter à doses faibles: 10 à 25 mg par jour. La dose est ensuite progressivement augmentée, par palier de 10 à 25 mg toutes les semaines, selon la tolérance. La posologie est individuelle (25 à 300 mg/jour), une dose quotidienne de 25 à 75 mg est généralement suffisante.
Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, et l'intérêt du traitement doit être réévalué de façon périodique.
Populations à risque
Sujet âgé:
Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux:
Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).
Arrêt du traitement :
Un arrêt brutal ou une réduction brutale des doses doivent être évités du fait de la survenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une information sur l'arrêt du traitement devra également apparaître en 4.4 et 4.8.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants:
· Hypersensibilité à l'imipramine ou à l'un des excipients
· Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle
· Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques
· Infarctus du myocarde récent
· Association aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et au sultopride (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risque suicidaire
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans
L'utilisation de l'imipramine est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.
Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.
Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide. Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels TOFRANIL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques. Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Autres effets psychiatriques
Chez certains patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques, peuvent être observés au cours du traitement par antidépresseurs tricycliques :
· une augmentation de l'anxiété chez les patients présentant des troubles anxieux (plus prononcée les premiers jours de traitement et persistant généralement les 2 premières semaines) ;
· une réactivation d'un délire chez les patients psychotiques ;
· des épisodes hypomaniaques ou maniaques chez les patients présentant un trouble bipolaire. En cas de virage maniaque franc, le traitement par imipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif prescrit.
Une réduction de la posologie peut être nécessaire chez certains patients.
Chez les patients prédisposés et les patients âgés, les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des syndromes confusionnels, notamment la nuit, ces troubles pouvant également être favorisés par l'utilisation de médicaments ayant des effets anticholinergiques. Ces troubles cèdent généralement dans les quelques jours qui suivent l'arrêt du traitement.
Affections cardiaques et vasculaires
L'imipramine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'affections cardiovasculaires, notamment les patients avec une insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie et chez les patients âgés en raison des effets tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits. Il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial et de contrôler la pression artérielle.
Convulsions
Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène, de ce fait TOFRANIL doit être utilisé avec précaution chez les patients épileptiques ou présentant des facteurs de risque de convulsions et en cas d'électroconvulsivothérapie concomitante. Le risque de crises convulsives étant dose-dépendant, la posologie maximale recommandée de TOFRANIL ne doit pas être dépassée. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.
Effets anticholinergiques
Une diminution de la sécrétion lacrymale et l'accumulation de sécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuvent entraîner des lésions de l'épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.
Populations particulières
· En cas de traitement avec des antidépresseurs tricycliques, une attention particulière doit être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale sévère ou une tumeur de la glande surrénale (ex phéochromocytome, neuroblastome) pour lesquels une crise hypertensive pourrait survenir.
· Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou traités par hormones thyroïdiennes (majoration possible des effets indésirables cardiaques).
· Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est recommandée chez les patients souffrant de troubles hépatiques.
· Une attention particulière doit être portée chez les patients présentant une constipation chronique, les antidépresseurs tricycliques pouvant entraîner un iléus paralytique, spécialement chez les sujets âgés et alités.
· Une augmentation des caries dentaires a été signalée chez des patients traités au long cours par antidépresseurs tricycliques. Des contrôles dentaires réguliers sont donc recommandés.
Numération leucocytaire
Des modifications de la formule leucocytaire n'ont été rapportées que dans des cas isolés sous TOFRANIL, des numérations sanguines régulières et la surveillance des symptômes à type de fièvre ou d'angine sont nécessaires, en particulier au cours des premiers mois de traitement. Elles sont également recommandées en cas de traitement à long terme.
Anesthésie
Avant toute anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient est sous traitement par TOFRANIL.
Arrêt de traitement
L'arrêt brutal du traitement ou la réduction brutale de la dose doivent être évités pour prévenir l'apparition de symptômes de sevrage. Si la décision est prise d'arrêter le traitement, celui-ci doit être diminué très progressivement, en tenant compte du fait que l'arrêt brutal peut être associé à certains symptômes - céphalées, malaises, sensations vertigineuses, nausées, anxiété, troubles du sommeil - (voir rubrique 4.8).
Lactose - Saccharose
En raison de la présence de lactose et de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, de déficit en lactase ou de déficit en sucrase-isomaltase.
Interactions médicamenteuses
La prise concomitante d'imipramine avec les IMAO-A (moclobémide, toloxatone), la clonidine et la guanfacine, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie IM ou IV), le linézolide est déconseillée (voir rubrique 4.5).
La prise concomitante de boissons alcoolisées avec l'imipramine est à éviter, comme avec tout médicament psychotrope.
