Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2013

TAMOXIFENE MYLAN 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Citrate de tamoxifène ...................................................................................................................... 30,4 mg

Quantité correspondant à Tamoxifène .............................................................................................. 20,00 mg

Pour un comprimé de 364,9 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du carcinome mammaire :

· soit en traitement adjuvant (traitement préventif des récidives),

· soit des formes évoluées avec progression locale et/ou métastatique.

L'efficacité de cette thérapeutique est plus importante chez les femmes dont la tumeur contient des récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Dans l'indication traitement adjuvant, la dose recommandée est de 20 mg par jour, en une ou deux prises. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

· Dans le traitement des formes évoluées, des doses journalières comprises entre 20 et 40 mg sont utilisées, à raison de une ou deux prises par jour.

4.3. Contre-indications

· Grossesse.

· Allaitement.

· Hypersensibilité à l'un des constituants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre est augmenté dans la population traitée par tamoxifène, comparativement à une population témoin non traitée, et justifie une surveillance gynécologique attentive (voir rubrique 4.4).

La prévention PRIMAIRE du cancer du sein par le tamoxifène (c'est-à dire l'administration du produit à des femmes non atteintes) ne se justifie pas en l'absence d'efficacité démontrée à ce jour.

Précautions d'emploi

Chez l'ensemble des patientes traitées :

· une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant un risque d'accidents thromboemboliques,

· en raison du risque de survenue d'hypertriglycéridémie et de pancréatite, une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie,

· la détermination des taux de récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases, avant de débuter le traitement, a une valeur pronostique (voir rubrique 4.1),

· un examen gynécologique complet, à la recherche d'une anomalie endométriale pré-existante, est nécessaire avant la mise en route du traitement, associé ensuite à une surveillance au moins annuelle,

· en outre, la patiente sera avertie de la nécessité d'une consultation rapide devant tout saignement vaginal anormal: des examens approfondis doivent être pratiqués. En effet, un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (hyperplasies, polypes, cancer - voir rubriques 4.4 et 4.8) a été observé, vraisemblablement lié à l'activité estrogénique du tamoxifène sur l'endomètre,

· effectuer une surveillance de la fonction hépatique au cours des traitements de longue durée (supérieure à deux ans) (voir rubrique 5.3),

Chez la femme non ménopausée :

· le tamoxifène, en tant qu'anti-estrogène, peut occasionner de fortes élévations des concentrations plasmatiques d'estradiol (1000 à 2000 picogrammes par millilitre),

· la femme non ménopausée se trouve ainsi exposée :

o au maintien de sa fertilité, avec un risque de grossesse, théoriquement contre-indiquée en cas de cancer mammaire,

o à la survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, de ménométrorragies,

o l'apparition de ces effets secondaires peut nécessiter la mise au repos de l'ovaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.

+ Agents cytotoxiques

Risque d'augmentation des accidents thrombo-emboliques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En raison d'un effet malformatif du tamoxifène, retrouvé en expérimentation animale, il convient d'éliminer, avant toute prescription et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement, la possibilité d'une grossesse.

Assurer une contraception efficace, ne faisant pas appel à un dérivé estrogénique.

Allaitement

Le cancer du sein contre-indique l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il convient d'attirer l'attention des conducteurs ou utilisateurs de machines sur les risques de troubles visuels attachés à l'utilisation de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Chez l'ensemble des patientes traitées, il peut être observé :

· un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophies pseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancer) imposant une exploration rapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies - (voir rubrique 4.4),

· augmentation du risque d'accidents thrombo-emboliques, incluant thrombose profonde et embolie pulmonaire. Ce risque est augmenté en cas d'association aux agents cytotoxiques,

· des troubles visuels incluant des cataractes, des modifications cornéennes et/ou des rétinopathies dans un petit nombre de cas, et pour lesquels un suivi ophtalmologique est recommandé,

· des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effet anti-estrogène,

· des phénomènes nauséeux rares cédant au fractionnement de la thérapeutique,

· des leucorrhées peu importantes,

· des manifestations cutanées: éruptions cutanées, urticaire. De rares cas de manifestations cutanées sévères, tels que érythème polymorphe, pemphigus bulleux, syndrome de Stevens-Johnson ont été décrits,

· rarement, des réactions allergiques dont quelques cas d'œdème de Quincke,

· une alopécie,

· des céphalées,

· en début de traitement sont possibles mais rares une aggravation transitoire des symptômes du cancer (douleur et/ou augmentation du volume apparent de la tumeur), une hypercalcémie chez quelques patientes présentant des métastases osseuses,

· une leucopénie parfois associée à une anémie et/ou une thrombocytopénie, exceptionnellement une neutropénie sévère,

· des modifications des enzymes hépatiques et, dans de rares cas, des anomalies hépatiques de type stéatose, cholestase et hépatite,

· rarement des douleurs au niveau de la tumeur et très rarement une rétention hydrosodée,

· de rares cas d'hypertriglycéridémie ou de pancréatite ont été rapportés. (voir rubrique 4.4).

· des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été signalés.

Chez la femme non ménopausée, certains effets indésirables sont plus spécifiquement rapportés :

· une aménorrhée ou des irrégularités du cycle,

· une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulant, associée à des kystes ovariens et/ou des ménométrorragies - voir rubrique 4.4.

4.9. Surdosage

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été observés après l'administration de tamoxifène à des doses plusieurs fois supérieures à la dose recommandée, lors d'études cliniques.

Des manifestations neurologiques (tremblements, hyperréflexie, dysmétrie, vertiges, troubles de la marche, convulsions) ont été observées chez des patients recevant des fortes doses de tamoxifène lors d'études cliniques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIESTROGENE, code ATC : L02BA01

Anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs.

Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet estrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol).

Chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènes positifs ou si ceux-ci sont inconnus, un traitement par le tamoxifène a montré une réduction significative des récidives de la maladie et une amélioration de la survie à 10 ans. L'effet est significativement supérieur pour un traitement de 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cette efficacité paraît indépendante de l'âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'une éventuelle chimiothérapie additionnelle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifène est atteint en 4 à 7 heures.

Le produit est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%).

La demi-vie de la molécule-mère est de 7 jours et l'équilibre pharmacocinétique des concentrations (plateau) est donc atteint après 5 à 6 semaines de traitement environ.

Le métabolisme se fait par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, ce qui conduit à la formation de plusieurs métabolites. Le 4-hydroxytamoxifène est un métabolite actif, à l'activité anti-estrogène puissante: son affinité pour les récepteurs de l'estradiol est en effet 100 fois supérieure à celle de la molécule-mère.

L'excrétion se fait principalement dans les fécès après un cycle entéro-hépatique ; à l'arrêt du traitement, le tamoxifène est encore présent dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines et cela en raison de sa longue demi-vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Selon les espèces animales et les tests employés, le tamoxifène s'est montré irrégulièrement mutagène, carcinogène et tératogène (hépatocarcinome chez le rongeur). Toutefois, en clinique, la responsabilité du tamoxifène dans la survenue de cancers hépatiques n'est pas établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de maïs, croscarmellose sodique (AC DI SOL), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).