RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/06/2012
VENLAFAXINE ISOMED LP 75 mg, gélule à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Venlafaxine ................................................................................................................................... 75,00 mg
Sous forme de chlorhydrate de venlafaxine
Pour une gélule à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule à libération prolongée.
Gélule opaque couleur chair.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
· Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois.
· Prévention des récidives dépressives chez les patients présentant un trouble unipolaire.
· Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale).
· Trouble panique avec ou sans agoraphobie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Episodes dépressifs majeurs
En traitement ambulatoire, la posologie initiale est habituellement de 75 mg par jour. Cette posologie pourra être augmentée après 2 semaines de traitement, en fonction de la réponse clinique, et pourra, si nécessaire, être élevée à 150 mg par jour.
Dans les formes de dépression dites «sévères» (voir rubrique 5.1), la posologie quotidienne recommandée est de 150 à 225 mg.
L'augmentation des doses peut se faire par palier de 2 semaines ou plus, en respectant un minimum de 4 jours, en fonction de l'efficacité et des effets indésirables du traitement.
Pour des posologies supérieures à 225 mg/j, la forme à libération immédiate sera utilisée, la dose maximale étant alors de 375 mg/j.
Modalités de passage de la venlafaxine à libération immédiate à la venlafaxine à libération prolongée
Les patients utilisant des comprimés de venlafaxine à libération immédiate peuvent prendre des gélules de venlafaxine à libération prolongée à la même posologie journalière. Dans certains cas, un ajustement de posologie peut être nécessaire.
Anxiété généralisée
La posologie habituellement recommandée est de 75 mg par jour, atteinte en 1 à 2 jours. Cette posologie pourra être augmentée après 2 semaines de traitement, en fonction de la réponse clinique, par exemple par paliers de 37,5 mg par semaine, et pourra, si nécessaire, être élevée à 150 mg par jour et jusqu'à 225 mg par jour.
Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale
La posologie recommandée est de 75 mg par jour. Des posologies plus élevées, jusqu'à 225 mg/jour, ont été utilisées dans les essais cliniques, sans bénéfice démontré.
Trouble Panique avec ou sans agoraphobie
La posologie recommandée est de 75 mg par jour de VENLAFAXINE ISOMED LP. Le traitement devra être débuté à la posologie de 37,5 mg par jour pendant les 4 à 7 premiers jours, puis la posologie devra être augmentée à 75 mg en une prise quotidienne.
Chez les patients ne répondant pas à la dose de 75 mg par jour, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 225 mg par jour. L'augmentation des doses de VENLAFAXINE ISOMED LP peut se faire par palier de 75 mg toutes les 2 semaines environ, ou de façon plus rapide en respectant un intervalle minimum de 4 jours entre deux paliers.
Dans tous les cas
Les gélules à libération prolongée sont à prendre en une seule prise (voir rubrique 4.2).
Après obtention de la réponse thérapeutique souhaitée, le traitement pourra être progressivement diminué jusqu'à la posologie minimale compatible avec le maintien de l'efficacité et une bonne tolérance.
La posologie maximale autorisée pour la forme à libération prolongée est de 225 mg /jour.
Durée de traitement
La venlafaxine a démontré son efficacité comme traitement à long terme, jusqu'à 6 mois dans l'anxiété généralisée et dans le trouble panique.
La venlafaxine a démontré son efficacité comme traitement à court et moyen terme (jusqu'à 6 mois) dans la phobie sociale. L'efficacité à plus long terme n'a pas été démontrée.
Le traitement des épisodes dépressifs majeurs, de l'anxiété généralisée, de la phobie sociale et du trouble panique nécessitant généralement une prescription médicamenteuse continue de plusieurs mois, il convient d'en réévaluer périodiquement et au cas par cas les modalités.
Dans la phobie sociale, la place de ce traitement vis-à-vis des thérapies cognitivo-comportementales (TCC) n'a pas été étudiée. La prise en charge globale du patient reste un élément fondamental pour la réussite du traitement.
Mode d'administration
VENLAFAXINE ISOMED LP 75 mg, gélule à libération prolongée devra être toujours pris au cours d'un repas, une seule fois par jour, à heure régulière, indifféremment le matin ou le soir. Les gélules doivent être avalées entières.
En cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique
En cas d'insuffisance rénale, la posologie devra être réduite. Cette réduction sera de 50 % si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min.
