RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/03/2013
FENOFIBRATE MYLAN 160 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fénofibrate ...................................................................................................................................... 160 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie isolée ou combinée (dyslipidémies de type IIa, IIb, IV de même que les dyslipidémies de types III et V malgré le faible nombre de patients avec cette pathologie traités lors des études cliniques) des patients ne répondant pas à un régime adapté et d'autres mesures thérapeutiques non médicamenteuses (par ex. diminution du poids corporel ou augmentation de l'activité physique) en particulier lorsqu'il existe des facteurs de risque associés.
Le traitement des hyperlipoprotéinémies secondaires est indiqué lorsque l'hyperlipoprotéinémie persiste même en cas de traitement efficace d'une maladie sous-jacente (par ex. dyslipidémie chez le diabétique).
La poursuite du régime est toujours indispensable.
4.2. Posologie et mode d'administration
Chez l'adulte:
La dose recommandée est d'un comprimé contenant 160 mg de fénofibrate par jour. Les patients recevant une gélule contenant 200 mg de fénofibrate micronisé peuvent changer avec un comprimé de FENOFIBRATE MERCK 160 mg comprimé sans ajustement posologique.
Sujets âgés:
La dose usuelle pour adultes est recommandée.
Insuffisance rénale:
Une diminution de la posologie est recommandée chez les insuffisants rénaux. L'utilisation d'autres formes contenant une moindre dose de principe actif (67 mg de fénofibrate micronisé en gélule ou 100 mg de fénofibrate standard en gélule) est recommandée chez ces patients.
Chez l'enfant:
L'utilisation de la forme dosée à 160 mg est contre-indiquée.
Insuffisance hépatique:
Cette pathologie n'a pas fait l'objet d'étude clinique.
Les mesures diététiques instaurées avant le traitement doivent être continuées.
Si après plusieurs mois (p.ex. 3 mois) d'administration de fénofibrate les taux sériques de lipides n'ont pas baissé suffisamment, d'autres mesures thérapeutiques ou des thérapies complémentaires doivent être envisagées.
Le comprimé est à avaler entier durant un repas.
· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire)
· Insuffisance rénale
· Chez l'enfant
· Hypersensibilité au fénofibrate ou à l'un des excipients de ce médicament
· Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant un traitement par les fibrates ou le kétoprofène
· Affection de la vésicule biliaire
· Utilisation durant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases a été observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement. Une attention particulière sera consacrée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de l'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ou 100 UI.
Pancréatites
Des pancréatites ont été rapportées chez des patients recevant du fénofibrate. Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.
Muscle
Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, a été rapportée lors de l'administration de fibrates ou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en cas d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale pré-existante. La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra être arrêté.
Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie, ou ayant une consommation élevée d'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice/risque d'un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.
Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, en particulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, la co-prescription de fénofibrate avec une statine devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent de maladie musculaire. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire.
Pour les patients hyperlipidémiques sous œstrogènes ou sous contraceptifs contenant des œstrogènes il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration orale d'œstrogènes).
Fonction rénale
Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation de la créatinine > 50% de la LSN (limite supérieure de la normale). Il est recommandé de surveiller la créatinine pendant les trois premiers mois de traitement.
Liées aux excipients
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Anticoagulants oraux
Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut augmenter le risque de saignements. Il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio). De ce fait, cette association n'est pas recommandée.
+ Ciclosporine
Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.
+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et autres fibrates
Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avec d'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
De ce fait, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Il n'y a pas de données sur le passage du fénofibrate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n'a été noté.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit:
· très fréquent (> 1/10)
· fréquent (> 1/100, < 1/10)
· peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100)
· rare (> 1/10 000, < 1/1 000)
· très rare (< 1/10 000) incluant les cas isolés.
Troubles gastro-intestinaux:
· Fréquent: troubles digestifs gastriques ou intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulence) d'intensité modérée.
· Très rare: des cas de pancréatite ont été rapportés lors d'un traitement par le fénofibrate.
Troubles hépato-biliaires:
· Fréquent: élévations modérées des transaminases sériques (voir rubrique 4.4).
