Résumé des Caractéristiques du Produit

Ezétimibe ..................................................................................................................................... 10,00 mg

Comprimé en forme de gélule, blanc à blanc crème, embossé, avec « 414 » sur une face.

EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG-CoA réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.

EZETIMIBE MSD en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.

EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple: aphérèse des LDL).

EZETIMIBE MSD est indiqué comme traitement adjuvant au régime, chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

Aucun effet bénéfique d'EZETROL sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE MSD, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale. La posologie recommandée est d'un comprimé d'EZETIMIBE MSD 10 mg par jour. EZETIMIBE MSD peut être administré à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association à une statine, la posologie initiale usuelle, ou la posologie déjà établie de cette statine, doit être poursuivie. Dans ce cas, les recommandations d'adaptation posologique de la statine utilisée doivent être consultées.

L'administration d'EZETIMIBE MSD se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Adolescents ≥ 10 ans (puberté : garçons = stade II et plus selon l'échelle de Tanner ; jeunes filles = 1 an au moins après l'apparition des premières règles) : aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). L’expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est cependant limitée.

Quand EZETIMIBE MSD est administré en association avec la simvastatine chez des adolescents, se conformer aux indications de posologie de la simvastatine.

Enfants < 10 ans : un traitement par EZETIMIBE MSD n'est pas recommandé en l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi (voir rubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETIMIBE MSD n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des constituants du médicament.

En association avec une statine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases plasmatiques.

Des études contrôlées de l'association d'EZETIMIBE MSD avec une statine ont montré des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]). Dans ce cas, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués au début du traitement et selon les recommandations relatives à la statine (voir rubrique 4.8).

Depuis la mise sur le marché d'EZETIMIBE MSD, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante à EZETIMIBE MSD. Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarement rapportées avec EZETIMIBE MSD en monothérapie, et très rarement rapportées lorsque EZETIMIBE MSD a été associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômes musculaires, ou confirmée par un taux de CPK > 10 x LSN, EZETIMIBE MSD, la statine ou tout autre de ces agents pris de façon concomitante doivent être arrêtés immédiatement. Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent être informés du risque d'atteinte musculaire, et doivent signaler rapidement toute sensibilité douloureuse, toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique 4.8).

Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, EZETIMIBE MSD n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 5.2).

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETIMIBE MSD, en association avec la simvastatine, ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé, réalisé chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote : des adolescents (présentant un stade II pubertaire ou plus selon l'échelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles). Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la longueur du cycle menstruel des filles.

Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'EZETIMIBE MSD associé à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

EZETIMIBE MSD n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez des patients de moins de 17 ans, l'efficacité à long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETIMIBE MSD administré en association avec des fibrates n'ont pas été établies.

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETIMIBE MSD et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être interrompu. (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associé à la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

Si EZETIMIBE MSD est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré en association à ces substances.

La cimétidine, associée à l'ézétimibe, n'entraîne aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observée liée à l'association EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par EZETIMIBE MSD et fénofibrate, les médecins doivent être informés du risque potentiel de survenue de lithiase et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente modérément les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois.

L'administration simultanée d'EZETIMIBE MSD et d'autres fibrates n'a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibe augmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène lié à la prise d'EZETIMIBE MSD ne peut être écarté.

En association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée.

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'EZETIMIBE MSD a montré une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17), traités par l'ézétimibe seul.

Dans une autre étude chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins. Dans une étude, en cross over, de deux périodes, chez 12 sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours, avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine, au 7^ème jour, comparée à l'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans ézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine. La prudence est requise lors de l'initiation d'un traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associé à la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la bio-disponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation du temps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associé à la warfarine ou à la fluindione. Si EZETIMIBE MSD est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

En association avec une statine, EZETIMIBE MSD est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

EZETIMIBE MSD ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'EZETIMIBE MSD pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

EZETIMIBE MSD ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a été administré seul chez 2 396 patients, en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers et transitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés était identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement dû aux événements indésirables était comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par EZETIMIBE MSD (N = 2 396), et avec une plus grande incidence qu'avec le placébo (N = 1 159) ou chez les patients traités par EZETIMIBE MSD en association avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (N = 9 361) :