Le produit ne doit pas être administré pendant une séance de dialyse.
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie devra être réduite de moitié. Une réduction de plus de 50% pourra être nécessaire chez certains patients.
Il peut être nécessaire d'instaurer le traitement avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, tenir compte de la réduction de la filtration glomérulaire fréquemment rencontrée; de plus, comme avec tout antidépresseur, la vigilance s'impose lors de l'instauration du traitement ou de l'aménagement de la posologie.
Arrêt du traitement
Lors de l'arrêt d'un traitement par venlafaxine, il est recommandé de procéder à une décroissance progressive de la posologie afin de prévenir la survenue éventuelle d'un syndrome de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ainsi, au-delà d'un traitement de 6 semaines, cette décroissance se fera en 2 semaines au moins.
La période de décroissance pourra dépendre de la dose, de la durée du traitement et du patient lui-même. Il sera conseillé au patient de ne pas interrompre de lui-même le traitement.
Prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs
L'efficacité de la venlafaxine a été démontrée dans la prévention des récidives dépressives chez les patients ayant répondu à la venlafaxine lors du dernier épisode. Dans la grande majorité des cas, la posologie recommandée lors du maintien prophylactique est identique à celle utilisée pour traiter l'épisode actuel.
Il convient de réévaluer périodiquement le patient ainsi que l'intérêt de la prophylaxie.
Il est recommandé, lors de l'arrêt du traitement prophylactique de procéder à une décroissance progressive de la posologie sur une période d'environ 2 semaines.
Cette phase de décroissance posologique sera d'autant plus longue que les posologies utilisées auront été élevées et la durée du traitement prolongée.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants:
· hypersensibilité connue à la venlafaxine,
· association aux I.M.A.O. non sélectifs (iproniazide) (voir rubrique 4.5),
· allaitement.
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE prescrit dans les cas suivants:
· associations aux sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline et dopamine) par voie parentérale, aux I.M.A.O. sélectifs A (moclobémide, toloxatone), au linézolide.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels VENLAFAXINE ISOMED est prescrit(e) peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Le trouble Anxiété sociale (Phobie sociale) n'est pas une timidité excessive mais un trouble caractérisé notamment par l'évitement ou la peur perturbant de manière importante les activités professionnelles ou sociales et entraînant une souffrance marquée.
Une élévation de la pression artérielle dose-dépendante pouvant survenir lors de l'administration de venlafaxine, une surveillance de la pression artérielle est nécessaire au cours du traitement, notamment à des doses égales ou supérieures à 200 mg (voir rubrique 4.8).
Des cas d'élévation de la pression artérielle nécessitant un traitement immédiat ont été rapportés après commercialisation.
Une hypertension artérielle pré-existante doit être équilibrée avant traitement par venlafaxine.
En cas d'antécédents de pharmacodépendance, il importe de rechercher des manifestations évocatrices d'un abus ou d'un mésusage.
La prévention des récidives dépressives s'adresse à des patients ayant présenté (y compris l'épisode en cours de traitement) au moins trois épisodes dépressifs majeurs, d'intensité modérée à sévère.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans
L'utilisation de VENLAFAXINE ISOMED LP est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Précautions d'emploi
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique.
La survenue des crises convulsives impose l'arrêt du traitement.
La venlafaxine sera utilisée avec prudence chez les patients à pression intra-oculaire élevée ou à risque de glaucome aigu à angle fermé, des cas de mydriase et de glaucome ayant été rapportés. Une surveillance étroite sera à effectuer.
En cas de virage maniaque franc, le traitement par venlafaxine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif prescrit (voir rubrique 4.8).
Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec précautions chez les patients présentant des antécédents personnels de troubles bipolaires.
Des conduites agressives peuvent survenir chez une faible proportion de patients ayant reçu un traitement par antidépresseurs, y compris par la venlafaxine - lors du traitement, de son arrêt ou de la réduction de la dose.
Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec précautions chez les patients présentant des antécédents de conduites agressives.
La possibilité de survenue d'une hyponatrémie, a fortiori lors de la co-prescription avec des médicaments susceptibles d'entraîner cette anomalie électrolytique, doit être connue, notamment chez le sujet âgé, surtout s'il est dénutri, et le cirrhotique.
