RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/01/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM HOSPIRA 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cisatracurium ................................................................................................................................... 2,0 mg

Sous forme de bésilate de cisatracurium ............................................................................................. 2,7 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 2,5 ml contient 5 mg de cisatracurium, équivalent à 6,7 mg de bésilate de cisatracurium.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de cisatracurium, équivalent à 13,4 mg de bésilate de cisatracurium.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de cisatracurium, équivalent à 26,8 mg de bésilate de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle ou jaune-verdâtre

pH: 3,0-3,7.

Osmolarité: 8 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le cisatracurium est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir d'1 mois au cours des interventions chirurgicales et autres procédures, ainsi qu'en unité de soins intensifs. Il peut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) pour relâcher les muscles striés et faciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le cisatracurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou des cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquate doit être disponible.

Le cisatracurium ne doit pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément dans la même ligne d'injection que l'émulsion injectable de propofol ou que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique (voir rubrique 6.2).

Ce médicament ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destiné à être utilisé chez un seul patient.

Conseils de surveillance

Comme avec les autres curares, la surveillance des fonctions neuromusculaires lors de l'utilisation du cisatracurium est recommandée afin d'ajuster individuellement les besoins posologiques.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale: La dose de cisatracurium recommandée pour l'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg (de poids corporel). Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale 120 secondes après l'administration de cisatracurium, après induction de l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du bloc neuromusculaire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenues après administration de cisatracurium à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg (de poids corporel) chez des patients adultes sains au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.

*T₁: simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15 % la durée de l'effet clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien: Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg (de poids corporel), administrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.

L'injection de doses d'entretien consécutives n'entraîne pas d'augmentation progressive de la durée de l'effet.

Récupération spontanée: Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, les délais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation: Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration de l'antagoniste à environ 10 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sont respectivement de 4 et 9 minutes environ.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans): Comme chez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de cisatracurium est de 0,15 mg/kg (de poids corporel), administrée rapidement en 5 à 10 secondes. Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale 120 secondes après l'injection de cisatracurium. Les tableaux ci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Le cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfants des classes ASA III - IV. Les données disponibles de l'utilisation de cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, le cisatracurium a une durée d'effet clinique plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires. De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans; elles sont résumées dans les tableaux ci-dessous:

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation: une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous:

L'administration de cisatracurium après le suxaméthonium n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

L'halothane est susceptible d'allonger jusqu'à 20 % la durée d'effet clinique d'une dose de cisatracurium. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avec d'autres agents anesthésiques fluorocarbones halogènes. Néanmoins, ces agents sont susceptibles d'allonger la durée d'effet clinique d'une dose de cisatracurium.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans): Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM HOSPIRA. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose d'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 ans suggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée: Lorsque la récupération du bloc neuromusculaire est en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes environ.

Antagonisation: Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration de l'antagoniste à environ 13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (ratio T₄/T₁ ≥ 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion de cisatracurium. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg (de poids corporel)/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % de suppression de T₁ après l'apparition de signes de récupération spontanée. Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de 1 à 2 µg/kg (de poids corporel)/min (0,06 à 0,12 mg/kg/h) devrait être suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion jusqu'à 40 % si le cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans la solution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau ci-dessous fournit des règles d'utilisation du cisatracurium non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM HOSPIRA 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive de la curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire survient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d'1 mois)

L'administration de cisatracurium chez le nouveau-né n'est pas recommandée dans la mesure où elle n'a pas été étudiée chez cette population de patients.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares, il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.

Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique sévère. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus court.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration de cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologie cardiovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) et subissant une intervention pour pontage aorto-coronarien (PAC), n'a pas provoqué d'effets cardiovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allant jusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE₉₅). Cependant, les données pour des doses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population de patients).

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant une intervention chirurgicale cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

Le cisatracurium peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez les adultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg (de poids corporel)/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut exister d'importantes variations interindividuelles des besoins posologiques qui peuvent augmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min [bornes: 0,5 à 10,2 µg/kg (de poids corporel)/min (0,03 à 0,6 mg/kg/h)].

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion au long cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a été de 50 minutes environ.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM HOSPIRA 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acide bésilique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif. Le cisatracurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou des cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquate doit être disponible.

Lors de l'administration de ce médicament, une attention sera portée aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de réactions d'hypersensibilité croisée (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, il n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculaires ont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares non dépolarisants. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose initiale de 0,02 mg/kg chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de ce médicament chez le nouveau-né de moins d'1 mois, en l'absence d'études dans cette population de patients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcs prédisposés à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenche pas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essais du cisatracurium chez les patients devant subir une intervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pour les autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusion nécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans ces conditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés; cependant, si du cisatracurium doit être administré à ces patients, comme pour les autres curares non dépolarisants, il faut envisager la possibilité d'une augmentation des besoins posologiques et d'une durée d'action réduite.