· Peu fréquent: lithiase biliaire.
· Très rare: épisodes d'hépatite. Si des symptômes indicatifs d'hépatite (ictère, prurit) apparaissent, il faut vérifier les paramètres hépatiques et interrompre le traitement par fénofibrate si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Peau et troubles des tissus sous-cutanés:
· Peu fréquent: éruptions, prurit, urticaire ou réactions de photosensibilité.
· Rare: alopécie.
· Très rare: des cas de photosensibilité cutanée peuvent apparaître avec érythème, vésicules ou formation de papules sur des parties de la peau exposées aux rayons solaires ou à une source artificielle de lumière UV (par ex. lampe à UV), même après une utilisation sans complications pendant plusieurs mois.
Troubles osseux, musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif:
· Rare: myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires.
· Très rare: rhabdomyolyse.
Troubles des système sanguin et lymphatique:
· Rare: diminution de l'hémoglobine et des leucocytes.
Troubles du système nerveux:
· Rare: asthénie sexuelle.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
· Très rare: pneumopathies interstitielles.
Examens biologiques:
· Peu fréquent: augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, démarrer un traitement symptomatique et instaurer des mesures thérapeutiques correctives. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: HYPOLIPIDEMIANTS/HYPOCHOLESTEROLEMIANTS ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANTS/FIBRATES, Code ATC: C10AB05.
Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effets rapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alfa (PPAR α).
Par l'activation du PPAR α, le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycérides par activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d'Apoprotéine CIII. L'activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.
Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisent à une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenant l'apoprotéine B et à une augmentation des fractions de haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.
De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDL petites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemment augmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic Lipid Profile).
Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestérol total est de 20 à 25%, celle des triglycérides de 40 à 55% et le taux de HDL cholestérol augmente de 10 à 30%.
Chez les patients hypercholestérolémiques pour lesquels les taux de LDL cholestérol ont diminué de 20 à 35%, l'effet global sur le cholestérol entraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDL cholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.
Compte tenu de son effet significatif sur le LDL cholestérol et les triglycérides, le traitement par fénofibrate devrait être bénéfique pour les patients atteints d'hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, y compris l'hyperlipoprotéinémie secondaire comme le diabète type 2.
A l'heure actuelle, aucun résultat d'essai clinique contrôlé à long terme ne permet de démontrer l'efficacité du fénofibrate dans la prévention primaire ou secondaire des complications athéroscléreuses.
Les dépôts de cholestérol extravasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalement disparaître lors d'un traitement par le fénofibrate.
Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités par fénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceux présentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammation tels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d'un traitement par fénofibrate.
L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne de l'acide urique de l'ordre de 25% devrait constituer un bénéfice supplémentaire chez les patients dyslipidémiques souffrant d'hyperuricémie.
Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution de l'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique et l'épinéphrine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
FENOFIBRATE MERCK 160 mg comprimé est suprabiodisponible (biodisponibilité augmentée) comparé aux précédentes formulations.
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont obtenues 4 à 5 heures après l'administration orale. En cas de traitement continu, ces concentrations sont stables.
L'administration concomitante de nourriture augmente l'absorption du fénofibrate.
Distribution
L'acide fénofibrique est fortement lié à la sérumalbumine (plus de 99%).
Demi-vie plasmatique: la demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.
Métabolisme et excrétion
Il est impossible de détecter du fénofibrate inchangé dans le sérum où le métabolite principal est l'acide fénofibrique. Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire. L'élimination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente totale n'est pas modifiée.
Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ont démontré l'absence d'accumulation du médicament.
L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité chronique n'ont pas apporté d'informations majeures sur la toxicité spécifique du fénofibrate. Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révélées négatives. Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à des doses élevées qui ont été attribuées à une prolifération des péroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci est sans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses aux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et des difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage: OPADRY blanc (lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 4000).
Sans objet.
30 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117, allee des Parcs
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 373 565-3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 377 332-3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDCAluminium).
· 568 277-7: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.