Des cas de saignements cutanés, à type d'ecchymoses et de purpura, et d'autres manifestations hémorragiques, telles que des hémorragies gastro-intestinales ou gynécologiques, ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase et chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l'aspirine ou par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement.
Chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies, il est recommandé de renforcer la surveillance clinique, la venlafaxine étant susceptible d'augmenter la fréquence cardiaque chez certains patients.
En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence. La posologie devra être réduite, en raison d'un allongement de la durée d'élimination (voir rubrique 4.2).
Bien qu'aucune interaction nette n'ait été mise en évidence avec l'alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.
Comme avec d'autres antidépresseurs, un syndrome de sevrage peut survenir, nécessitant une diminution très progressive de la posologie et une surveillance du patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Akathisie/agitation psychomotrice
L'utilisation de la venlafaxine peut entraîner l'apparition d'une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d'être toujours en mouvement, auquel s'associe souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ I.M.A.O. non sélectif: (iproniazide)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'I.M.A.O. et le début du traitement par la venlafaxine, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de la venlafaxine et le début du traitement par l'I.M.A.O.
*
Syndrome sérotoninergique:
Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Celui-ci se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.Ces symptômes peuvent être d'ordre:
· psychique (agitation, confusion, hypomanie),
· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, sueurs, hyperthermie, éventuellement coma),
· digestifs (diarrhée).
·
· Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
+ Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine)
Dans le cas d'une action par voie parentérale.
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).
+ I.M.A.O. sélectifs A (moclobémide, toloxatone)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
+ Linézolide
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine): adrénaline pour action hémostatique locale par injections sous-cutanée et gingivale
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).
Limiter l'apport, par exemple moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.
Associations à prendre en compte
+ Ritonavir, nelfinavir
Augmentation des concentrations de venlafaxine, avec risque de surdosage.
+ Ketoconazole, itraconazole, voriconazole
Augmentation des concentrations de venlafaxine, avec risque de surdosage.
+ Erythromycine, clarithromycine, télithromycine
Augmentation des concentrations de venlafaxine, avec risque de surdosage.
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.
Comme avec d’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-nés si la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou juste avant. Certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation par sonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Ces complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l’existence d’une association entre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la venlafaxine, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, les symptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés : irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeil difficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage, soit à des signes d’imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas, ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures après l’accouchement.
Allaitement
La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine, sont excrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités qui présentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troubles du sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômes évoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportés après l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter l’allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par VENLAFAXINE ISOMED LP doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et de ceux du traitement par VENLAFAXINE ISOMED LP pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Chez le volontaire sain, la venlafaxine n'a entraîné aucune modification psycho-comportementale. Cependant, comme avec tous les psychotropes, il sera conseillé au patient de s'assurer que le traitement est bien supporté avant d'exécuter certaines tâches telles que la conduite automobile ou l'utilisation de machines.
L'incidence et la sévérité de survenue des nausées (évaluées par échelle visuelle analogique) ont été réduites par 2 ou 3 avec la prise de venlafaxine forme à libération prolongée par comparaison avec la forme à libération immédiate, chez le volontaire sain et au cours des essais cliniques.
Les effets indésirables cliniques les plus fréquents sont:
· nausées, constipation, anorexie, vertiges, sécheresse de la bouche, insomnie, somnolence, nervosité, asthénie, hypersudation (nocturne notamment), troubles de l'éjaculation et de l'orgasme.
Une élévation de la pression artérielle, systolique et diastolique, peut être observée sous venlafaxine. Discrète à des doses inférieures à 200 mg par jour, l'incidence de sa survenue est alors similaire à celle observée avec les antidépresseurs imipraminiques; aux doses supérieures, en particulier de 300 à 375 mg par jour, cette élévation est plus sensible. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle des malades traités par la venlafaxine, notamment à des doses égales ou supérieures à 200 mg/jour (voir rubrique 4.4).
Des élévations du taux de cholestérol ont été observées, notamment en cas d'administration prolongée et/ou à fortes doses.