Précautions d'emploi
Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.
En cas de virage maniaque franc, le traitement par l'imipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.
L'imipramine doit être utilisée avec prudence:
· chez le sujet âgé présentant:
o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à la sédation;
o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique);
o une éventuelle hypertrophie prostatique;
· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits;
· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ IMAO non sélectifs
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.
*Syndrome sérotoninergique:Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre:
· psychiques (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),
· végétatifs (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs),
· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· digestifs (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Clonidine, guanfacine
Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine ou de la guanfacine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).
+ IMAO sélectif A (moclobémide, toloxatone)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique (cf. supra)*.
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
+ Linézolide
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV)
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables. En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.
+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous cutanée)
Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.
+ Thioridazine (neuroleptique phénothiazinique)
Risque d'augmentation des effets indésirables des imipraminiques, par diminution de leur métabolisme hépatique par la thioridazine.
Surveillance clinique: si besoin, adaptation de la posologie de l'antidépresseur pendant le traitement par thioridazine.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Atropine et autres substances atropiniques : les antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques.
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...
+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion, le tramadol.
Risque accru de convulsions.
+ Baclofène
Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif)
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.
A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulier de l'imipramine.
Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :
· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;
· troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;
· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).
Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.
Compte tenu de ces données, l'utilisation de l'imipramine est possible quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits.
Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.
Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables de certains symptômes de la dépression. Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiques ou cardiovasculaires. Leur capacité à métaboliser et à éliminer les médicaments peut être réduite, aboutissant à un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques.
Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par catégorie de fréquence, les plus fréquents d'abord, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000), y compris cas isolés.
Tableau 1
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par TOFRANIL ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Infections et infestations
Très rare : Caries dentaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare : Leucopénie, agranulocytose, éosinophilie, thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Très rare : Réaction anaphylactique.
Affections endocriniennes
Très rare : Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : Prise de poids.
Très rare : Anorexie, augmentation de la glycémie, diminution de la glycémie, perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquent : Nervosité, confusion, délire, hallucinations, anxiété, agitation, manie, hypomanie, troubles de la libido, troubles du sommeil, désorientation.
Rare : Trouble psychotique.
Très rare : Agressivité.
Fréquence non connue : Idées et comportements suicidaires.
Affections du système nerveux
Très fréquent : Tremblements.
Fréquent : Sensations vertigineuses, céphalées, somnolence diurne, paresthésies.
Peu fréquent : Myoclonies.
Rare : Convulsions, trouble extrapyramidal, ataxie.
Très rare : Dysarthrie, anomalies de l'électroencéphalogramme, syndrome sérotoninergique (en association).
Affections oculaires
Fréquent : Vision floue, troubles de l'accommodation, diminution de la sécrétion lacrymale.
Peu fréquent : Mydriase.
Très rare : Glaucome.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très rare : Acouphènes.
Affections cardiaques
Très fréquent : Tachycardie sinusale.
Fréquent : Arythmies, troubles de la conduction.
Très rare : Insuffisance cardiaque, syncope, arythmie ventriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquent : Bouffées de chaleur, hypotension orthostatique.
Très rare : Purpura, pétéchies, vasospasme, augmentation de la pression artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare : Alvéolite allergique (avec ou sans éosinophilie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Sécheresse de la bouche, constipation.
Peu fréquent : Nausées, vomissements.
Très rare : Iléus paralytique, ulcération de la langue, stomatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Anomalies du bilan hépatique.
Très rare : Hépatite (avec ou sans ictère).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : Dermatite allergique, éruption cutanée.
Peu fréquent : Hyperhidrose.
Rare : Urticaire.
Très rare : Prurit, réaction de photosensibilité, alopécie, hyperpigmentation cutanée.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Troubles de la miction.
Très rare : Rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare : Gynécomastie, galactorrhée.
Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement
L'arrêt du traitement par l'imipramine, particulièrement quand il est brutal, peut entraîner des symptômes de sevrage.
Ont été observés : troubles du sommeil, anxiété, sensations vertigineuses, nausées, céphalées, malaises. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses d'imipramine lorsque le traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des cas d'impuissance ont été également observés.
De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés.
Effets liés à la nature même de la maladie dépressive :
· levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire,
· inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques,
· réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques,
· manifestations paroxystiques d'angoisse.
Les signes et symptômes de surdosage par TOFRANIL sont similaires à ceux rapportés avec les autres antidépresseurs tricycliques. Les principales complications sont cardiaques et neurologiques. Une ingestion accidentelle chez l'enfant doit être considérée comme sérieuse et potentiellement fatale.