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

EZETIMIBE MSD en monothérapie
Classes de systèmes d'organes	Effets indésirables	Fréquence
Investigations	Augmentation des ALAT et/ou ASAT ; augmentation des CPK ; augmentation des γ-GT ; anomalie du test fonctionnel hépatique	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales ; diarrhée ; flatulence	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Dyspepsie ; reflux gastro-œsophagien ; nausées	Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie ; crampes musculaires ; douleurs cervicales	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Perte de l'appétit	Peu fréquent
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices ; hypertension	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies	Fatigue	Fréquent
au site d'administration	Douleur à la poitrine ; douleur	Peu fréquent
Autres effets indésirables avec EZETIMIBE MSD co-administré avec une statine
Classes de systèmes d'organes	Effets indésirables	Fréquence
Investigations	Augmentation des ALAT et/ou ASAT	Fréquent
Affections du système nerveux	Maux de tête	Fréquent
Affections du système nerveux	Paresthésie	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales	Sécheresse buccale ; gastrite	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit ; rash ; urticaire	Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie	Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Douleurs lombaires, faiblesse musculaire, douleur des extrémités	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, œdème périphérique	Peu fréquent

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, versus placebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traités jusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patients ont été traités par EZETIMIBE MSD associé au fénofibrate jusqu'à la fin des 12 semaines, et 230 patients ont été traités par EZETIMIBE MSD associé au fénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu EZETIMIBE MSD en monothérapie pendant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an. Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termes d'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentations cliniquement importantes des transaminases sériques (> 3 x LSN, consécutive) étaient de 4,5 % (1,9; 8,8) et 2,7 % (1,2; 5,4) respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et EZETIMIBE MSD en association avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Les taux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivement de 0,6 % (0,0; 3,1) et 1,7 % (0,6; 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le fénofibrate (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutivement) ont été observées chez 3% des patients (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2% des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie.

Pour une élévation des CPK (≥ 10 x LSN), ces données étaient respectivement de 2% (2 patients) et 0%. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutivement) a été observée de manière similaire entre EZETIMIBE MSD (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des études cliniques contrôlées et en monothérapie.

Dans les études cliniques d’association, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités par EZETIMIBE MSD en association à une statine, et de 0,4 % pour les patients traités par une statine seule. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase; les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 X LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 0,2 %) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 0,1 %); et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 0,4 %). Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associée à EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe contrôle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 4.4).

Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants.

Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n'est pas connue et ne peut donc pas être estimée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie; myopathie/rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire : hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie et angio-œdème.

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec EZETIMIBE MSD; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires doivent être utilisées.

EZETIMIBE MSD appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. EZETIMIBE MSD est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux).

La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré qu’EZETIMIBE MSD inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol. Aucun effet bénéfique d'EZETIMIBE MSD sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire n'a encore été démontré.

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité).

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 8 semaines, 769 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'EZETIMIBE MSD, soit un placebo, en association avec le traitement par la statine en cours.

Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 82 %) :

· l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités par EZETIMIBE MSD contre 19 % des patients traités par placebo.

· les diminutions correspondantes du LDL-cholestérol étaient significativement différentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 % et 4 %, respectivement).

· de plus, EZETIMIBE MSD, en association au traitement par la statine en cours a significativement diminué le taux de cholestérol total, les Apo B et les triglycérides et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo.

L'association d'EZETIMIBE MSD ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.

Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines réalisées chez 1 719 patients ayant une hypercholestérolémie primaire ont montré que 10 mg d'EZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), le taux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait le HDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, EZETIMIBE MSD n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, et sur le temps de prothrombine, et comme pour les autres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormones stéroïdiennes cortico-surrénaliennes n'a été observée.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et de triglycérides étaient significativement plus diminués avec l’association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu’avec la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l’association ézétimibe 10 m /simvastatine 80 mg étaient cohérents avec le profil connu de sécurité d'emploi.