Les effets indésirables cliniques observés à une moindre fréquence sont:
· douleurs abdominales, troubles dyspeptiques, diarrhée, flatulence, vomissements, perte de poids, exceptionnellement prise de poids,
· la présence dans les selles de la fraction insoluble des sphéroïdes contenus dans la gélule est possible mais sans valeur pathologique,
· céphalées, anxiété, agitation, agressivité, délire, tremblements, paresthésies, rêves anormaux,
· convulsions (voir rubrique 4.4),
· mydriase, troubles de l'accommodation,
· pollakiurie, dysurie, rétention d'urine,
· hypotension, hypotension orthostatique, palpitations, poussées de vasodilatation,
· diminution de la libido, impuissance,
· éruptions cutanées (rash) parfois maculo-papuleuses, érythémateuses, prurit, saignements cutanéo-muqueux (voir rubrique 4.4), des cas exceptionnels d'érythème polymorphe ont été rapportés,
· alopécies.
Les effets indésirables peu fréquents sont:
· des acouphènes.
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été exceptionnellement observés en association (voir rubrique 4.5).
Les effets indésirables rares observés sont:
· des élévations de transaminases hépatiques et des hépatites. En cas d'anomalie de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement s'impose. Il entraîne le plus souvent un retour à la normale,
· des hyponatrémies (voir rubrique 4.4)
· une akathisie.
Les effets indésirables très rares sont:
· des leucopénies, des neutropénies et des pancytopénies,
· des augmentations de la prolactine,
· des manifestations extra-pyramidales (incluant dystonies et dyskinésies tardives ou non),
· pancréatite,
· urticaire,
· glaucome à angle fermé.
Les symptômes de sevrage suivants ont été observés lors de l'arrêt brutal ou progressif du traitement ou lors de la diminution de la posologie: anxiété, agitation, sensations vertigineuses, convulsions, troubles du sommeil, asthénie, paresthésies, céphalées, acouphènes, nausées.
Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive:
· levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire,
· inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques,
· réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques,
· manifestations paroxystiques d'angoisse.
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par VENLAFAXINE ISOMED LP ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Episodes dépressifs majeurs
Des cas de surdosage en venlafaxine ont été rapportés principalement lors d'intoxication polymédicamenteuse et/ou avec de l'alcool. Ils peuvent se traduire par: modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS), tachycardie sinusale et ventriculaire, bradycardie, hypotension, vertiges, troubles de la conscience (allant de la somnolence au coma), convulsions.
Anxiété généralisée
Deux cas de surdosage ont été rapportés dans les essais cliniques évaluant la venlafaxine dans l'anxiété généralisée.
Un patient a pris une association de 750 mg de venlafaxine avec 200 mg de paroxétine et 50 mg de zolpidem. Ce patient a conservé son niveau de vigilance, il était capable de communiquer et était légèrement somnolent. Il a été hospitalisé, a reçu du charbon activé et a récupéré sans séquelles.
L'autre patient a pris 1200 mg de venlafaxine. Ce patient a présenté un étourdissement modéré, des nausées, un engourdissement des mains et des pieds et des sensations de «froid-chaud». Cinq jours après le surdosage, le patient a récupéré.
Il n'existe pas d'antidote spécifique de la venlafaxine.
En cas de surdosage, le traitement est symptomatique et peut comporter notamment le lavage gastrique (si il peut être effectué rapidement après l'ingestion ou chez des patients symptomatiques) éventuellement complété par l'administration de charbon activé afin de limiter l'absorption du produit.
Les vomissements provoqués ne sont pas recommandés en cas de risque de fausse route.
Une surveillance cardiovasculaire, respiratoire, neurologique et des signes vitaux s'imposent.
La diurèse forcée, l'hémodialyse, l'hémoperfusion ou l'exsanguino-transfusion n'ont pas fait la preuve de leur efficacité.
La venlafaxine et son métabolite, la O-déméthylvenlafaxine, ne sont pas dialysables.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique:autres antidépresseurs, code ATC:N06AX16
Episodes dépressifs majeurs
Le mécanisme de l'effet antidépresseur de la venlafaxine chez l'homme est lié à une potentialisation de l'activité monoaminergique au niveau du système nerveux central.
La venlafaxine et son métabolite principal sont des inhibiteurs puissants de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, et faibles de la recapture de la dopamine.
Par ailleurs, chez l'animal, la venlafaxine, en administration aiguë et chronique, diminue la sensibilité des récepteurs bêta-adrénergiques centraux.
La venlafaxine n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques), histaminergiques et adrénergiques.