Le cisatracurium est hypotonique et ne doit pas être perfusé dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, un métabolite du cisatracurium et de l'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en USI qui avaient reçu entre autres de l'atracurium. Ces patients présentaient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant aux convulsions (par exemple: traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause à effet avec la laudanosine n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importance et/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

Potentialisation de l'effet

Par les anesthésiques tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine ou par d'autres curares non dépolarisants ou par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium ou sur l'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anticholinestérasiques utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation du cisatracurium chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal sont insuffisantes quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/ fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain est inconnu.

Le cisatracurium ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Le risque pour l'enfant allaité ne peut être écarté. Compte tenu de la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoir d'effet sur l'enfant allaité si la mère reprend l'allaitement une fois que les effets de la substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convient d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement et pendant au moins 12 heures après l'administration de ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les précautions d'usage relatives à la conduite des véhicules et à l'utilisation des machines ne s'appliquent pas dans le cadre de l'administration du cisatracurium. Ce médicament sera toujours utilisé en association avec des anesthésiques généraux, ainsi les précautions habituelles concernant l'exécution de tâches après une anesthésie générale doivent s'appliquer.

4.8. Effets indésirables

Les données provenant d'essais cliniques poolés ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables, de très fréquents à peu fréquents.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité, selon la convention suivante:

· Très fréquent (1/10)

· Fréquents (1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (1/1 000 à < 1/100)

· Rare (1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observées après l'administration d'agents curarisants. Très rarement, des réactions anaphylactiques sévères ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ou plusieurs anesthésiques.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés après l'utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitante des corticostéroïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en association avec le cisatracurium et il n'a pas été établi de relation de cause à effet.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendus avec ce médicament sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée par ce médicament. La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: curare, Code ATC: M03AC11, relaxant musculaire, agent actif au niveau périphérique; autre composé ammonium quaternaire.

Le cisatracurium est un relaxant des muscles striés, non dépolarisant, à durée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquinolines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration de ce médicament n'est pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 x DE₉₅.

Mode d'action

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice pour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est facilement antagonisée par des anticholinestérasiques, tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE₉₅ du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).

La DE₉₅ du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire.

L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, est indépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudié (0,1 à 0,2 mg/kg, ce qui correspond à 2 à 4 x DE₉₅).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit ces résultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE₉₅). Les paramètres pharmacocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal/hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre l'insuffisant rénal ou hépatique sévère et l'adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de ce médicament chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.4). Ces métabolites ne contribuent pas à l'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu être réalisées.

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Toxicité subaiguë

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant 3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicité spécifiques au produit.

Mutagénicité

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests de mutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 5000 µg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à 4 mg/kg administrées en sous-cutanée.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité in vitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ou égales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Toxicologie de la reproduction

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études de reproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement fœtal.

Tolérance locale

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré que l'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liée au produit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide bésilique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément dans la même ligne d'injection que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique. Il n'est pas compatible avec le kétorolac trométamol, ni avec l'émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant dilution : 2 ans.

Durée et conditions de conservation après dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 5°C et à 25°C à des concentrations de 0,1 et 2 mg/ml dans des poches pour perfusion en PVC.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc. Boîtes de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce produit est à usage unique.

N'utiliser que des solutions limpides et incolores ou très légèrement colorées en jaune/jaune-verdâtre. Le produit doit être contrôlé visuellement avant l'utilisation, et si l'aspect visuel a changé ou si le contenant est endommagé, le produit doit être jeté.

Ce médicament peut être dilué à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 mg/ml dans les solutions pour perfusion suivantes:

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,9 %).

· Solution pour perfusion IV de glucose (5 %).

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,18 %) et de glucose (4 %).

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,45 %) et de glucose (2,5 %).

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doit être effectuée immédiatement avant utilisation; dans le cas contraire, la solution diluée doit être conservée dans les conditions précisées à la rubrique 6.3.

Il a été démontré que le cisatracurium est compatible avec les médicaments suivants qui sont utilisés couramment en péri-opératoire en cas d'administration intraveineuse concomitante à travers une tubulure en Y: chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate de midazolam et citrate de sufentanil. Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter que ce médicament, il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple, une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 %).

Comme pour tous les médicaments injectés par voie intraveineuse, quand une petite veine est choisie comme site d'injection du cisatracurium, la veine doit être rincée avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 %).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HOSPIRA FRANCE

17-19 RUE JEANNE BRACONNIER

IMMEUBLE VOLTA

92360 MEUDON LA FORET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 581 338-6 ou 34009 581 338 6 2: 2,5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

· 581 339-2 ou 34009 581 339 2 3: 2,5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

· 581 340-0 ou 34009 581 340 0 5: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

· 581 341-7 ou 34009 581 341 7 3: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

· 581 342-3 ou 34009 581 342 3 4: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

· 581 344-6 ou 34009 581 344 6 3: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.