Signes et symptômes
Les symptômes apparaissent généralement dans les 4 heures qui suivent l'ingestion et culminent à 24 heures. Compte tenu du retard d'absorption (effet anticholinergique), de la demi-vie prolongée et du passage entérohépatique, le patient peut rester à risque jusqu'à 4 à 6 jours.
Les signes et symptômes suivants peuvent apparaître :
· Système nerveux central : somnolence, stupeur, coma, ataxie, nervosité, agitation, réflexes augmentés, rigidité musculaire, mouvements choréo-athétosiques, convulsions.
· Système cardiovasculaire : hypotension artérielle, tachycardie, arythmies, troubles de la conduction, choc, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardiaque, certains de ces événements ayant eu une issue fatale.
De plus, une dépression respiratoire, une cyanose, des vomissements, une fièvre, une mydriase, des sueurs et une oligurie ou anurie peuvent se produire.
Des cas isolés de prolongation de l'intervalle QT, de torsades de pointes et des décès ont été rapportés.
Traitement
En l'absence d'antidote spécifique, le traitement sera surtout symptomatique avec les mesures de soutien nécessaires.
Les patients, en particulier les enfants, qui auraient ingéré une dose excessive de TOFRANIL doivent être hospitalisés et maintenus sous stricte surveillance pendant au moins 72 heures. Une vidange gastrique sera effectuée dans les meilleurs délais, soit par lavage d'estomac, soit par vomissements provoqués si le patient est conscient. Si le patient n'est pas conscient, on aura recours à une sonde endotrachéale à ballonnet pour protéger les voies aériennes avant de procéder au lavage gastrique, et on ne fera pas faire vomir le patient. Ces mesures sont recommandées jusqu'à 12 heures ou même au-delà après le surdosage, car l'effet anticholinergique du médicament peut retarder la vidange gastrique. L'administration de charbon activé peut contribuer à réduire l'absorption du médicament.
Le traitement symptomatique fera appel aux méthodes actuelles de soins intensifs, avec une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz du sang et des électrolytes, ainsi qu'un recours éventuel à des mesures d'urgence, telles que le traitement anticonvulsivant, la respiration artificielle et la réanimation. La physostigmine a provoqué une bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions et son utilisation est par conséquent déconseillée en cas de surdosage en TOFRANIL. Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ne sont d'aucune utilité en raison des faibles concentrations plasmatiques de TOFRANIL.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
INHIBITEUR NON SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA MONOAMINE,
Code ATC: N06AA02.
Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique est facilitée.
L'effet sédatif, lorsqu'il se manifeste, est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.
Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.
Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.
L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité de l'imipramine est variable d'un sujet à l'autre (de 25 à 50% environ). En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de l'imipramine est réduite après administration par voie orale d'environ 50% par rapport à l'administration parentérale.
Distribution
Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 13 l/kg. La clairance totale plasmatique de l'imipramine, calculée après administration intraveineuse, est de 1 L/min.
L'imipramine passe la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le lait maternel.
Liaison aux protéines plasmatiques:
La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 85%.
Demi-vie d'élimination:
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'imipramine varie d'un sujet à l'autre: elle est comprise entre 9 et 20 heures.
Métabolisme
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques: captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique:
· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 L/min),
· le faible pourcentage de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.
Le métabolite principal de l'imipramine est la desméthylimipramine ou désipramine, composé actif, dont la demi-vie est un peu plus longue que celle de la molécule-mère. L'hydroxylation de ces deux molécules donne naissance à d'autres métabolites actifs. Leur inactivation se fait par conjugaison avec l'acide glucuronique, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines ou la bile.
Elimination
80 % des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et 20% dans les fèces. Seulement 5% environ de la dose est excrété inchangé. Egalement 6 % de la dose est excrété sous forme de désipramine.
Relation concentration-activité
Pour la désipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 115 et 250 ng/ml, 180 à 350 ng/ml pour la somme imipramine/désipramine. En pratique courante, le dosage plasmatique n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable:
· les patients à risque: sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant... (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi),
· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).
Populations à risque
· sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.
· insuffisants hépatiques et rénaux: il convient de diminuer la posologie de l'imipramine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Silice colloïdale anhydre V (Aérosil 200 V), glycérol anhydre, lactose, stéarate de magnésium, amidon de maïs, acide stéarique, talc.
Enrobage: hypromellose (HPM 603 C), polymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (Kollidon VA 64), cellulose microcristalline (Avicel PH 101), macrogol 8000, povidone K30, saccharose, dioxyde de titane (E171), dispersion d'oxyde de fer rouge (E172) dans le dioxyde de titane (30/70), talc.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
60 comprimés enrobés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AMDIPHARM LIMITED
3 Burlington Road
DUBLIN 4
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 310 676-2: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.