La venlafaxine a prouvé son efficacité dans le traitement de formes sévères d'épisodes dépressifs majeurs au cours d'études cliniques comparatives, randomisées et conduites en double aveugle.
Anxiété généralisée
L'efficacité de la venlafaxine dans le traitement de l'anxiété généralisée a été établie à partir de 4 études versus placebo.
Ces études ont été réalisées chez des patients ambulatoires ayant des critères DSM IV pour l'anxiété généralisée, sans dépression associée.
L'efficacité à court terme de la venlafaxine a été démontrée dans quatre études:
· Deux études à 8 semaines avec des doses de venlafaxine de 75, 150 et 225 mg/ jour (70 à 76 % de répondeurs vs. 64 % sous placebo) et de 75 à 150 mg/jour (68 et 77 % de répondeurs vs. 55 % sous placebo).
· Les deux autres études correspondaient aux 8 premières semaines de deux études long terme à des doses de venlafaxine de 75 à 225 mg/jour (77 % de répondeurs vs. 49 % sous placebo) et de 37,5 - 75 et 150 mg/ jour (62 %, 67 % et 82 % respectivement de répondeurs vs. 47 % sous placebo).
Chacune des 4 études a démontré la supériorité de la venlafaxine par rapport au placebo sur différents critères d'évaluation: les scores totaux sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A), l'échelle HAD (Hospital Anxiety and Depression) et sur l'échelle de sévérité à l'ICG (Impression Clinique Globale).
L'efficacité anxiolytique à la dose de 75 mg/jour a été observée après la première semaine de traitement.
Deux des 4 études se sont prolongées jusqu'à 6 mois. Ces deux études évaluant la venlafaxine à des doses de 75 à 225 mg / jour et de 37,5- 75 et 150 mg / jour ont démontré la supériorité de la venlafaxine par rapport au placebo sur le score total HAM-A, et l'échelle de sévérité à l'ICG. Les pourcentages de répondeurs à 6 mois ont été de 86 % vs. 59 % sous placebo dans la première étude, et de 78 % à 87 % dans la seconde vs. 65 % sous placebo.
Informations complémentaires sur les essais cliniques
L'efficacité de la venlafaxine sur la prévention des récidives dépressives sur une durée de 12 mois a été évaluée dans un essai clinique en double insu versus placebo. Cette étude portait sur des patients unipolaires ayant répondu à un traitement par la venlafaxine lors du dernier épisode dépressif. Une différence statistiquement significative en faveur de la venlafaxine a été observée.
Trouble anxiété sociale (phobie sociale)
L'efficacité de la venlafaxine dans le traitement de la phobie sociale a été établie à partir de 5 études contrôlées versus placebo réalisées chez des patients ambulatoires présentant les critères DSM-IV du trouble Anxiété sociale (Phobie sociale):
· 4 études d'efficacité à court terme (12 semaines):
Chacune des 4 études a démontré la supériorité de la venlafaxine LP sur le placebo d'après l'amélioration du score sur l'échelle d'anxiété sociale de Leibowitz par rapport à l'inclusion.
· 1 étude d'efficacité à moyen terme (6 mois):
Dans cette étude, une différence significative a été observée versus placebo sur l'amélioration du score total sur l'échelle d'anxiété sociale de Leibowitz à 6 mois pour la venlafaxine LP, démontrant un maintien d'efficacité lors d'un traitement à moyen terme.
Trouble Panique avec ou sans agoraphobie
L'efficacité de la venlafaxine LP a été évaluée à partir de 4 études en double aveugle, de 10 à 12 semaines, multicentriques, contrôlées versus placebo, réalisées chez des patients ambulatoires adultes présentant les critères DSM-IV pour le trouble panique. Les patients ont reçu des doses de 75 à 225 mg/jour.
L'efficacité a été démontrée dans 2 de ces études. Dans ces 2 études, le pourcentage de patients ne présentant plus d'attaque de panique complète a été significativement supérieur dans les groupes traités par venlafaxine LP par rapport aux groupes placebo. Dans les deux autres études, l'efficacité de la venlafaxine LP n'a pas été significativement différente de celle du placebo, toutefois elle a approché de la significativité statistique dans l'une d'elles.
La posologie de 75 mg par jour n'a pas démontré son efficacité dans le trouble Panique avec agoraphobie.