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (présentant un stade pubertaire de grade II et plus selon l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de Cholestérol-LDL de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ils ont reçu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association à 40mg de simvastatine ou 40mg de simvastatine seule. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

Après 6 semaines de traitement, EZETIMIBE MSD associé à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminué le cholestérol total (38% vs 26%), le LDL-cholestérol (49% vs 34%), les taux d’Apo B (39% vs 27%), et le HDL-cholestérol (47% vs 33%) en comparaison à la simvastatine seule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17% vs -12% et + 7% vs + 6%, respectivement).

Après 33 semaines, les résultats étaient cohérents avec ceux observés après 6 semaines. Plus de patients traités par l’association ont atteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour le HDL-cholestérol, en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).

A la fin de la période de prolongation de cet essai, après 53 semaines, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

L’efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETIMIBE MSD en association à des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long-terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi- mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, réalisée chez 50 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée par atorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse du LDL-cholestérol a montré que EZETIMIBE MSD, associé à un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation de dose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités en monothérapie par simvastatine ou atorvastatine.

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'EZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus.

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la Sténose Aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1 : 1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.

L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.

L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine. Dans une méta-analyse incluant les résultats intermédiaires de 2 grandes études en cours, à long terme, réalisées avec l'ézétimibe/simvastatine (n = 10 319 sous traitement actif, n = 10 298 sous placebo ; patients-années = 18 246 sous traitement actif, 18 255 sous placebo), il n'y a pas eu d'augmentation du taux de cancers (313 sous traitement actif, 326 sous placebo) (risque relatif : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,82 à 1,12 ; p = 0,61).

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.

La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'EZETIMIBE MSD 10 mg. De ce fait, EZETIMIBE MSD peut être administré pendant ou en dehors des repas.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7% pour l'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Chez l'Homme, après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale du plasma. Environ 78% de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11% dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie.

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par EZETIMIBE MSD. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, EZETIMIBE MSD n'est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min/1,73 m2), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquement significatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients.

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20%) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chez l'homme et la femme traités par EZETIMIBE MSD, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicité chronique réalisées chez l'animal. Chez le chien traité pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires. La signification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par EZETIMIBE MSD ne peut être exclu.

En association avec une statine, les effets toxiques observés sont essentiellement ceux observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés par un traitement par une statine seule; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées avec l'association. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique quand l'ézétimibe est administré seul ou en association à une statine. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe étaient négatifs.

L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, que ce soit sur le développement pré-ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravide recevant des doses multiples de 1 000 mg/kg/jour. L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées. L'administration concomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des morts embryonnaires.

Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K29-32), laurilsulfate de sodium.

Plaquettes pelables unidoses en polychlorotrifluoroéthylène clair/PVC scellées par une feuille d'aluminium à revêtement en vinyle renforcé par du papier et du polyester. Boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ou 300 comprimés.

Plaquettes thermoformées en polychlorotrifluoroéthylène clair/PVC scellées par une feuille d'aluminium à revêtement en vinyle. Boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 ou 300 comprimés.

Plaquettes thermoformées unidoses en polychlorotrifluoroéthylène clair/PVC recouvertes d'une feuille d'aluminium; boîtes de 50, 100 ou 300 comprimés.

Flacon en polyéthylène haute densité muni d'un bouchon en polypropylène, contenant 100 comprimés.

· 362 274-2 ou 34009 362 274 2 2: 28 comprimés sous plaquettes pelables unidoses (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 373 599-5 ou 34009 373 599 5 5: 30 comprimés sous plaquettes pelables unidoses (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 564 350-1 ou 34009 564 350 1 2: 50 comprimés sous plaquettes pelables unidoses (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 362 275-9 ou 34009 362 275 9 0: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 373 602-6 ou 34009 373 602 6 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 564 351-8 ou 34009 564 351 8 0: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 391 701-2 ou 34009 391 701 2 1: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).

· 568 110-5 ou 34009 568 110 5 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées unidoses (polychlorotrifluoroéthylène/PVC/Aluminium).