Dans une étude long terme, des patients qui avaient répondu à la venlafaxine LP (75 à 225 mg) pendant une phase en ouvert de 12 semaines, ont présenté significativement moins de rechutes pendant une phase randomisée de 6 mois qui suivait, à la même posologie de venlafaxine LP, versus placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La venlafaxine et la O-déméthylvenlafaxine présentent une cinétique linéaire à des doses comprises entre 75 mg/jour et 450 mg/jour.
Après administration de venlafaxine à libération prolongée, les pics de concentration plasmatique sont atteints en 6,0±1,5 heures pour la venlafaxine et en 8,8 + 2,2 heures pour son métabolite la O-déméthylvenlafaxine.
La prise d'aliments avec l'administration de venlafaxine à libération prolongée n'a pas d'effet sur l'absorption de venlafaxine ni sur la formation de son métabolite actif la O-déméthylvenlafaxine.
Les concentrations à l'état d'équilibre de la venlafaxine et de la O-déméthyl-venlafaxine sont atteintes en 3 jours après administration orale répétée.
La demi-vie apparente d'élimination de la venlafaxine après administration de la forme à libération prolongée est d'environ 15 ± 6 heures.
Quand des doses équivalentes de comprimés de venlafaxine à libération immédiate et de gélules à libération prolongée de venlafaxine sont administrées, l'exposition (l'aire sous la courbe) à la venlafaxine et à son métabolite la O-déméthylvenlafaxine, sont similaires pour les deux traitements.
La variabilité des concentrations plasmatiques est légèrement plus faible avec des gélules à libération prolongée de venlafaxine.
Les gélules à libération prolongée de venlafaxine sont absorbées plus lentement, mais la même quantité de venlafaxine (c'est-à-dire l'aire sous la courbe) est absorbée qu'avec des comprimés à libération immédiate de venlafaxine.
La faible liaison aux protéines plasmatiques, 27% pour la venlafaxine et 30% pour la O-déméthylvenlafaxine, ne laisse pas augurer d'interactions médicamenteuses qui lui seraient liées.
La venlafaxine est presque entièrement métabolisée au niveau hépatique; son principal métabolite actif est la O-déméthylvenlafaxine.
L'élimination de la venlafaxine et de ses métabolites se fait essentiellement par excrétion urinaire.
Les microsphères contenues dans la gélule peuvent être excrétées dans les selles bien que la substance active ait été libérée.
Le sort du médicament ne diffère pas significativement selon l'âge ou le sexe.
En cas de cirrhose hépatique non décompensée, on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine, liée à une réduction du métabolisme de la venlafaxine et de l'élimination de la O-déméthylvenlafaxine.
En cas d'insuffisance rénale, modérée à sévère, les demi-vies de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine sont allongées, et les clairances totales réduites; cette réduction est plus particulièrement marquée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
5.3. Données de sécurité préclinique
· Les DL 50 de la venlafaxine chez la souris et le rat représentent 45 à 90 fois la dose maximale recommandée chez l'homme.
· Aucun effet carcinogène n'a été observé chez la souris et le rat.
· Aucun effet mutagène n'a été observé lors des tests pratiqués in vitro et in vivo.
· Une diminution de la fertilité a été observée chez les rats mâles et femelles exposés aux doses de 100 et 300 mg/kg par jour du principal métabolite actif de la venlafaxine (ODV, sous forme de sel de succinate). La pertinence clinique chez l'homme reste inconnue. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à une dose d'ODV de 30 mg/kg par jour. A cette dose, l'exposition d'ODV était approximativement 0,4 à 0,8 fois celle correspondant à une dose utilisée chez l'homme de 225 mg/jour de venlafaxine à libération prolongée et 0,2 à 0,5 fois celle correspondant à une dose utilisée chez l'homme de 375 mg/jour de venlafaxine à libération immédiate.
Hypromellose, Eudragit RS 100, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule: gélatine, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28, 30, 50 ou 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PLUS PHARMACIE SA
26, BOULEVARD PAUL VAILLANT COUTURIER
94200 IVRY-SUR-SEINE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 390 642-2 ou 34009 390 642 2 2: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 390 643-9 ou 34009 390 643 9 0: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 390 644-5 ou 34009 390 644 5 1: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 390 645-1 ou 34009 390 645 1 2: 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 390 646-8 ou 34009 390 646 8 0: 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.